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男性性腺機能低下症

執筆者:

Irvin H. Hirsch

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

最終査読/改訂年月 2014年 12月
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性腺機能低下症は,関連する症候,精子産生の欠乏,またはそれらの両方を伴うテストステロンの欠乏と定義される。精巣の疾患に起因する場合(原発性性腺機能低下症)と,視床下部-下垂体系の疾患に起因する場合(続発性性腺機能低下症)がある。どちらも先天性の場合と,加齢,疾患,薬剤,その他の因子による後天性の場合がある。さらに,いくつかの先天的な酵素欠損症により標的器官で種々の程度のアンドロゲン抵抗性が惹起される。診断はホルモン濃度により確定される。治療は病因により異なるが,典型的にはゴナドトロピン放出ホルモン,ゴナドトロピン,テストステロン補充などが用いられる。

病因

原発性性腺機能低下症には,卵胞刺激ホルモン(FSH)および黄体形成ホルモン(LH)に対する精巣の反応不全が関与する。原発性性腺機能低下症により テストステロン産生が障害されると,FSHおよびLHの産生を阻害する テストステロンの働きが不十分となり,結果としてFSHおよびLH濃度が上昇する。原発性性腺機能低下症の最も頻度の高い原因は,クラインフェルター症候群である。この症候群では精細管形成不全と47,XXY核型( クラインフェルター症候群(47,XXY))がみられる。

続発性性腺機能低下症は,視床下部でゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)が産生されなくなるか,または下垂体でFSHおよびLHが十分に産生されなくなる病態である。続発性性腺機能低下症では, テストステロン濃度が低く,FSHおよびLH濃度は低いか不適切に正常である。一過性の続発性性腺機能低下症は,あらゆる急性全身性疾患により惹起される可能性がある。性腺機能低下症による一部の症候群は,原発性と続発性の両方の原因を有する(混合性性腺機能低下症)。 性腺機能低下症の原因*に性腺機能低下症の一般的な原因の一部をカテゴリー別に示す。

性腺機能低下症による一部の症候群(例,停留精巣,一部の全身性疾患)は, テストステロン濃度よりも精子産生に対して大きな影響を及ぼす。

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性腺機能低下症の原因*

種類

先天的原因

後天的原因

原発性(精巣)

クラインフェルター症候群

無精巣症(両側性)

停留精巣

筋強直性ジストロフィー

テストステロン合成の酵素欠損

ライディッヒ細胞無形成

ヌーナン症候群

化学療法または放射線療法

精巣感染症(例,ムンプス,エコーウイルス,フラビウイルス)

抗アンドロゲン薬(例,シメチジン,スピロノラクトン,ケトコナゾール,フルタミド,シプロテロン)の高用量投与

続発性(視床下部‐下垂体)

特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症

カルマン症候群

プラダー-ウィリー症候群

Dandy-Walker奇形

黄体形成ホルモン単独欠損症

あらゆる急性全身性疾患

下垂体機能低下(腫瘍,梗塞,浸潤性疾患,感染症,外傷,放射線照射)

高プロラクチン血症

鉄過剰症(ヘモクロマトーシス)

特定の薬剤(例,エストロゲン,向精神薬,メトクロプラミド,オピオイド,リュープロレリン,ゴセレリン,triptorelin,前立腺癌に対する新しいアンドロゲン生合成阻害薬)

クッシング症候群

肝硬変

病的肥満

特発性

混合性

加齢

アルコール依存症

全身性疾患(例,尿毒症,肝不全,AIDS,鎌状赤血球症)

薬物(エタノール,コルチコステロイド)

*概ね頻度の高い順。

症状と徴候

性腺機能低下症の臨床像は テストステロン欠乏症の発症年齢により決定づけられる(先天性,小児期発症型,成人発症型)。

先天性性腺機能低下症は第1,第2,第3トリメスターのいずれにもみられる。第1トリメスターでの先天性性腺機能低下症の発生は,不十分な男性性分化につながる。 テストステロンの作用が完全に欠如すると,正常な外見の女性外性器が形成される。 テストステロンが部分的に欠乏すると,曖昧な外性器から尿道下裂までの種々の異常が生じる。第2または第3トリメスターでの テストステロン欠乏の発生は,小陰茎および停留精巣につながる。

小児期発症型 テストステロン欠乏症( 小児における男性性腺機能低下症)は,ほとんど影響がなく,通常は思春期の遅延がみられるまで認識されない。無治療の性腺機能低下症は,第二次性徴の発現を障害する。成人患者では,筋発達不良,高い声,小さな陰嚢,陰茎および精巣の発育不良,薄い陰毛と腋毛,ならびに体毛の欠如がみられる。女性化乳房がみられることもあり,骨端線閉鎖の遅れと長管骨の成長持続によって類宦官体型(指極が身長より5cm以上長く,恥骨から床面までの高さが頭頂から恥骨までの高さより5cm以上長い)を呈する可能性もある。

