薬物過敏症

タンパク質や分子量の大きいポリペプチドで構成される薬剤の一部（例，インスリン，治療用抗体）は，抗体産生を直接刺激することがある。一方で，大半の薬剤はハプテンとして作用し，血清タンパク質や膜結合型タンパク質と共有結合するが，後者には主要組織適合抗原複合体（MHC）分子に組み込まれたペプチドも含まれる。その結合によりそのタンパク質と薬物の複合体に免疫原性が付与され，抗薬物抗体の産生，薬物に対するT細胞応答，またはその両方が刺激される。さらにハプテンはMHCクラスII分子に直接結合することもあり，T細胞を直接活性化する。一部の薬剤はプロハプテンとして作用する。プロハプテンは代謝されてハプテンになる；例えば，ペニシリンそのものには抗原性がないが，その主要分解産物であるベンジルペニシリン酸は組織タンパク質と結合して，主要な抗原決定基であるベンジルペニシロイル（BPO）を形成することがある。一部の薬剤はT細胞受容体（TCR）に直接結合して刺激するが，このハプテン経路によらないTCR結合の臨床的意義が解明されつつある(1)。

最初の感作がどのように起こるのか，また免疫系が最初にどう関与するのかについては不明であるが，ある薬剤が免疫応答を一旦刺激すると，薬剤クラス内や薬剤クラス間で他の薬剤との交差反応が生じることがある。例えば，ペニシリン過敏症の患者は半合成ペニシリン（例，アモキシシリン，カルベニシリン，チカルシリン）に対して反応する可能性が極めて高い。デザインに問題があった初期の研究において，ペニシリン過敏症の漠然とした病歴を有する患者の約10％で類似のβ-ラクタム構造を有するセファロスポリン系薬剤に対する反応が認められ，この知見はこれらの薬剤クラス間の交差反応のエビデンスとして引用されている。しかしながら，より良好にデザインされた多くの研究では(2)，皮膚テストでペニシリンアレルギーが検出された患者のうちセファロスポリン系薬剤に反応した割合はわずか約2％であり，構造的に無関係の抗菌薬（例，サルファ剤）にも，ほぼ同じ割合の患者が反応している。ときに，この交差反応およびその他の見かけの交差反応（例，スルホンアミド系抗菌薬と非抗菌薬の間）は，特異的な免疫交差反応というよりむしろアレルギー反応の素因に起因している。

薬剤アレルギーの症状と徴候は患者毎および薬剤毎に異なり，単一の薬剤が異なる患者で異なる反応を引き起こすことがある。最も重篤なものはアナフィラキシー（I型過敏反応）である；発疹（例，麻疹様発疹），蕁麻疹，および発熱がよくみられる。定型的薬物反応（ある患者が同じ薬剤に曝露するたびに同じ部位に再発する反応）はまれである。

いくつかの独特な臨床症候群では，他の型の過敏反応が関与する場合がある：

• 血清病

• 薬剤性免疫性溶血性貧血

• DRESS（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）症候群

• 肺への影響

• 腎臓への影響

• その他の自己免疫現象

血清病は，典型的には曝露してから7～10日後に発生し，発熱，関節痛，および発疹を引き起こす。機序は薬物-抗体複合体および補体の活性化によるIII型過敏反応である。一部の患者には，明らかな関節炎，浮腫，または消化管症状がみられる。症状は自然治癒性で，1～2週間続く。β-ラクタム系およびスルホンアミド系抗菌薬，デキストラン鉄，ならびにカルバマゼピンが関与することが最も多い。

薬剤性免疫性溶血性貧血は，抗体-薬物-赤血球間で相互作用が起こるか（例，セファロスポリン系，セフォテタン），あるいは薬剤（例，フルダラビン，メチルドパ）の作用により赤血球膜が自己抗体産生を誘導するように変化することで発生する。このような反応はII型過敏反応である。

DRESS（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）症候群は，薬剤性過敏症症候群（DHS）とも呼ばれ，薬物治療を開始してから最長12週間後までに惹起され，用量の増量後にも発生することがあるIV型過敏反応である。薬剤による治療の中止後も数週間にわたり持続または再発する可能性がある。患者には突出した好酸球増多症がみられ，肝炎，発疹，顔面腫脹，全身性浮腫，およびリンパ節腫脹を発症することが多い。カルバマゼピン，フェニトイン，アロプリノール，およびラモトリギンが高頻度で関与している。

