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α1-アンチトリプシン欠乏症

執筆者:

Robert A. Wise

, MD, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center

医学的にレビューされた 2018年 11月
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α1-アンチトリプシン欠乏症は,肺の主要なアンチプロテアーゼであるα1-アンチトリプシンの先天的欠乏であり,成人においてプロテアーゼを介した組織破壊および気腫の増大を招く。異常なα1-アンチトリプシンの肝臓への蓄積は,小児でも成人でも肝疾患の原因となる。血清α1-アンチトリプシン値が < 11mmol/L(< 80mg/dL)であれば,診断が確定する。治療として,禁煙,気管支拡張薬,感染症の早期治療,および選択された症例ではα1-アンチトリプシン代替療法を行う。重度の肝疾患は,移植を必要とすることもある。予後は主に肺障害の程度に関連する。

病態生理

α1-アンチトリプシンは好中球エラスターゼ阻害物質(アンチプロテアーゼ)であり,その主な機能は,プロテアーゼを介した組織破壊から肺を守ることである。α1-アンチトリプシンの大部分は肝細胞および単球により合成され,血行を介して肺内へ受動拡散する;一部は肺胞マクロファージおよび上皮細胞により二次的に産生される。タンパク質の高次構造(およびそれに由来する機能性)および循環血中のα1-アンチトリプシンの量は,両親のアレルが共優性の形式で発現することで決定される;90以上のアレルが同定されており,プロテアーゼインヒビター(PI*)の表現型を用いて表す。

肝臓

一部の変異型アレルが遺伝することにより,α1-アンチトリプシン分子の高次構造に変化が生じて,重合が起きて肝細胞内にたまるようになる。異常なα1-アンチトリプシン分子が肝臓に蓄積すると,10~20%の患者では 新生児胆汁うっ滞性黄疸 新生児胆汁うっ滞 胆汁うっ滞はビリルビンの排泄不全であり,抱合型 高ビリルビン血症および黄疸を引き起こす。原因は多数あり,臨床検査,肝胆道シンチグラフィー,ときに肝生検および手術によって同定される。治療は原因により異なる。 胆汁うっ滞は正期産児の2500人に1人で発症する。直接ビリルビン値が1mg/dL(17.1μmol)を超える場合と定義されている。胆汁うっ滞は決して正常ではなく,評価が必要である。... さらに読む が引き起こされる一方,残りの患者では,その正確な防御機構は不明であるが,異常タンパク質を分解することができる可能性がある。肝臓が侵された新生児の約20%で,小児期に肝硬変が発生する。小児期に肝疾患がみられない患者の約10%に,成人期に肝硬変が発生する。肝が侵されている場合は肝癌のリスクが増大する。

肺では,α1-アンチトリプシン欠乏症により好中球エラスターゼ活性が増大し,それが組織の破壊を促進し,肺気腫を引き起こす(タバコ煙もプロテアーゼ活性を高めるため,特に喫煙者でみられる)。α1-アンチトリプシン欠乏症は,慢性閉塞性肺疾患(COPD 慢性閉塞性肺疾患(COPD) 慢性閉塞性肺疾患(COPD)は,毒素の吸入(しばしばタバコ煙)に対する炎症反応によって引き起こされる気流制限である。比較的まれな原因として,非喫煙者におけるα1-アンチトリプシン欠乏症および様々な職業曝露がある。症状は数年かけて発現する湿性咳嗽および呼吸困難であり,一般的な徴候には呼吸音の減少,呼気相の延長,および喘鳴などがある。重症例で... さらに読む 慢性閉塞性肺疾患(COPD) )の全症例の1~2%を占める。α1-アンチトリプシン欠乏症により引き起こされる疾患で最も多いものは早期発症の肺気腫である;肺疾患の症候は,非喫煙者より喫煙者で早くみられるが,いずれの場合も25歳より前ではまれである。 気管支拡張症 気管支拡張症 気管支拡張症とは,慢性の感染および炎症によって引き起こされる太い気管支の拡張および破壊である。一般的な原因は嚢胞性線維症,免疫異常,および反復性の感染であるが,一部の症例は特発性とみられる。症状は慢性咳嗽および膿性痰の喀出であり,一部の患者では発熱および呼吸困難も伴う。診断は病歴および画像検査に基づき,通常は高分解能CTを必要とするが,通... さらに読む 気管支拡張症 の一部の患者は,α1-アンチトリプシン欠乏症を有する。

