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Melanoma

(Melanoma maligno)

Por

Gregory L. Wells

, MD, Idaho College of Osteopathic Medicine

Última modificação do conteúdo mar 2019
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O melanoma maligno é proveniente dos melanócitos em áreas pigmentadas (p. ex., pele, mucosas, olhos e sistema nervoso central). As metástases correlacionam-se com a profundidade da invasão dérmica. Com a disseminação, o prognóstico é reservado. O diagnóstico é por biópsia. A regra para os tumores operáveis é a excisão cirúrgica ampla. A doença metastática exige terapia sistêmica, mas é difícil de curar.

Em 2016, cerca de 76.380 novos casos de melanoma ocorreram nos Estados Unidos, causando aproximadamente 10.130 óbitos. O risco durante a vida é de aproximadamente 1 a 2%. A incidência está aumentando de maneira mais rápida nos últimos 8 anos (o número de casos está aumentando mais rapidamente do que em outros tumores malignos). Melanoma é responsável por < 5% do total de cânceres de pele diagnosticados nos Estados Unidos, mas é a causa da maioria das mortes por câncer de pele. Em média, uma pessoa nos Estados Unidos morre de melanoma a cada hora.

Os melanomas ocorrem principalmente na pele, mas também são observados nas mucosas orais, genitais e regiões genitais e conjuntivas. Os melanomas também podem se desenvolver na camada coroide do olho, nas leptomeninges (aracnoide-máter ou pia-máter) e nos leitos ungueais. Os melanomas variam de tamanho, dimensão, cor (em geral, são pigmentados) e a tendência é invadirem e causarem metástase. Estas ocorrem por via linfática ou vasos sanguíneos. As metástases locais resultam em formação de pápulas ou nódulos que podem ou não ser pigmentados perto da lesão principal. Metástases na pele ou órgãos internos às vezes ocorrem, assim como nódulos metastáticos ou linfonodos aumentados são descobertos antes de ter sido identificada a lesão primária.

Fatores de risco

Os fatores de risco para melanoma incluem (1)

  • Exposição solar, especialmente queimaduras solares bolhosas repetidas

  • Bronzeamento repetido com raios ultravioletas A (UVA) ou psoraleno mais tratamentos com UVA (PUVA)

  • Câncer de pele não melanoma

  • História familiar e pessoal

  • Pele clara, sardas

  • Nevos atípicos, particularmente > 5

  • Grande número de nevos melanocíticos (especialmente > 100, dependendo da história familiar)

  • Imunossupressão

  • Ocorrência de lentigo maligno

  • Nevo melanocítico congênito > 20 cm (nevos congênitos gigantes)

  • Síndrome do nevo atípico (síndrome do nevo displásico)

  • Síndrome hereditária de nevo atípico-melanoma

Pacientes com história pessoal de melanoma têm risco aumentado de melanomas adicionais. Pacientes com um ou mais parentes em 1º grau com história de melanoma estão em risco maior (até 6 a 8 vezes) do que os indivíduos sem história familiar.

Síndrome do nevo atípico consiste na presença de > 50 nevos, em que pelo menos um é atípico e em que pelo menos um tem um diâmetro maior que 8 mm.

A síndrome de nevo-melanoma familiar atípico é a presença de múltiplos nevos atípicos e melanoma em ≥ 2 dos parentes de 1º grau; essas pessoas têm risco acentuadamente maior (25 vezes) de melanoma.

O melanoma é menos comum em pessoas com pigmentação mais escura; quando ele ocorre, as unhas, palmas das mãos e plantas dos pés são mais frequentemente afetadas.

Cerca de 30% dos melanomas se desenvolvem a partir de nevos pigmentados (cerca da metade de nevos típicos e atípicos); quase todos os outros surgem de melanócitos na pele normal. Nevos atípicos (nevos displásicos) podem ser precursores de melanoma. Melanomas muito raros em crianças quase sempre surgem em leptomeninges ou de nevos congênitos gigantes. Embora os melanomas ocorram durante a gestação, esta não aumenta a possibilidade de que o nevo se transforme em melanoma; os nevos com frequência aumentam de tamanho e escurecem de maneira uniforme durante a gestação. Deve-se avaliar todos os indivíduos a procura de lesões que apresentam certas características preocupantes, como tamanho, bordas irregulares, aumento recente, escurecimento, ulceração ou sangramento (ver Diagnóstico do melanoma).

