A doença de Addison é insidiosa, geralmente por hipofunção progressiva do córtex suprarrenal. Produz vários sintomas, incluindo hipotensão e hiperpigmentação, e pode causar crise suprarrenal com colapso cardiovascular. O diagnóstico é clínico e é baseado em altas concentrações de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) no plasma com baixas concentrações de cortisol no plasma. O tratamento depende da causa, mas geralmente inclui glicocorticoides (por exemplo, hidrocortisona) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona).
(Ver também Visão geral da função suprarrenal.)
Doença de Addison é um distúrbio suprarrenal primário. A prevalência da doença de Addison parece ser mais elevada em países europeus (10 a 22 por 100.000 habitantes) e menor na Ásia (0 a 4 por 100.000 na Coreia do Sul) (1). Ocorre em todas as faixas etárias, proporcionalmente em ambos os sexos, e tende a se tornar clinicamente aparente durante estresse metabólico, infecção ou trauma.
Referência geral
1. Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O. Adrenal insufficiency. Lancet. 2021;397(10274):613-629. doi:10.1016/S0140-6736(21)00136-7Adr
Etiologia da insuficiência adrenal primária
Aproximadamente 90% dos casos de insuficiência suprarrenal primária nos Estados Unidos e Europa são devidos a doença autoimune (1). O restante resulta da destruição das glândulas suprarrenais por granuloma (p. ex., tuberculose, histoplasmose), tumor, amiloidose, hemorragia ou necrose inflamatória. Hipoadrenocorticismo pode resultar de medicamentos que bloqueiam a síntese de glicocorticoides (p. ex., cetoconazol, etomidato).
A doença de Addison pode coexistir com diabetes mellitus ou hipotireoidismo na síndrome de deficiência poliglandular. Em crianças, a causa mais comum de insuficiência suprarrenal primária é a hiperplasia suprarrenal congênita. Uma causa genética mais rara é adrenoleucodistrofia.
A crise suprarrenal (início de sintomas graves) pode ser precipitada por infecção aguda. Infecção é uma causa comum, especialmente quando há sepse. Outras causas incluem trauma, cirurgia e perda de sódio decorrente de sudorese excessiva. Mesmo com tratamento, a doença de Addison pode causar um pequeno aumento na taxa de mortalidade. Não está claro se esse aumento ocorre por causa de crises suprarrenais não tratadas adequadamente ou complicações a longo prazo da supersubstituição inadvertida.
Referência sobre etiologia
1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi:10.1210/jc.2015-1710
Fisiopatologia da insuficiência adrenal primária
Na insuficiência adrenal, ocorre deficiência tanto de mineralocorticoides como de glicocorticoides.
Deficiência de mineralocorticoides
Como os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de sódio e a excreção de potássio, a deficiência resulta em aumento da excreção de sódio e diminuição da excreção de potássio, principalmente na urina, mas também no suor, na saliva e no trato gastrointestinal. O resultado é baixa concentração sérica de sódio (hiponatremia) e níveis altos de potássio (hiperpotassemia).
Perda de sal e água na urina causa desidratação grave, hipertonicidade plasmática, acidose, diminuição do volume circulatório, hipotensão e, com o tempo, colapso circulatório. Entretanto, quando a causa de insuficiência suprarrenal é produção inadequada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), insuficiência suprarrenal secundária, as concentrações de eletrólitos costumam estar normais ou com discreta alteração, e os problemas circulatórios são menos graves.
Deficiência de glicocorticoides
A deficiência de glicocorticoides contribui para a hipotensão e causa grave sensibilidade à insulina e distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. Na ausência de cortisol, há formação insuficiente de carboidratos a partir de proteínas, resultando em hipoglicemia e diminuição do glicogênio hepático. A seguir, ocorre fraqueza, decorrente, em parte, da disfunção neuromuscular. Diminui a resistência a infecções, traumas e outros estresses. A fraqueza do miocárdio e a desidratação reduzem o débito cardíaco, podendo ocorrer insuficiência circulatória.
A redução nos níveis séricos de cortisol resulta em aumento na produção de ACTH hipofisário e aumento dos níveis plasmáticos de beta-lipotropina. A betalipotrofina no sangue possui atividade estimulante de melanócitos e, juntamente com o ACTH, produz hiperpigmentação de pele e mucosas, característica da doença de Addison. Assim, a insuficiência suprarrenal secundária à insuficiência da hipófise não causa hiperpigmentação.
Sinais e sintomas da insuficiência suprarrenal primária
Fraqueza, fadiga e hipotensão ortostática são sinais e sintomas iniciais da doença de Addison.