その他の組織

α1-アンチトリプシンの変異型が関連している可能性があるその他の障害としては, 脂肪織炎 脂肪織炎 脂肪織炎は皮下脂肪の炎症であり,複数の原因により生じることがある。診断は臨床的評価および生検による。治療は原因に応じて異なる。 ( 結節性紅斑も参照のこと。) 脂肪織炎は,脂肪組織内で主に炎症が生じる部位によって,小葉性と隔壁性に分類できる。 脂肪織炎には,以下のような複数の原因がある: 感染(最も頻度が高い) さらに読む 脂肪織炎 (皮下組織の炎症性疾患),生命を脅かす出血(α1-アンチトリプシンを好中球エラスターゼ阻害物質から凝固因子阻害物質に変換する変異による),動脈瘤, 潰瘍性大腸炎 潰瘍性大腸炎 潰瘍性大腸炎は,大腸粘膜を侵す炎症性かつ潰瘍性の慢性疾患で,ほとんどの場合に血性下痢を特徴とする。腸管外合併症が発生することがあり,特に関節炎がよくみられる。結腸癌の長期リスクが非罹患者と比較して高くなる。診断は大腸内視鏡検査による。治療はメサラジン,コルチコステロイド,免疫調節薬,生物製剤,および抗菌薬のほか,ときに手術である。 ( 炎症性腸疾患の概要も参照のこと。) 潰瘍性大腸炎は通常,直腸から始まる。直腸に限局することもあれば(潰... さらに読む 潰瘍性大腸炎 ,抗好中球細胞質抗体(ANCA)陽性血管炎,糸球体疾患などがある。

分類

正常なPIの表現型はPI*MMである。重症のα1-アンチトリプシン欠乏症および肺気腫のある患者の95%以上は,Zアレルのホモ接合体であり(PI*ZZ),α1-アンチトリプシン値は約30~40mg/dL(5~6μmol/L)である。一般集団における有病率は,1/1500~1/5000人である。ほとんどが北欧系の白人であり,Zアレルはアジア系や黒人ではまれである。肺気腫はPI*ZZの患者でよくみられるが,PI*ZZのホモ接合体である非喫煙者の多くは肺気腫を発症せず,発症する患者では一般的にCOPDの家族歴がみられる。PI*ZZの喫煙者の期待余命はPI*ZZの非喫煙者より短く,PI*ZZの非喫煙者はPI*MMの非喫煙者および喫煙者より期待余命が短い。PI*MZのヘテロ接合体である非喫煙者では,一般集団に比べて,経時的に1秒量(FEV1:1秒間の努力呼気量)の急速な低下を経験する可能性が高い。

その他のまれな表現型としては,PI*SZや無発現のアレルを含む2つの型(PI*Z-nullおよびPI*null-null)がある(α1-アンチトリプシン欠乏症における表現型の発現 α1-アンチトリプシン欠乏症における表現型の発現 α1-アンチトリプシン欠乏症における表現型の発現 の表を参照)。アレルの発現がない表現型では,α1-アンチトリプシンの血清中濃度は検出できない。まれな突然変異では,機能異常があるもののα1-アンチトリプシンの血清中濃度が正常なこともある。

症状と徴候

肝臓が侵された新生児は,生後1週間に胆汁うっ滞性黄疸および肝腫大を呈するが,黄疸は通常2~4カ月までに消失する。肝硬変が小児期または成人期に発生することもある(肝硬変 症状と徴候 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症,腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む および 肝細胞癌 症状と徴候 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。癌が進行した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩和でき,外科的切除または肝移植... さらに読む の症状および徴候については,本マニュアルの別の箇所で考察されている)。肺気腫のある成人には,呼吸困難,咳嗽,喘鳴,および呼気の延長などの COPD 症状と徴候 慢性閉塞性肺疾患(COPD)は,毒素の吸入(しばしばタバコ煙)に対する炎症反応によって引き起こされる気流制限である。比較的まれな原因として,非喫煙者におけるα1-アンチトリプシン欠乏症および様々な職業曝露がある。症状は数年かけて発現する湿性咳嗽および呼吸困難であり,一般的な徴候には呼吸音の減少,呼気相の延長,および喘鳴などがある。重症例で... さらに読む 症状と徴候 の症状および徴候がみられる。