Referências sobre fatores de risco

  • 1. Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L: Dermatology, ed. 4. China, Elsevier Limited, 2018.

Classificação

Há 4 tipos principais de melanoma e alguns subtipos secundários.

Melanoma extensivo superficial

Esse tipo é responsável por 70% dos melanomas. Assintomático, ocorre mais comumente nas pernas das mulheres e no tronco dos homens. A lesão geralmente é uma placa irregularmente elevada, com áreas rígidas de cor marrom ou marrom-clara, que geralmente apresentam pontos ou pequenos nódulos avermelhados, esbranquiçados, negros e azuis ou pequenos nódulos negro-azulados, às vezes protuberantes. Pequenas chanfraduras nas margens são observadas que aumentam ou com alterações da cor. Histopatologicamente, os melanócitos atípicos caracteristicamente invadem a epiderme e derme. Esse tipo de melanoma mais comumente tem mutações ativadoras no gene BRAF em V600.

Melanoma nodular

Esse tipo representa 15 a 30% dos melanomas. Ocorre em qualquer local do corpo como uma pápula ou placa protuberante de cor negra, que varia de cinza-perlácea a negra. Ocasionalmente, a lesão contém pouco ou nenhum pigmento ou se assemelha a um tumor vascular. Exceto ao ulcerar, o melanoma nodular é assintomático, mas o paciente procura consulta médica devido ao rápido crescimento.

Lentigo maligno-melanoma

Esse tipo é responsável por 5% dos melanomas. Tende a aparecer em pacientes idosos. Surge de um lentigo maligno (mancha de Hutchinson ou melanoma maligno in situ—uma mácula bege ou marrom parecida a uma mancha). Geralmente ocorre na face ou em outras áreas de exposição solar crônica como uma mácula ou mancha assintomática, plana, marrom ou negra, com margens irregulares e pontos marrom-enegrecidos ou negros dispersos em sua superfície. No lentigo maligno, os melanócitos normais e malignos estão situados na epiderme. Quando os melanócitos malignos invadem a derme, a lesão é denominada lentigo maligno-melanoma, com possibilidade de causar metástases. Esse tipo de melanoma mais comumente tem mutações no gene C-kit.

Melanoma lentiginoso-acral

Esse tipo é responsável por apenas 2 a 10% dos melanomas. A incidência é provavelmente a mesma, independentemente da pigmentação da pele, mas, como as pessoas com pele negra raramente desenvolvem outras formas de melanoma, o melanoma lentiginoso-acral é o tipo mais comum entre eles. Surge na pele das regiões plantar, palmar e subungueal, tendo característica histopatológica semelhante à do lentigo maligno-melanoma. Esse tipo de melanoma frequentemente tem mutações no gene C-kit.

Melanoma amelanótico

Melanoma amelanótico é um tipo de melanoma que não produz pigmento. Pode ser qualquer um dos 4 tipos principais e é mais frequentemente agrupado de acordo com as categorias secundárias do melanoma como melanoma spitzoide, melanoma desmoplásico, melanoma neurotrópico e outros.

Ocorrendo em <10% dos melanomas, melanomas amelanóticos podem ser rosa, vermelhos ou levemente acastanhados e podem ter bordas bem definidas. Sua aparência pode sugerir lesões benignas, ou uma forma de câncer de pele não melanoma e, assim, levar a diagnóstico tardio e possivelmente pior prognóstico.

Diagnóstico

  • Biópsia

Mas deve-se considerar avaliação histológica e por biópsia se os nevos tiverem determinadas características preocupantes (conhecidas como o ABCDE do melanoma):

  • A: assimetria—aparência assimétrica

  • B: bordas — bordas irregulares (nem arredondadas nem ovais)

  • C: cor — variação das cores dentro do nevo, cores incomuns ou uma cor significativamente diferente ou mais escura do que outros nevos do paciente

  • D: diâmetro → 6 mm

  • E: evolução — um novo nevo em um paciente > 30 anos ou um nevo em transformação

Pacientes em risco devem ser orientados a fazer autoexamine para detectar alterações nos nevos existentes e reconhecer as características que sugerem melanoma.