A hiperpigmentação cutânea caracteriza-se por escurecimento difuso das áreas expostas do corpo e, em menor grau, das não expostas, em especial nos pontos de pressão (proeminências ósseas), pregas cutâneas, cicatrizes e superfícies extensoras. Sardas negras são comuns na testa, na face, no pescoço e nos ombros. Ocorre pigmentação preto-azulada das aréolas e mucosas dos lábios, da boca, do reto e da vagina.
Pacientes com doença de Addison têm hiperpigmentação difusa, bem como hiperpigmentação em superfícies extensoras (aqui, cotovelos) como no painel superior esquerdo. No painel superior direito, a hiperpigmentação das dobras palmares é visível em um paciente com doença de Addison. No painel esquerdo inferior, máculas hiperpigmentadas das gengivas são visíveis nesse paciente com doença de Addison. Alguns pacientes com a doença de Addison têm vitiligo e hiperpigmentação como pode ser visto no painel inferior direito.
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Em geral, há anorexia, náuseas, vômitos e diarreia. Diminuição da tolerância ao frio e hipometabolismo podem ser observados. Tontura e síncope podem ocorrer.
O início gradual e a natureza não específica dos sintomas muitas vezes conduzem ao diagnóstico incorreto de neurose.
Perda ponderal, desidratação e hipotensão são características dos estágios avançados da doença de Addison.
Crise suprarrenal
A crise suprarrenal é caracterizada por:
Astenia profunda (fraqueza)
Dor forte no abdome, lombar ou pernas
Colapso vascular periférico
Insuficiência renal com azotemia
A temperatura corporal pode ser baixa, embora possa ocorrer febre alta, em particular quando a crise é precipitada por uma infecção aguda.
Vários pacientes com perda parcial da função suprarrenal (reserva adrenocortical limitada) parecem bem, mas apresentam crise suprarrenal quando submetidos a estresse fisiológico (p. ex., cirurgia, infecção, queimaduras e doenças críticas). Choque e febre podem ser os únicos sinais.
Diagnóstico da insuficiência adrenal primária
Níveis de eletrólitos
Cortisol sérico
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) plasmático
Às vezes, teste de estímulo com ACTH
Suspeita-se desse diagnóstico em pacientes com sinais e sintomas subagudos ou crônicos de insuficiência suprarrenal ou em pacientes em choque com achados consistentes com crise suprarrenal (p. ex., hipotensão resistente a líquidos e vasopressores). O diagnóstico pode ser considerado mediante a identificação de anomalias características dos eletrólitos séricos, incluindo sódio baixo, potássio alto, bicarbonato baixo e BUN alto (nitrogênio ureico sanguíneo — ver tabela ).
Resultados de testes que sugerem insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison)
Exame de sangue | Resultado |
|---|---|
Painel metabólico | |
Sódio sérico | < 135 mEq/L (< 135 mmol/L) |
Potássio sérico | > 5 mEq/L (> 5 mmol/L) |
Proporção sódio:potássio sérico | < 30:1 |
Glicemia de jejum | < 50 mg/dL (< 2,8 mmol/L) |
Bicarbonato plasmático | < 15–20 mEq/L (< 15–20 mmol/L) |
Nitrogênio da ureia sanguínea | > 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L) |
Hematologia | |
Hematócrito | Elevado |
Leucócitos | Baixo |
Linfócitos | Linfocitose relativa |
Eosinófilos | Aumentado |
Exames de imagem | |
Radiografias, TC ou RM de glândulas suprarrenais | Evidências de:
|
Diagnóstico diferencial
As manifestações variadas da doença de Addison também podem ser causadas por diversas outras doenças.
Hiperpigmentação pode resultar de:
Ingestão de metais pesados (p. ex., ferro, prata)
Doenças crônicas da pele
Hemocromatose (embora a hiperpigmentação da sobrecarga de ferro possa ser parcialmente decorrente da insuficiência suprarrenal causada pela deposição de ferro nas suprarrenais)
Síndrome de Peutz-Jeghers, que se caracteriza por pigmentação das mucosas bucal e retal
A fraqueza resultante da doença de Addison frequentemente diminui com repouso. A maioria das miopatias que causam fraqueza podem ser diferenciada por sua distribuição, ausência de pigmentação anormal e achados laboratoriais característicos (ver também Fraqueza).