肺疾患の重症度は,表現型,喫煙状況,およびその他の因子によって大きく異なる。PI*ZZの喫煙者で肺機能が良好に保持されている場合もあれば,PI*ZZの非喫煙者で重度に障害されている場合もある。一般集団における調査で同定されたPI*ZZで症状も肺疾患もない人は,喫煙の有無にかかわらず,肺疾患があるために同定されたPI*ZZの人より良好な肺機能を有する傾向がある。気流閉塞は,男性において,また喘息,繰り返す気道感染症,職業性塵埃曝露,および肺疾患の家族歴がみられる場合において,より高頻度で起こる。

診断

  • 血清α1-アンチトリプシン値

  • 遺伝子型

α1-アンチトリプシン欠乏症は以下の場合に疑われる:

  • 45歳以前に肺気腫を発症する喫煙者

  • 職業曝露がなく,肺気腫を発症する非喫煙者(発症年齢は問わない)

  • 胸部X線で主に下肺に肺気腫がみられる患者

  • 肺気腫または説明のつかない肝硬変の家族歴を有する患者

  • α1-アンチトリプシン欠乏症の家族歴を有する患者

  • 脂肪織炎のある患者

  • 黄疸または肝酵素上昇のある新生児

  • 説明のつかない気管支拡張症または肝疾患のある患者

放射免疫拡散法によって測定した血清α1アンチトリプシン値が < 80mg/dL(< 15μmol/L)または,ネフェロメトリーによる測定濃度が < 50mg/dL(< 9μmol/L)であれば,診断が確定される。アンチトリプシン濃度が低い患者は,遺伝子型解析により確定すべきである。

予後

集団としてみると,重症のα1-アンチトリプシン欠乏症があるものの喫煙歴がない場合,期待余命は平均的であり,中等度の肺機能障害を有するのみである。α1-アンチトリプシン欠乏症における最も一般的な死因は肺気腫であり,次に 肝硬変 肝硬変 肝硬変は,正常な肝構築が広範に失われた 肝線維化の後期の病像である。肝硬変は,密な線維化組織に囲まれた再生結節を特徴とする。症状は何年も現れないことがあり,しばしば非特異的である(例,食欲不振,疲労,体重減少)。後期の臨床像には, 門脈圧亢進症,腹水,代償不全に至った場合の 肝不全などがある。診断にはしばしば肝生検が必要となる。肝硬変は通常,不可逆的と考えられている。治療は支持療法である。... さらに読む (しばしば 肝細胞癌 肝細胞癌 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。癌が進行した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩和でき,外科的切除または肝移植... さらに読む を伴う)が続く。

治療

  • 支持療法

  • 肺疾患には,しばしばα1アンチトリプシン補充を行う

肺疾患の治療は,精製ヒトα1-アンチトリプシン(60mg/kgを45~60分かけて週1回静脈内投与,または250mg/kgを4~6時間かけて月1回投与[プール血漿から精製されたα1アンチトリプシンのみ])を用いて行い,それによりα1-アンチトリプシンの血清中濃度を,目標とする発症予防濃度である80mg/dL(正常値の35%)を上回る値に維持する。肺気腫は恒久的な構造変化をもたらすため,障害された肺構造を修復または肺機能を改善できるわけではないが,肺気腫の進行を止めるために治療が行われる。治療は高額となるため,2つの異常アレルを有する非喫煙患者において,軽度から中等度の肺機能障害があり,血清α1-アンチトリプシン濃度の低値により確定診断が得られた場合にのみ,治療を行う。治療は重症の患者,または1つもしくは両方のアレルが正常である患者には適応とならない。

遺伝子治療が研究段階にある。

脂肪織炎の治療は十分に定義されていない。コルチコステロイド,抗マラリア薬,およびテトラサイクリン系薬剤が用いられている。

要点

  • 説明のつかない肺気腫,肝疾患(特に新生児における),脂肪織炎,または気管支拡張症のある患者ではα1-アンチトリプシン欠乏症を疑う。

  • 診断には血清α1-アンチトリプシン濃度が < 80mg/dL(< 15μmol/L)であることを用い,遺伝子型解析により確定する。

  • 選択された患者(両方のアレルが異常である非喫煙者で,肺機能障害が軽度から中程度であり,血清α1-アンチトリプシン濃度が低い患者)に対し,精製ヒトα1-アンチトリプシンを用いて治療を行う。

  • 肝不全が発生すれば,肝移植を考慮する。

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