Outras bandeiras vermelhas incluem

  • Aumento recente ou alteração na forma

  • Alteração nas características superficiais ou na consistência

  • Sinais de inflamação na pele circunjacente, com possível sangramento, ulceração, prurido ou flacidez

Contudo, aumento recente, escurecimento, ulceração ou sangramento geralmente indicam que o melanoma já invadiu a derme profunda.

Se houver dúvida, a biópsia deve incluir toda a profundidade da derme e se estender um pouco além das bordas da lesão. Como o diagnóstico precoce pode salvar vidas e as características do melanoma podem ser variáveis, deve-se fazer biopsia mesmo em lesões ligeiramente suspeitas. O diagnóstico precoce de melanoma é possível se o fragmento da biópsia for obtido de uma lesão de cores variadas (p. ex., marrom ou negra com tons vermelhos, cinzas ou azuis), elevações irregulares que são visíveis ou palpáveis e bordas com endentação angular ou chanfraduras.

A biópsia deve ser excisional para a maioria das lesões, exceto aquelas em áreas anatomicamente sensíveis ou esteticamente relevantes; nesses casos, pode-se fazer biópsia ampla por raspagem. Para lesões mais amplas como lentigo maligno, biópsias por raspagem representativas de várias áreas podem melhorar o resultado diagnóstico. Realizando cortes seriados, o patologista pode determinar a maior espessura do melanoma. Dermoscopia de contato com luz polarizada e imersão, usada para examinar lesões pigmentadas, pode ser útil para diferenciar melanomas de lesões benignas. A cirurgia definitiva radical não deve preceder o diagnóstico histopatológico.

Às vezes, realizam-se pesquisa genética de mutações nos tumores, particularmente se metastáticos, por exemplo, para sugerir tratamento com vemurafenibe, um inibidor de BRAF, para melanomas metastáticos portadores de mutação V600 no gene BRAF.

Diagnóstico diferencial:carcinoma basocelular e espinocelular, queratose seborreica, verrugas atípicas, nevo azul, dermatofibromas, verruga, hematoma (principalmente nas mãos e nos pés), lago venoso, granuloma piogênico e verruga com trombose focal.

Estadiamento

O estadiamento do melanoma tem por base critérios clínicos e patológicos, correspondendo intimamente à classificação pelo sistema tradicional TNM. O estadiamento classifica os melanomas baseados em: local, regional ou doença distante:

  • Estágios I e II: melanoma primário localizado

  • Estágio III: metástases para os linfonodos regionais

  • Estágio IV: metástases a distância

O estadiamento correlaciona-se com a sobrevida. Uma técnica minimamente invasiva de estadiamento microscópico, a biópsia do linfonodo sentinela, é um avanço quanto à habilidade de estadiar o paciente com mais acurácia. Os estudos de estadiamento recomendados dependem do nível de Breslow (a profundidade e extensão da invasão das células) e das características histopatológicas do melanoma; ulcerações indicam alto risco de melanoma que têm < 0,8 mm da profundidade de Breslow ( Estadiamento de melanoma com base na espessura e ulceração). Exames de imagem podem incluir linfonodo sentinela, exames laboratoriais (p. ex., hemograma completo, desidrogenase láctica, testes de função hepática), radiografia torácica, tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e são realizados por uma equipe coordenada que inclui dermatologistas, oncologistas, cirurgiões gerais, cirurgiões plásticos e dermatopatologistas.

Prognóstico

O tumor pode se disseminar rapidamente, causando a morte em meses após o diagnóstico, entretanto a taxa de cura após 5 anos das lesões iniciais superficiais é muito alto. Portanto, a taxa de cura depende do diagnóstico precoce e do rápido tratamento.