Pacientes com insuficiência suprarrenal podem desenvolver hipoglicemia após jejum em decorrência da diminuição da gliconeogênese e muitas vezes apresentam perda ponderal, que não é totalmente compreendida, mas pelo menos em parte devido à deficiência de volume extracelular. A hipoglicemia como manifestação inicial é mais comum em neonatos e crianças. Por outro lado, pacientes com hipoglicemia decorrente de secreção excessiva de insulina usualmente têm aumento do apetite com ganho de peso e apresentam função suprarrenal normal.
Baixos níveis séricos de sódio devido à doença de Addison devem ser diferenciados daqueles dos pacientes edematosos com doença cardíaca ou hepática (particularmente pacientes que tomam diuréticos), a hiponatremia dilucional da síndrome de hormônio antidiurético inadequado (SIAD) e nefropatia com perda de sal. Diferentemente daqueles com a doença de Addison, é improvável que esses pacientes tenham hiperpigmentação, hiperpotassemia e nitrogênio da ureia sanguínea elevado.
Exames
A insuficiência suprarrenal é diagnosticada com base em testes laboratoriais, iniciando com cortisol sérico matinal e níveis plasmáticos de ACTH (consulte a tabela ).
Elevadas concentrações de ACTH (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]), com cortisol baixo (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]), são diagnósticas de insuficiência adrenal primária, em particular nos pacientes sob estresse intenso ou choque. É importante notar que mesmo na presença de níveis de ACTH dentro da faixa normal, níveis muito baixos de cortisol são anormais e requerem avaliação adicional.
Níveis baixos de ACTH (< 5 pg/mL [< 1,1 pmol/L]) e cortisol baixo sugerem insuficiência suprarrenal secundária.
Se as concentrações de ACTH e cortisol forem equívocas e houver suspeita clínica de insuficiência suprarrenal — em particular em um paciente que será submetido a uma grande cirurgia —, são necessários exames provocativos.
Se não houver tempo suficiente para avaliar a função suprarrenal (p. ex., cirurgia de emergência), o paciente deve receber hidrocortisona empiricamente (p. ex., 100 mg IV ou IM). Testes provocativos são feitos subsequentemente.
Teste provocativo
A insuficiência adrenal primária é diagnosticada demonstrando-se a incapacidade do ACTH exógeno de elevar o cortisol plasmático.
Diagnostica-se insuficiência suprarrenal secundária por teste de estímulo prolongado ao ACTH, teste de estímulo de glucagon ou teste de tolerância à insulina.
Se houver suspeita de crise suprarrenal, a confirmação da insuficiência suprarrenal primária por estímulo com ACTH pode ser postergada até que o paciente tenha se recuperado.
No teste de estimulação com ACTH, cosintropina (ACTH sintético) 250 mcg IV ou IM é administrada. Pacientes que utilizam glicocorticoides ou espironolactona não devem tomar as medicações no dia do teste.
Os níveis séricos de cortisol do paciente são medidos no momento basal e 30 e 60 minutos após a administração de cosintropina. Os níveis séricos normais de cortisol pré-injeção variam um pouco dependendo do método laboratorial (a faixa normal deve ser verificada para o laboratório em questão), mas normalmente variam de 5 a 25 mcg/dL (138 a 690 nmol/L). Pacientes com insuficiência adrenal primária apresentam valores baixos ou baixo-normais na pré-injeção que não se elevam acima do valor de pico de 15 a 18 mcg/dL (414 a 497 nmol/L) em 30 minutos.
Se os níveis de pico do cortisol forem < 18 mcg/dL (500 nmol/L) aos 30 ou 60 minutos, a insuficiência suprarrenal é provável (o valor exato do limiar depende do teste) (1).
Uma resposta abaixo do normal à cosintropina também pode ocorrer na insuficiência suprarrenal secundária. Entretanto, como a insuficiência hipofisária pode causar atrofia suprarrenal (e, portanto, falha em responder ao ACTH). Se houver suspeita de doença hipofisária, o paciente pode necessitar de uma dose de ACTH de longa duração, 1 mg IM uma vez ao dia, por 3 dias, antes do teste de estímulo com ACTH. Após esse estímulo, deve ocorrer uma resposta normal ao teste com aumento dos níveis séricos de cortisol para > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L), embora esse limiar seja dependente do ensaio.
Um teste de estímulo prolongado com ACTH (amostras por 24 horas) pode ser utilizado para diagnosticar insuficiência suprarrenal secundária (ou terciária, isto é, hipotalâmica). Administra-se cosintropina 1 mg IM, e o cortisol é dosado no basal e, em seguida, em intervalos após a injeção durante 24 horas, tipicamente em 1, 6, 12 e 24 horas. Na insuficiência suprarrenal secundária, níveis abaixo do normal são observados aos 30 e 60 minutos, mas o valor-limite de 30 minutos ocorre às 24 horas. Entretanto, esse teste é raramente utilizado, pois há grande dependência dos níveis de ACTH plasmático.
