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破傷風

(Lockjaw)

執筆者:

Joseph R. Lentino

, MD, PhD, Loyola University Medical Center

最終査読/改訂年月 2019年 9月
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破傷風は,破傷風菌(Clostridium tetani)が産生する神経毒による急性中毒である。症状は間欠性に生じる随意筋の強直性痙攣である。Lockjawという別名は咬筋の攣縮に由来する。診断は臨床的に行う。治療はヒト破傷風免疫グロブリンと集中的な支持療法による。

破傷風菌は耐久性の高い芽胞を形成するが,それらは土壌や動物の糞中に存在し,何年にもわたり生存する。

破傷風は世界中で年間20万例以上の死亡原因になっていると推定されているが(大半は新生児および幼児),この疾患が報告されることはまれであるため,いずれの推定値も概算に過ぎない。米国では,2001年から2008年までに年間平均29例の破傷風症例が報告され,2009年から2015年まででは197例の症例と16例の死亡が報告されている。破傷風症例の年齢分布は,65歳以上が25%,20~64歳が63%,20歳未満が12%(2例の新生児を含む)であり,破傷風関連死は全て55歳以上の患者で発生した。

本疾患の発生率には集団の予防接種率との直接的な関連が認められ,予防策の有効性を証明している。米国では,高齢者の方が免疫のレベルが低い傾向にある。

熱傷または手術創のある患者と静注薬物乱用の既往がある患者は,特に破傷風を発症しやすい。しかしながら,破傷風はごく軽微な創傷や認識すらされない創傷に続発することもある。不衛生な分娩および臍帯処理の結果として,分娩後に子宮内(母体破傷風)や新生児の臍部(新生児破傷風)で感染が発生することもある。糖尿病の存在と免疫抑制の既往は,破傷風の危険因子である可能性がある。

病態生理

破傷風菌(C. tetani)の芽胞は通常,汚染創から体内に侵入する。破傷風は,破傷風菌が溶解したときに産生される外毒素(テタノスパスミン)によって引き起こされる。この毒素は末梢神経終末に侵入して不可逆的に結合し,軸索とシナプスに沿って逆行し,最終的に中枢神経系に侵入する。その結果,神経終末からの抑制性伝達物質の放出が遮断され,アセチルコリンによる筋刺激に対する拮抗作用がなくなることで,全身の痙性が亢進し,通常は同時に間欠性の強直発作が起こる。自律神経ニューロンの脱抑制と副腎カテコールアミン放出の制御喪失により,自律神経不安定状態と交感神経緊張状態が引き起こされる。一度結合した毒素は中和できない。

ほとんどの場合,破傷風は全身型となり,全身の骨格筋が侵される。ただし,ときに破傷風は侵入口となった創傷付近の筋肉のみに限局することもある。

パール&ピットフォール

  • 破傷風毒素は神経終末に不可逆的に結合し,一度結合すると中和できなくなる。

症状と徴候

潜伏期間は2~50日(平均5~10日)である。破傷風の症状としては以下のものがある:

  • 顎の硬直(最も頻度が高い)

  • 嚥下困難

  • 不穏

  • 易刺激性

  • 頸部,腕,または下肢の硬直

  • 頭痛

  • 咽頭痛

  • 強直性痙攣

次第に顎を開くことが困難になる(開口障害)。

攣縮

顔面筋の攣縮により,引きつった笑顔で眉が上がったままの特徴的顔貌が生じる(痙笑)。腹部,頸部,および背部の筋肉の硬直または攣縮のほか,ときに後弓反張(背中や首が反り返る全身性の硬直)がみられることがある。括約筋の攣縮により尿閉または便秘を来す。嚥下困難による栄養障害を来すこともある。

大量の発汗を伴う特徴的な有痛性かつ全身性の強直性痙攣は,隙間風や雑音,動作などの些細な刺激によって増強される。精神状態は通常清明であるが,攣縮の反復後に昏睡に陥ることがある。全身性の攣縮が発生している間は,胸壁の硬直や声門の攣縮のため,患者は話すことも叫ぶこともできなくなる。まれに,持続的な痙攣により骨折が起こることもある。

攣縮により呼吸も障害され,チアノーゼや致死的な窒息につながる。

自律神経不安定状態

肺炎などの併発感染症がない限り,体温は中等度の上昇しか示さない。呼吸数と脈拍数は上昇する。反射はしばしば亢進する。遷延性の破傷風では,交感神経系が非常に不安定となり,過度に亢進することで,高血圧,頻脈,心筋過敏性などの症状が一定期間みられることがある。

死因

呼吸不全が最も頻度の高い死因である。喉頭痙攣と腹壁筋,横隔膜,胸壁筋の硬直および攣縮は窒息の原因となる。低酸素血症から心停止に至る可能性もあり,咽頭痙攣は口腔内分泌物の誤嚥を誘発し,その結果として肺炎を発生させることで,低酸素による死亡の一因となる。肺塞栓もありうる。しかしながら,直接の死因は明確に判断できない場合もある。