成人発症型 テストステロン欠乏症は,欠乏の程度および持続期間によって臨床像が変わってくる。性欲減退,勃起障害,認知技能(視空間認知など)の低下,睡眠障害,血管運動障害(急性かつ重度の男性性腺機能低下症),および気分変化(抑うつや怒りなど)がよくみられる。除脂肪体重の減少,内臓脂肪の増加,精巣萎縮,骨減少症,女性化乳房,および薄い体毛が出現するには典型的には数カ月から数年を要する。 テストステロンの欠乏は冠動脈疾患のリスクを上昇させる可能性がある。

診断

  • 検査はFSH,LH,および テストステロン値の測定から開始する

先天性および小児期発症型性腺機能低下症は,しばしば発達異常または思春期遅発により疑われる。成人発症型性腺機能低下症は症状または徴候に基づいて疑うべきであるが,これらの臨床マーカーは感度も特異度も低いため,見逃されることが多い。思春期が遅れている青年男性,性腺機能低下症を呈する若年成人男性,および精巣が非常に小さい全ての成人男性では,クラインフェルター症候群を考慮すべきである。性腺機能低下症には確定診断検査が必要である( 男性性腺機能低下症の臨床検査)。

原発性および続発性性腺機能低下症の診断

原発性性腺機能低下症では, テストステロン濃度の低下よりもFSHおよびLH濃度の上昇の方が高感度である。FSHおよびLH濃度はまた,性腺機能低下症が原発性か続発性かを判定する上でも有用である。ゴナドトロピン濃度の高値は,たとえ テストステロン濃度が正常低値でも,原発性性腺機能低下症を示唆する一方,ゴナドトロピン濃度が低値であるか, テストステロン濃度から予想される水準より低い場合は,続発性性腺機能低下症が示唆される。あるいは,思春期遅発を呈する低身長の男児においては, テストステロン低値とゴナドトロピン低値の併発は体質的な思春期遅発が原因である場合がある。 テストステロンおよびLHの血清中濃度が正常な患者における血清FSH濃度の上昇は,精子形成に障害があるが テストステロン産生は正常である場合に多くみられる。性腺機能低下症の原因はしばしば臨床的に明らかである。原発性性腺機能低下症にはさらなる検査は必要ないが,クラインフェルター症候群の確定診断を目的として核型分析を行う臨床医もいる。

血清総(および可能な場合は遊離) テストステロン濃度,血清FSH濃度,および血清LH濃度を同時に測定する。総 テストステロンの正常範囲は300~1000ng/dL(10.5~35nmol/L)である。性腺機能低下症の確定診断のためには, テストステロン濃度を午前(午前10時前)に測定すべきである。加齢に伴い性ホルモン結合グロブリン(SHBG)が増加してくるため,50歳以降の性腺機能低下症の指標としては総 テストステロンは感度が不十分である。血清遊離 テストステロン濃度は機能的 テストステロン濃度をより正確に反映するが,その測定には平衡透析法が必要で,これは技術的に困難であり,あまり普及していない。

アナログ遊離 テストステロンアッセイなどの一部の市販キットが血清遊離 テストステロン濃度測定を試みているが,その結果はしばしば不正確であり,特にSHBG濃度を変化させる病態(2型糖尿病,肥満,甲状腺機能低下症など)では不正確になりやすい。遊離 テストステロン濃度は,SHBG,アルブミン,および テストステロンの測定値から算出することが可能であり,ウェブ上で公開された計算プログラムを利用できる。Free and Bioavailable Testosterone Calculatorを参照のこと。

FSHおよびLHの分泌がパルス状であることから,これらのホルモンはときに,20分間隔で3回の静脈穿刺で採取した検体をプールして測定されるが,単一の血液検体と比較して,これらのプール検体から新たに臨床的に重要な情報が得られることはまれである。FSHおよびLHの血清中濃度は通常,思春期前は5mIU/mL以下,成人期は5~15mIU/mLである。

不妊治療を希望する男性では,全例で精液検査を行うべきである。青年または成人では,2日間の射精禁止後に自慰により採取した精液検体によって精細管機能を極めて良好に評価することができる。正常な精液検体(WHO基準)は,体積が1.5mLを超え,精子数が2000万個/mL以上であり,そのうち50%が正常な形態および運動能力を有する( 精子異常)。