Os níveis de cortisol sérico são semelhantes durante a primeira hora tanto no teste curto de estimulação com ACTH (30 a 60 minutos) quanto no teste prolongado. Entretanto, na insuficiência suprarrenal primária não há aumento adicional nos níveis de cortisol após 60 minutos. Na insuficiência suprarrenal secundária ou terciária, as concentrações de cortisol continuam a se elevar por ≥ 24 horas.
Nos testes de estimulação com glucagon, os níveis plasmáticos de ACTH e cortisol não aumentam em resposta ao glucagon em pacientes com insuficiência suprarrenal secundária.
No teste de tolerância à insulina, o ACTH e o cortisol não aumentam em resposta a doses intravenosas regulares de insulina suficientes para provocar redução da glicemia a um nível crítico. O teste de tolerância à traz o risco de convulsão hipoglicêmica e não é recomendado em pacientes com suspeita de insuficiência suprarrenal grave, a menos que seja realizado após um período de reposição de glicocorticoide.
Testes séricos confirmatórios para insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison)
Exame | Resultado |
|---|---|
ACTH no plasma | Alto (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]) |
Cortisol sérico | Baixo (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]) |
Teste de estímulo com ACTH | Subnormal (isto é, o cortisol em 30 minutos deve ser < 15–18 mcg/dL [< 414–497 nmol/L]), de acordo com o ensaio] |
Teste de estimulação prolongada (24 horas) com ACTH | O nível de cortisol deve ser subnormal em 1 hora e não deve subir ainda mais em 24 horas |
ACTH = hormônio adrenocorticotrófico. | |
Teste para etiologia
Em áreas onde as causas granulomatosas são menos prováveis, geralmente presume-se que a causa seja autoimune, a menos que haja evidências em contrário. Pode-se avaliar a presença de autoanticorpos suprarrenais. Na doença de Addison autoimune, os anticorpos adrenais costumam ser positivos, pelo menos inicialmente.
Onde as causas granulomatosas são mais prováveis, a tuberculose é uma causa comum; portanto, deve-se fazer uma radiografia de tórax; se houver dúvida, TC ou RM das suprarrenais é útil. Em pacientes com doenças autoimunes, as suprarrenais estão atrofiadas; em pacientes com tuberculose ou outras doenças granulomatosas, as suprarrenais estão aumentadas (inicialmente) com calcificações frequentes. Hiperplasia suprarrenal bilateral, especialmente em crianças e adultos jovens, sugere defeito enzimático genético. A hemorragia das suprarrenais geralmente é evidente na TC.
Referência sobre diagnóstico
1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi:10.1210/jc.2015-1710
Tratamento da insuficiência suprarrenal primária
Hidrocortisona ou prednisolona
Fludrocortisona
Aumento da dose durante doenças concomitantes
Normalmente, o cortisol é secretado em nível máximo pela manhã e mínimo à noite. Assim, a hidrocortisona (idêntica ao cortisol) é dada em 2 ou 3 doses divididas com uma dose diária total típica de 15 a 25 mg (1). Um regime consiste em administrar metade pela manhã, e o restante da dose no almoço e no início da noite (p. ex., 10 mg, 5 mg, 5 mg). Outros administram dois terços da dose pela manhã e um terço no início da noite. Doses um pouco antes de dormir geralmente devem ser evitadas porque podem causar insônia. Alternativamente, pode-se utilizar prednisolona (4 a 5 mg por via oral pela manhã e 2,5 mg por via oral no início da noite). Em alguns pacientes em que doses divididas não conseguem reproduzir o ritmo circadiano normal de liberação de cortisol, formulações de liberação lenta de hidrocortisona podem proporcionar uma disponibilidade de cortisol mais próxima do padrão fisiológico.
Além disso, fludrocortisona (0,1 a 0,2 mg por via oral uma vez ao dia) é recomendada para substituir a aldosterona. A maneira mais fácil de ajustar a dose de fludrocortisona é titulá-la para normalizar a pressão arterial e os níveis de potássio no soro. A hidratação normal e a ausência de hipotensão ortostática são evidências de reposição hídrica adequada. Em alguns pacientes, a fludrocortisona causa hipertensão, que é tratada com redução da dosagem ou iniciando-se um anti-hipertensivo não diurético. Devem-se administrar doses adequadas de fludrocortisona mesmo que seu uso exija a adição de anti-hipertensivos.