Para tumores de origem cutânea (não do sistema nervoso central e nem melanoma subungueal), que não se metastatizaram, a taxa de sobrevida varia dependendo da espessura do tumor no momento do diagnóstico. As taxas de sobrevida em 5 anos variam de 97% para pacientes com melanomas no estágio IA a 53% para os pacientes com melanomas no estágio IIC; a taxas de sobrevida em 10 anos para pacientes com melanomas no estágio IA variam de 93% para pacientes com melanomas em estágio IA a 39% para aqueles com melanomas no estágio IIC.

Os melanomas que surgem nas mucosas (especialmente da região anorretal), que são mais comuns em não brancos, têm prognóstico reservado, embora frequentemente pareçam bem delimitados quando descobertos.

Se o melanoma já desenvolveu metástases para os linfonodos, a sobrevida em 5 anos é de 25% a 70%, dependendo do grau de ulceração e número de linfonodos envolvidos. Depois que o melanoma metastatiza para locais distantes, a sobrevida em 5 anos é de cerca de 10%.

Tabela
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Estadiamento de melanoma com base na espessura e ulceração

Estágio

Descrição

0

Melanoma intraepitelial ou in situ

IA

0,8 mm sem ulceração

IB

≤ 0,8–1 mm com ulceração

0,8–2 mm sem ulceração

IIA

1,01–2 mm com ulceração

2,01–4 mm sem ulceração

IIB

2,01–4 mm com ulceração

4 mm sem ulceração

IIC

> 4 mm com ulceração

Adaptado de Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al: AJCC Cancer Staging Manual, ed. 8. Chicago, Springer, 2018.

O grau de infiltração linfocitária, que representa a reação de defesa do sistema imunológicio do paciente, pode ser correlacionado com o nível de invasão e prognóstico. A possibilidade de cura é máxima quando a infiltração linfocitária é limitada para as lesões mais superficiais e diminui com níveis mais profundos de invasão de células tumorais, ulceração e invasão linfática ou vascular.

Um novo teste comercialmente disponível da expressão gênica (DecisionDxTM-Melanoma) ajuda a determinar se pacientes com melanomas em estágio I ou II têm risco alto ou baixo de metástases. Esse teste ainda não foi acrescentado às diretrizes de consenso; atualmente não se recomenda usá-lo para determinar se os pacientes devem receber imunoterapia.

Tratamento

  • Excisão cirúrgica

  • Possível radioterapia adjuvante, imiquimode ou crioterapia

  • Para melanoma metastático ou irressecável, imunoterapia (p. ex., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), terapia direcionada (p. ex., vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), e radioterapia

(Ver também the American Academy of Dermatology Association’s guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)

O tratamento do melanoma é primariamente por excisão cirúrgica (excisão local ampla). Embora haja um debate a respeito da amplitude das margens, a maioria dos especialistas concorda que uma margem lateral de 1 cm sem tumor é adequada para lesões com < 0,8 mm de espessura. Em tumores com < 0,8 mm de espessura e ulceração, deve-se considerar biópsia do linfonodo sentinela. Lesões mais espessas exigem margens maiores, cirurgia mais radical e biópsia do linfonodo sentinela.

O lentigo maligno-melanoma e o lentigo maligno, em geral, são tratados com ampla excisão local e, se necessário, enxerto de pele. O tratamento inclui também radioterapia intensa que é muito menos efetiva. O tratamento ideal do melanoma in situ é excisão cirúrgica. Às vezes isso pode ser acompanhado por excisões estadiadas ou cirurgia micrográfica de Mohs, na qual os tecidos das bordas são progressivamente excisados até se encontrar amostras sem tumor (determinado por exame microscópico durante a cirurgia). Se os pacientes recusarem ou não forem candidatos a tratamento cirúrgico (p. ex., por causa de comorbidades ou envolvimento de áreas esteticamente relevantes), imiquimode e crioterapia podem ser considerados. Quase todos os outros tratamentos não penetram na profundidade quando os folículos pilosos também estão acometidos, os quais também devem ser removidos.

Os melanomas disseminados ou nodulares são geralmente tratados com ampla exérese cirúrgica, que se estende até a fáscia. Recomenda-se a dissecção dos linfonodos quando nódulos estão envolvidos.