局所性破傷風

局所性破傷風では,侵入口となった創傷付近の筋肉に痙縮が生じるが,開口障害はみられず,痙縮は何週間も続くことがある。

脳破傷風は,脳神経が侵される局所性破傷風の一形態である。小児で多くみられ,慢性中耳炎に併発したり,頭部損傷に続発したりすることがある。発生率はアフリカおよびインドで最も高い。全ての脳神経が侵される可能性があるが,特に第7脳神経が多い。脳破傷風は全身性となることがある。

新生児破傷風

新生児の破傷風は通常全身性となり,致死的となることが多い。新生児破傷風は,免疫の不十分な母親から出生した子供において消毒が不完全な臍帯断端で感染を起こすことが多い。生後2週までに発症し,硬直,攣縮,および哺乳不良が特徴である。生存した新生児では両側難聴が生じることがある。

診断

  • 臨床的評価

患者に原因不明の筋硬直または筋攣縮が突然みられた場合,特に最近の負傷の既往または破傷風の危険因子がある場合には,破傷風を考慮すべきである。

破傷風は細菌またはウイルスによる髄膜脳炎と混同される可能性があるが,以下の条件がそろっている場合は破傷風が示唆される:

  • 意識は清明

  • 髄液所見正常

  • 筋攣縮あり

開口障害は,扁桃周囲または咽頭後部の膿瘍,その他の局所的原因との鑑別が必要である。フェノチアジン系薬剤は破傷風様の硬直(例,ジストニア反応,神経遮断薬による悪性症候群)を誘発することがある。

破傷風菌(C. tetani)はときに創傷部位から培養することができるが,培養は感度が不十分で,陽性となるのは破傷風患者のわずか30%に過ぎない。また,破傷風ではない患者で培養が偽陽性となることもある。

予後

破傷風の死亡率は以下の通りである:

  • 世界:50%

  • 無治療の成人:15~60%

  • 新生児(治療した場合を含む):80~90%

死亡率は低年齢児および高齢者と薬物乱用者において最も高くなっている。

潜伏期間が短く症状の進行が早い場合,または治療が遅れた場合,予後不良となる。証明可能な感染病巣が認められない場合には,比較的軽度の経過をたどる傾向がある。

現代の支持療法を行えば,ほとんどの患者が回復する。

治療

  • 支持療法,特に呼吸補助

  • 創部のデブリドマン

  • 破傷風抗毒素

  • 筋攣縮に対するベンゾジアゼピン系薬剤

  • メトロニダゾールまたはペニシリン

  • ときに自律神経機能障害に対する薬剤

破傷風の治療には十分な換気の維持が必要である。追加の介入として,結合前の毒素を中和するヒト破傷風免疫グロブリン(TIG)の早期かつ十分な使用,さらなる毒素産生の予防,鎮静,筋攣縮や緊張亢進のコントロール,体液バランスの管理,併発感染症の制御,継続的な看護などがある。TIGが利用できない場合は,破傷風抗毒素を含有する静注用免疫グロブリン製剤(IVIG)を使用してもよい。

一般原則

患者は静かな部屋に収容すべきである。いくつかの原則を全ての治療介入の指針とすべきである:

創傷ケア

汚染組織や壊死組織は破傷風菌(C. tetani)の発育を促進するため,迅速かつ徹底的なデブリドマンが必須である(特に深い刺創において)。抗菌薬は十分なデブリドマンや予防接種の代用とならないが,投与されるのが一般的である。

抗毒素およびトキソイド

ヒト由来抗毒素の効果は,すでにシナプス膜と結合しているテタノスパスミンの量に左右される(遊離毒素のみが中和されるため)。成人には,ヒトTIG 3000~6000単位を1回筋肉内投与するが,容量が大きくなるため,創傷付近の複数の部位に分けて投与してもよい。用量は創傷の重症度に応じて500~6000単位に変更できるが,500単位で十分と感じている専門家もいる。

必要であれば,IVIGまたは抗毒素を創部に直接注入することができるが,これは適切な創傷ケアほど重要ではない。

筋攣縮の管理

筋攣縮の管理には薬剤を使用する。

ベンゾジアゼピン系薬剤は硬直および攣縮を管理する上での標準治療薬である。この種の薬剤は,GABAA受容体において内因性の抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(GABA)の再取り込みを遮断する。

ジアゼパムは痙攣発作のコントロール,筋硬直の抑制,および鎮静の誘導に役立つ可能性がある。用量は様々であり,慎重な漸増と緻密な観察を必要とする。最重症例では10~20mg,静注,3時間毎が必要となりうる(ただし5mg/kgを超えてはならない)。比較的軽症例では,5~10mg,経口,2~4時間毎でコントロールできる。用量は年齢によって変動する:

  • 生後30日以降5歳未満の小児:1~2mgをゆっくり静注または筋注し,必要に応じて3~4時間毎に繰り返す

  • 5歳以上の小児:5~10mg,静注または筋注,3~4時間毎

  • 青年:5mgの静注,必要に応じて2~6時間毎に繰り返す(高用量の投与が必要になることがある)

  • 成人:5~10mg,静注,4~6時間毎の点滴静注(必要に応じて最高40mg/時まで増量)

ジアゼパムが最も広く使用されているが,長期療法には水溶性のミダゾラム(成人では0.1~0.3mg/kg/時で持続静注,小児では0.06~0.15mg/kg/時で持続静注)が望ましい。ミダゾラムは,ジアゼパムおよびロラゼパムに必要なプロピレングリコール溶剤による乳酸アシドーシスのリスクを低下させ,また,昏睡の原因となる作用時間の長い代謝物が蓄積するリスクも低下させる。

ベンゾジアゼピン系薬剤は反射性の攣縮を予防できない可能性があり,効果的な呼吸を維持するためには,ベクロニウム0.1mg/kg,静注または他の筋弛緩薬による神経筋遮断と機械的人工換気が必要となることがある。パンクロニウムが使用されてきたが,自律神経系の不安定状態を悪化させる可能性がある。ベクロニウムは心血管系に対する有害作用はないが,作用時間が短い。より作用時間の長い薬剤(例,ピペクロニウム,ロクロニウム)も効果を示すが,ランダム化比較臨床試験は実施されていない。

作動薬であるバクロフェンの髄腔内投与GABAAは,効果的であるが,ベンゾジアゼピン系薬剤と比べて明らかな利点はない。持続注入にて投与し,有効量は20~2000μg/日である。最初に50μgで試験的に投与し,反応が不十分なら24時間後に75μg,さらに24時間後に100μgを投与してもよい。100μgでも反応しない患者は,長期投与の適応ではない。換気補助を必要とする昏睡および呼吸抑制が有害作用として想定される。

ダントロレン(負荷量1.0~1.5mg/kgの静注に続き,0.5~1.0mg/kgを4~6時間毎に点滴,25日以内)は筋痙縮を軽減する。静注療法の代わりにダントロレンの経口投与を最長60日まで使用できる。肝毒性と費用の問題により,ダントロレンの使用は制限されている。

自律神経機能障害の管理

自律神経機能障害(特に心血管系)をコントロールするため,モルヒネを4~6時間毎に投与してもよく,1日の総用量は合計20~180mgとする。

β遮断薬は高血圧と頻脈が発生したときのコントロールに使用されるが,プロプラノロールなどの長時間作用型薬剤との併用は推奨されない。心臓突然死は破傷風の特徴の1つであり,β遮断薬はそのリスクを高めるが,短時間作用型β遮断薬であるエスモロールが使用されて良好な成績を上げている。静注用のアトロピンが高用量で使用されており,副交感神経系の遮断により過度の発汗および分泌が顕著に低下する。クロニジンによる治療を受ける患者では,従来の治療を受ける患者よりも死亡率が低いことが報告されている。

硫酸マグネシウムは,血清中濃度を4~8 mEq/L(例,4gの急速投与に続いて2~3g/時の持続点滴)に維持する用量で投与すれば,安定化作用を示し,カテコールアミン刺激を除去する。過量投与の評価には膝蓋腱反射を利用する。1回換気量を低下する可能性があるため,換気補助を準備しておく必要がある。

有用性が示される可能性のあるその他の薬剤として,以下のものがある:

  • ピリドキシン(100mg,1日1回):新生児の死亡率を低下させる

  • バルプロ酸ナトリウム:GABA-アミノトランスフェラーゼを阻害し,GABAの異化を阻害する

  • アンジオテンシン変換酵素阻害薬:アンジオテンシンIIを阻害し,神経終末からのノルアドレナリンの放出を減少させる

  • デクスメデトミジン(強力なα2作動薬)

  • アデノシン:シナプス前終末からのノルアドレナリンの放出を減少させ,カテコールアミンの変力作用に拮抗する

コルチコステロイドの効果は証明されていないため,その使用は推奨されない。

抗菌薬

抗菌薬療法の役割は創部のデブリドマンや一般的な支持療法と比較して小さい。典型的な抗菌薬療法としては,ベンジルペニシリン600万単位,静注,6時間毎,ドキシサイクリン100mg,静注,1日2回,メトロニダゾール500mg,静注,6~8時間毎などがある。