Doenças intercorrentes (p. ex., infecções) são potencialmente graves e devem ser tratadas com vigor; a dosagem de hidrocortisona do paciente deve ser dobrada durante a doença. Se náuseas e vômitos impedirem o tratamento oral, será necessária terapia parenteral. Os pacientes devem ser instruídos quando tomar suplementos de prednisolona ou hidrocortisona e orientados sobre a autoadministração de hidrocortisona parenteral em situações de emergência. Uma seringa pré-carregada com 100 mg de hidrocortisona deve estar disponível para o paciente para administração intramuscular ou subcutânea. Uma identificação que indique o diagnóstico e a dose de glicocorticoide pode ser útil em caso de crise suprarrenal que impossibilite o paciente de se comunicar.
Quando a perda de sal é grave, como ocorre em climas muito quentes, a dose de fludrocortisona pode ser aumentada.
Na coexistência de diabetes mellitus e doença de Addison, a dose de hidrocortisona não deve ser > 30 mg/dia. Doses mais altas de hidrocortisona aumentam os requisitos de insulina.
Tratamento da crise suprarrenal
Deve-se instituir o tratamento logo após suspeita de crise suprarrenal. (ATENÇÃO: na crise suprarrenal, postergar o início do tratamento com glicocorticoides, em particular se houver hipoglicemia e hipotensão, pode ser fatal.) Se o paciente estiver gravemente doente, deve-se adiar o teste de estímulo do ACTH até o paciente se recuperar, mas deve-se coletar uma única amostra de sangue para dosagem de cortisol e ACTH.
Hidrocortisona, 100 mg, é injetada IV em 30 segundos, repetindo-se a cada 6 a 8 horas nas primeiras 24 horas. A expansão imediata do volume intravascular é realizada fornecendo infusão de 1 L de glicose a 5% em solução fisiológica a 0,9% por 1 a 2 horas. Solução fisiológica a 0,9% adicional é administrada IV até a correção da hipotensão, desidratação e hiponatremia. O potássio sérico pode diminuir durante a reidratação e deve ser reposto. Não é necessária administração de mineralocorticoides quando se administram altas doses de hidrocortisona. Subsequentemente, pode-se administrar hidrocortisona 50 ou 100 mg IM a cada 6 horas.
Alternativamente, alguns centros utilizam infusão de hidrocortisona, administrando 1 a 2 mg por hora com mensuração dos níveis séricos de cortisol. A restauração da pressão arterial e a melhora geral devem ocorrer cerca de 1 hora após a dose inicial de hidrocortisona. Agentes inotrópicos podem ser necessários até a obtenção dos efeitos da hidrocortisona.
Uma dose total de 150 mg de hidrocortisona costuma ser suficiente durante o 2º período de 24 horas se o paciente melhorar de forma significativa, e 75 mg são administrados no 3º dia. As doses orais de manutenção de hidrocortisona (15 a 20 mg) e fludrocortisona (0,1 mg) são administradas diariamente em seguida, como descrito anteriormente.
A recuperação depende do tratamento da causa da crise adrenal (p. ex., infecção, trauma, estresse metabólico) e do tratamento adequado com hidrocortisona.
Para pacientes com função suprarrenal residual que apresentam crise suprarrenal sob estresse, o tratamento com hidrocortisona é o mesmo, mas as necessidades de líquidos são muito menores.
Dicas e conselhos
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Tratamento das complicações
Febre ocasionalmente acompanha o processo de reidratação. Pode-se administrar um antipirético oral.
As complicações do tratamento com glicocorticoides podem incluir reações psicóticas. Se ocorrerem reações psicóticas, pode-se então reduzir a dose de hidrocortisona para a menor concentração capaz de manter a pressão arterial e a boa função cardiovascular. Drogas antipsicóticas podem ser necessárias temporariamente, mas sua utilização não deve ser prolongada.
Referência sobre tratamento
1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi:10.1210/jc.2015-1710
Pontos-chave
Doença de Addison é insuficiência suprarrenal primária.
Fraqueza, fadiga e hiperpigmentação (escurecimento generalizado ou manchas pretas isoladas envolvendo pele e mucosas) são sintomas típicos.
Ocorrem baixo nível sérico de sódio, potássio sérico elevado e alto nível de nitrogênio da ureia sanguínea.
Geralmente, o hormônio adrenocorticotrófico plasmático (ACTH) é alto e os níveis séricos de cortisol são baixos.
Doses de reposição de hidrocortisona e fludrocortisona são dadas; as doses devem ser aumentadas durante doença intercorrente.