男性性腺機能低下症の臨床検査

Fe = 鉄,FSH = 卵胞刺激ホルモン,GnRH = ゴナドトロピン放出ホルモン,LH = 黄体形成ホルモン。

男性性腺機能低下症の臨床検査

続発性性腺機能低下症の評価

テストステロン,FSH,およびLH濃度は,あらゆる全身性疾患で一時的に低下する可能性があるため,続発性性腺機能低下症の確定診断としては,全身性疾患の消失後4週間以上が経過してから,これらの濃度を再度測定すべきである。青年の続発性性腺機能低下症の確定診断には,GnRH刺激試験を考慮してもよい。GnRHの静脈内投与に反応してFSHおよびLH濃度が上昇する場合は,単に思春期が遅れているだけである。測定値が上昇しない場合は,真の性腺機能低下症である可能性が高い。

確定診断された続発性性腺機能低下症の原因特定に役立てるため,検査には血清プロラクチン濃度(下垂体腺腫のスクリーニング)およびトランスフェリン飽和度(ヘモクロマトーシスのスクリーニング)の測定を含めるべきである( 遺伝性ヘモクロマトーシス)。以下のいずれかに該当する男性では,MRIまたはCTによるトルコ鞍部の画像検査を行い,下垂体の巨大腺腫やその他の腫瘤を除外する:

  • 年齢60歳未満で,その他に性腺機能低下症の原因が同定されていない

  • テストステロン濃度が非常に低い(200ng/dL未満

  • プロラクチン濃度が高い

  • 下垂体腫瘍と一致する症状(例,頭痛,視覚症状)が認められる

また,クッシング症候群の症状または徴候が認められる場合は,24時間蓄尿による遊離コルチゾールの測定または デキサメタゾン抑制試験を行う( クッシング症候群)。異常が同定されない場合は,後天性の特発性続発性性腺機能低下症と診断する。

治療

  • テストステロン療法

  • 続発性性腺機能低下症による不妊症を治療するためのゴナドトロピン補充療法

治療は十分なアンドロゲンをタイミングよく安全に補充することに向けられる。原発性性腺機能低下症の患者では,いかなる内分泌療法を行っても妊孕性を得ることはないが,続発性性腺機能低下症の患者では,しばしばゴナドトロピン療法により妊孕性が回復する。ここで考察している テストステロン製剤は,米国で入手可能なものである。他の国では他の製剤が利用できる場合がある。

テストステロン補充療法(TRT)

外因性 テストステロンは精子形成を障害することから,続発性性腺機能低下症では可能であれば,また将来的な妊孕性に懸念がある場合には,TRTは避けるべきである(ただし,不可逆性の原発性精巣不全がある場合は除く)。続発性性腺機能低下症の男児に対するゴナドトロピン補充療法による治療( 男性性腺機能低下症 : 性腺機能低下症に起因する不妊症の治療)は通常,アンドロゲン産生と精子形成を活性化する。

TRTは以下の条件を満たす男性に用いることができる:

  • 思春期の徴候が認められない

  • 年齢が15歳に近い

  • 続発性性腺機能低下症が除外されている

該当する患者には長時間作用型のテストステロンエナント酸エステルを50mg,筋注,月1回で4~8カ月投与することができる。この低用量の投与により,ある程度の男性化が得られ,成人身長は制限されない。 テストステロン欠乏症のある年長の青年では,長時間作用型のテストステロンエナント酸エステルまたはtestosterone cypionateを,18~24カ月間かけて50mgから100~200mgまで漸増しながら,1~2週間毎に筋肉内投与する。経皮吸収ゲルも使用できるが,より高価であり,親密な接触時に他者に移行する可能性もあり,また正確な用量での投与がより困難である。年長の青年に対する筋肉内投与の用量が100~200mg,2週毎相当に達した時点で,成人用量のテストステロンゲル製剤に切り替えることは妥当である。

テストステロン欠乏症が確定診断された成人には,補充療法が有益となる可能性がある。治療により,骨減少症,筋量低下,血管運動障害,性欲減退,うつ病の経過のほか,ときに勃起障害の経過も遅延する。 テストステロンが冠動脈疾患に及ぼす影響は十分には解明されていない。TRTは冠動脈血流量を改善して冠動脈疾患のリスクを低下させる可能性があるが,TRTにより心血管イベントのリスクが上昇する懸念が提起されている。補充療法には以下の選択肢がある:

  • テストステロンゲル1%または1.62%( テストステロンを1日当たり5~10mgを送達するために1日当たりゲル5~10gを適用する)

  • 腋窩用経皮吸収溶液(60mg,1日1回)

  • バッカル錠(30mg,1日2回)

  • テストステロン経皮パッチ(4mg,1日1回)

  • 新規の点鼻製剤(各鼻腔に5.5mgの噴霧を1回ずつ,1日3回)

  • テストステロン皮下インプラント(75mg/ペレット)を4~6単位で3~6カ月毎に埋め込み

  • テストステロンエナント酸またはシピオン酸エステルの筋肉内投与(100mgを7日毎または200mgを10~14日毎)