支持療法

中等症から重症の症例では,挿管を行うべきである。呼吸を障害している筋攣縮をコントロールするために神経筋遮断薬の使用が必要な場合は,機械的人工換気が必須である。

高カロリー輸液では,経鼻胃管栄養に続発する誤嚥の危険性を回避できる。便秘が通常みられるため,便を軟らかく保つべきである。直腸チューブにより腹部膨隆をコントロールできる。尿閉がある場合は膀胱カテーテル挿入が必要である。

胸部理学療法,頻回の体位変換,および強制的な咳が肺炎予防に必須である。オピオイドによる鎮痛がしばしば必要になる。

予防

破傷風ワクチンの接種は,一連の初回接種とそれに続く一連の追加接種が必要である。7歳未満の小児には5回の初回接種が,7歳以上の未接種患者には3回の接種が必要である。ワクチンは破傷風トキソイド(TT)単独でもよいが,典型的にはトキソイドはジフテリアおよび/または百日咳ワクチンとの混合で使用される。小児用ワクチン(DTaP,DT)は,成人用ワクチン(Tdap,Td)と比べてジフテリアおよび百日咳成分がより高用量となっている。

小児には生後2,4,6,15~18カ月時と4~6歳時にDTaP ジフテリア・破傷風・百日咳混合ワクチン ジフテリアトキソイド,破傷風トキソイド,および無細胞百日咳を含むワクチンは,ジフテリア,破傷風,および百日咳の予防に役立つが,全ての症例を予防できるわけではない。 詳細については,DTaP/Tdap/Td Advisory Committee on Immunization Practices Vaccine RecommendationsおよびCenters for Disease... さらに読む を接種し,さらに11~12歳時にTdapを追加接種した後,10年毎にTdを接種する(0~6歳を対象とする推奨予防接種スケジュール 0~6歳を対象とする推奨予防接種スケジュール 予防接種は,米国疾病予防管理センター(Centers for Disease Control and Prevention:CDC),米国小児科学会(American Academy of Pediatrics),American Academy of Family Physicians,およびAmerican College of Obstetricians and Gynecologistsが推奨するスケジュールに従う(Profes... さらに読む および7~18歳を対象とする推奨予防接種スケジュール 7~18歳を対象とする推奨予防接種スケジュール 予防接種は,米国疾病予防管理センター(Centers for Disease Control and Prevention:CDC),米国小児科学会(American Academy of Pediatrics),American Academy of Family Physicians,およびAmerican College of Obstetricians and Gynecologistsが推奨するスケジュールに従う(Profes... さらに読む の表を参照)。

ワクチン接種を受けていない成人に対しては,最初Tdap 破傷風・ジフテリア混合ワクチン 破傷風ワクチンは単独でも使用できるが,通常は破傷風ワクチンとジフテリアおよび/または百日咳ワクチンとの混合で使用される。ジフテリアワクチンは,他のワクチンとの混合でのみ使用可能である。 詳細については,Tdap/Td Advisory Committee on Immunization Practices Vaccine Recommendationsを参照のこと。 (予防接種の概要も参照のこと。)... さらに読む を接種し,次いで4週間後および6~12カ月後にTdを接種した後は10年毎にTdを接種する。百日咳成分を含有するワクチンの接種を受けなかった成人は,Tdによる追加接種のうち1回をTdapの単回接種で置き換えるべきである。生後12カ月未満の乳児との濃厚接触が予想され,かつ過去にTdapの接種を受けたことがない65歳以上の成人は,Tdapの単回接種を受けるべきである。

妊娠中の女性は,最後にワクチン接種を受けた時期にかかわらず,妊娠27~36週目にTdapの接種を受けるべきである;この時期にワクチンを接種すれば,胎児が受動免疫を獲得することができる。

破傷風の感染では免疫は獲得されないため,一連の初回接種を完了していない限り,破傷風の回復患者にもワクチンを接種する必要がある。

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要点

  • 破傷風は,汚染創の内部で破傷風菌(Clostridium tetani)が産生する毒素によって引き起こされる。

  • 破傷風毒素は,抑制性神経伝達物質の放出を遮断することにより,間欠性の攣縮を伴う全身性の筋硬直を引き起こし,痙攣発作と自律神経不安定状態を来すこともある。

  • 死亡率は,無治療の成人で15~60%,新生児では治療を受けても80~90%である。

  • 創部のデブリドマンと抗菌薬投与(例,ペニシリン,ドキシサイクリン)によって毒素のさらなる放出を予防するとともに,ヒト破傷風免疫グロブリンによって神経に結合する前の毒素を中和する。

  • 筋攣縮にはベンゾジアゼピン系薬剤を静脈内投与し,筋攣縮により呼吸機能不全を来した場合には,必要に応じて神経筋遮断薬の投与と機械的人工換気を行う。

  • ルーチン予防接種の推奨に従うことにより,破傷風を予防する。

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