肺への影響も一部の薬剤で生じることがある（例，ブレオマイシン，アミオダロン，ニトロフラントイン，アムホテリシンB，スルホンアミド系，サラゾスルファピリジン）。それらの薬剤は呼吸器症状（I型過敏症でみられる呼気性喘鳴とは明確に異なる），肺機能の低下，その他の肺の変化を引き起こすことがある（薬剤性肺障害と呼ばれ，間質性肺疾患が最も一般的である）。これらの反応は主にIII型およびIV型過敏反応と考えられている。

最も多いアレルギー性の腎臓への影響は尿細管間質性腎炎であり，非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）（COX-2阻害薬を含む），メチシリン，抗微生物薬，およびシメチジンが関与していることが多い。I型，III型，およびIV型過敏反応が関与する場合がある。

その他の自己免疫現象が起こりうる。ヒドララジン，プロピルチオウラシル，およびプロカインアミドは，III型過敏反応である全身性エリテマトーデス（SLE）様症候群を引き起こすことがある。この症候群は，軽度（関節痛，発熱，および発疹を伴う）のこともあれば，かなり重度（漿膜炎，高熱，および倦怠感を伴う）のこともあるが，腎臓および中枢神経系は侵されない傾向がある。抗核抗体検査は陽性となる。ペニシラミンは，SLEを始めとする自己免疫疾患（例，II型過敏反応である重症筋無力症）を引き起こすことがある。抗甲状腺薬，抗結核薬，特定の抗菌薬，アロプリノール，ヒドララジン，アトルバスタチンなど一部の薬剤は，核周囲型抗好中球細胞質抗体（p-ANCA）関連血管炎を引き起こすことがある。p-ANCAはミエロペルオキシダーゼ（MPO）に対する自己抗体であり，II型過敏反応を引き起こす。免疫チェックポイント阻害薬は，一般的に用いられるがん免疫療法のクラスであり，免疫関連の有害作用を来す可能性がある。これらの作用は非特異的な免疫活性化に起因し，ほぼ全ての器官系に影響を及ぼす可能性があるが，皮膚，肝臓，消化管，心臓，および内分泌系に影響を及ぼすことが多い。

• 患者からの薬剤使用後の反応の報告

• 皮膚テスト

• ときに薬剤誘発試験

• ときに直接および間接抗グロブリン試験

薬物過敏症を薬剤の毒性および有害作用や薬物相互作用に起因する症状と鑑別するのに，以下の情報が役立つ可能性がある：

• 発症時期

• 薬剤の既知の作用

• 薬剤の試験的反復投与の結果

例えば，用量関連性のある反応は，薬剤の毒性であって，薬物過敏症ではないことが多い。

薬剤の投与後，数分から数時間で反応が起こる場合は，薬物過敏症が示唆される。しかしながら，多くの患者が報告する過去の反応は性質がはっきりしない。そのような場合，同等な代用薬（例，ペニシリンが梅毒治療に必要な場合）がなければ，検査を考慮すべきである。

• 薬剤の使用中止

• 支持療法（例，抗ヒスタミン薬，コルチコステロイド，アドレナリン）

• ときに脱感作

薬剤アレルギーの治療は被疑薬の使用を中止することであり，大半の症候はその薬剤を中止してから数日以内に消失する。

急性反応に対する対症療法および支持療法として，以下を行う：

• そう痒に対して抗ヒスタミン薬

• 関節痛に対してNSAID

• 重度の反応（例，剥脱性皮膚炎，気管支攣縮）に対してコルチコステロイド

• アナフィラキシーに対してアドレナリン

薬剤熱，そう痒のない発疹，または器官系の軽度の反応などの症状には，薬剤中止以外の治療は必要ない（具体的な臨床反応の治療については，本マニュアルの別の箇所を参照）。

過敏症は時間とともに減弱する。1型アレルギー反応の1年後には患者の90％にIgE抗体がみられるが，10年後では患者の約20～30％に過ぎない(1)。アナフィラキシー反応を呈する患者は，原因薬剤に対する抗体をより長く保持している可能性が高い。

薬剤アレルギーのある人には，その薬剤の回避について指導すべきであり，個人医療情報カードやアラートブレスレットを携行させるべきである。カルテには常に該当する印をつけておくべきである。