Doença metastática

O tratamento do melanoma metastático é tipicamente

  • Imunoterapia

  • Terapia molecular direcionada

  • Radioterapia

  • Raramente, ressecção cirúrgica

Deve-se considerar todos os tratamentos para todos os pacientes com melanoma metastático. As decisões finais geralmente são individualizadas e tomadas por um oncologista, e podem depender da disponibilidade.

Doença metastática geralmente é inoperável, mas em certos casos quando localizadas ou regionais podem ser excisadas para ajudar a eliminar doença residual.

Imunoterapia com anticorpos antimorte celular programada (PD-1) (pembrolizumab e nivolumab) prolongam a sobrevida. Eles inibem o receptor de PD-1 que atenua as respostas dos linfócitos T efetores contra cânceres.

O ipilimumab (um anticorpo monoclonal contra o antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxico [CTLA-4]) é outra forma de imunoterapia que também pode prolongar a sobrevida. Ele age impedindo a anergia dos linfócitos T, liberando assim o sistema imunitário para atacar as células tumorais.

Tratamento molecular direcionado com vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenibe, que agem inibindo a atividade do BRAF, resultando em desaceleração ou interrupção da proliferação das células tumorais. Esses fármacos aumentaram a sobrevida de pacientes com metástases; acrescentar as enzimas inibidoras da proteína-quinase (MEK) ativadas por mitógeno MEK1 e MEK2 (via trametinibe, cobimetinibe e binimetinibe) prolonga ainda mais a sobrevida.

A quimioterapia citotóxica não demonstrou melhorar a sobrevida em pacientes com doença metastática e normalmente é reservada a pacientes que não têm outras opções.

A terapia adjuvante com modificadores da resposta por biológicos recombinantes (particularmente a alfainterferona) para combater as micrometástases inaparentes também são usadas no melanoma metastático inoperável.

Radioterapia pode ser usada para aliviar metástases cerebrais, mas a resposta não é satisfatória.

Os seguintes estudos estão sendo realizados:

  • Infusão de células killer ativadas por linfócitos ou anticorpos (nos casos em estágio avançado)

Prevenção

Como melanomas parecem estar relacionados com exposição a raios UV, algumas medidas são recomendáveis para limitar a exposição.

  • Evitar o sol: procurar a sombra, diminuir as atividades fora de casa das 10 h às 16 h (quando os raios solares são mais intensos) e evitar banhos de sol e câmaras de ultravioleta.

  • Usar roupas protetoras: camisas de manga longa, calças compridas e chapéus de aba larga.

  • Uso de fotoprotetores: pelo menos com FPS 30 com proteção UVA/UBV de amplo espectro, usado diretamente (reaplicados a cada 2 horas e depois de nadar ou suar); não deve ser usado para exposição solar prolongada.

Entretanto, evidências atuais são inadequadas para determinar se essas medidas reduzem a incidência e a quantidade de óbitos por melanoma; no câncer de pele não melanoma (carcinomas basocelulares e espinocelulares), a fotoproteção diminui a incidência de novos cânceres.

Pontos-chave

  • Melanoma é responsável por < 5% do total de cânceres de pele diagnosticados nos Estados Unidos, mas é a causa da maioria das mortes por câncer de pele.

  • O melanoma pode se desenvolver na pele, mucosa, conjuntiva, camada coroide do olho, leptomeninges e leitos ungueais.

  • Embora o melanoma possa se desenvolver a partir de um nevo típico ou atípico, a maioria não o faz.

  • Médicos (e pacientes) devem monitorar os nevos a procura de mudanças no tamanho, forma, bordas, cor ou características de superfície e a procura de sangramento, ulceração, prurido e sensibilidade.

  • Fazer biópsia, mesmo em lesões ligeiramente suspeitas.

  • Excisar os melanomas sempre que possível, especialmente quando os melanomas não sofreram metástase.

  • Considerar imunoterapia (p. ex., pembrolizumabe, nivolumabe), terapias direcionadas (p. ex., ipilimumabe, vemurafenibe), radioterapia e excisão se o melanoma for inoperável ou metastático.

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