テストステロンゲルは,その他の治療法と比べて,生理的な血中濃度をより一貫して維持するが,より安価である筋注製剤やパッチ製剤の方がときに好まれる。経口製剤は吸収を予測できない。

テストステロンやそのアナログで発生しうる有害作用としては以下のものがある:

  • 赤血球増多(特に テストステロンの筋注を受けている50歳以上の男性)

  • 赤血球増多とは無関連の静脈血栓塞栓症

  • ざ瘡

  • 女性化乳房

  • 精子数低値

非常にまれであるが前立腺の腫大または浮腫がみられる。前立腺閉塞症状はまれである。現在,生理的レベルを達成するのに十分なだけの テストステロン補充では,前立腺癌の新規発生や限局性前立腺癌の増殖または進展を促進することはないと考えられており,また,前立腺肥大症の男性および前立腺癌の治療を受けた男性における血清前立腺特異抗原(PSA)値にTRTが及ぼす影響も最小限であると考えられている。しかしながら,各製品の添付文書には,前立腺癌の患者ではTRTは禁忌であり,前立腺癌に罹患しているか前立腺癌のリスクが高い男性はカウンセリングを受けるべきであり,TRTの実施中は直腸指診およびPSA測定により綿密なフォローアップを行うべきと記載されている。TRTの中止後もPSAの上昇が持続する場合は,前立腺生検が必要である可能性がある。前立腺癌が疑われる性腺機能低下症の男性は,専門医の診察を受けるべきである。経口製剤には肝細胞機能障害および肝腺腫のリスクがある。

テストステロンの補充を受けている男性には,定期的にモニタリングを行うべきである。ヘマトクリット,PSA,および テストステロン値を,TRT開始後1年間は年4回,その後は年2回の頻度で測定すべきである。同時に直腸指診を行うべきである。ヘマトクリットが54%以上の場合は, テストステロンの用量を減量すべきである。PSA値が有意に上昇した場合は,その他の点で前立腺癌の診断および治療の候補とされるであろう男性では,速やかに前立腺生検を考慮すべきである。

性腺機能低下症に起因する不妊症の治療

不妊症には性腺機能低下症以外にも多くの原因が考えられ,全体的な事項は他の章で考察されている( 不妊症)。原発性性腺機能低下症に起因する不妊症は,ホルモン療法に反応しない。原発性性腺機能低下症の男性では,ときに少量の精巣内精液が存在することがあり,顕微鏡下の様々な手技でこれを収集することで,生殖補助医療(例,細胞質内注入)により卵子と受精させることが可能である。

続発性性腺機能低下症に起因する不妊症は通常,ゴナドトロピン補充療法に反応する。続発性性腺機能低下症のその他の症状についても, テストステロン補充療法単独で良好な反応が得られる。続発性性腺機能低下症が下垂体疾患に起因する場合は,ゴナドトロピン補充療法が通常奏効する。治療はLHおよびFSHの補充から開始する。LH補充療法にはヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)を使用し,用量は1500IU,皮下,週3回から開始する。FSH補充療法は高価であり,ヒト閉経期ゴナドトロピンまたはヒト組換えFSHを用量150IUで週3回投与する。用量は定期的な精液検査ならびにFSH,LH,および テストステロンの血清中濃度測定の結果に基づいて調整することができる。十分な精子数が達成された後は,FSHは中止することができ,hCG単独療法を継続する。

視床下部の障害に起因する続発性性腺機能低下症(例,特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症,カルマン症候群)を呈するほとんどの男性では,精子数は低いものの(例,500万個/mL未満),治療により妊孕性が得られる。LHおよびFSH投与が無効の場合は,パルスGnRH補充療法(プログラム可能なミニポンプにより2時間毎に皮下投与する)がより効果的と考えられるが,容易に利用することができない。ほとんどの男性(80~90%)がこれらのレジメンに良好に反応する。

要点

  • FSHおよびLHの濃度が原発性性腺機能低下症(高値)と続発性性腺機能低下症(低値または不適切に正常)を鑑別する上で参考になる。

  • 男性性腺機能低下症の年齢に関連する症状としては,不十分な性分化(先天性)と思春期遅発(小児期発症型)のほか,性欲減退や勃起障害,認知機能低下,除脂肪体重の割合の低下,睡眠障害,気分の変化といった様々な非特異的症状(成人発症型)がある。

  • 遊離 テストステロン濃度は,計算で求められるほか,ときに測定され,総 テストステロン濃度よりも性腺機能をより的確に反映する。

  • 診断はアルゴリズムを用いて系統的にアプローチすることが可能である。

  • テストステロン補充療法では,性腺機能低下症の症状を軽減することはできるが,妊孕性の回復は得られない。

  • ゴナドトロピン補充療法では通常,続発性性腺機能低下症の男性の妊孕性を回復させることができる。

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