La malattia di von Hippel-Lindau è un raro disturbo neurocutaneo ereditario caratterizzato dalla formazione di tumori benigni e maligni in diversi organi. La diagnosi viene effettuata utilizzando criteri clinici e/o test genetici molecolari. Il trattamento viene eseguito con la chirurgia o qualche volta con la radioterapia o, per gli angiomi retinici, coagulazione laser o crioterapia. Belzutifan e pazopanib sono terapie mirate che riducono le dimensioni del tumore nei pazienti con cancro associato alla malattia di von Hippel-Lindau.
La malattia di von Hippel-Lindau (VHL) è una sindrome neurocutanea a trasmissione di tipo autosomico dominante con penetranza variabile.
Il gene VHL è un gene oncosoppressore localizzato sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25.3). Oltre 1500 diverse varianti in questo gene sono state identificate nei pazienti con malattia di von Hippel-Lindau. Si verificano sia casi familiari (ereditari) che de novo (1). Sono state riportate anche forme a mosaico (2).
Le varianti nel gene VHL comportano la perdita di funzione della proteina VHL tradotta e l'attivazione costitutiva delle vie del fattore inducibile dall'ipossia (HIF), che guidano lo sviluppo di tumori altamente vascolari in più organi.
In uno studio di coorte longitudinale danese, l'incidenza alla nascita aggregata della malattia di von Hippel-Lindau era di 1 su 27 300 persone (3). Uno studio sulla malattia di von Hippel-Lindau dal Regno Unito ha stimato un'incidenza alla nascita di 1 su 36 000 persone (4).
La malattia di von Hippel-Lindau in genere causa:
Emangioblastomi cerebellari
Angiomi retinici
I tumori, compresi feocromocitomi e cisti (renali, epatiche, pancreatiche o del tratto genitale), possono presentarsi anche in altri organi. Circa il 4% delle persone con malattia di Von Hippel-Lindau sviluppa un tumore endolinfatico nell'orecchio interno, minacciando l'udito (5); tuttavia, questo rischio può arrivare fino al 16% (1). Il rischio di sviluppare un carcinoma a cellule renali aumenta con l'età; il rischio nel corso della vita può arrivare fino al 70% (6).
Le manifestazioni compaiono tipicamente tra i 10 e i 30 anni, ma a volte anche più precocemente.
Riferimenti generali
1. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000.
2. Mikhaylenko DS, Kuryakova NB, Efremova AV, et al. Mosaic Form of von Hippel-Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review. Int J Mol Sci. 2025;26(6):2751. Published 2025 Mar 19. doi:10.3390/ijms26062751
3. Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M. Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):301-307. doi:10.1038/ejhg.2016.173
4. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443-447. doi:10.1136/jmg.28.7.443
5. Bausch B, Wellner U, Peyre M, et al. Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel-Lindau disease in the International Endolymphatic Sac Tumor Registry. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E673-E679. doi:10.1002/hed.24067
6. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-623. doi:10.1038/ejhg.2010.175
Sintomatologia della malattia di von Hippel-Lindau
I sintomi della malattia di Von Hippel-Lindau dipendono dalle dimensioni e dalla localizzazione dei tumori. I sintomi possono includere cefalea, capogiro, ipoacusia, debolezza, atassia, compromissione della vista, ematuria, dolore al fianco e ipertensione.
Gli angiomi retinici appaiono come una dilatazione arteriosa retinica che conduce dal disco ottico a un tumore retinico periferico drenato a sua volta da una vena dilatata. Questi angiomi sono solitamente asintomatici ma, se situati in posizione centrale e soggetti ad aumento di dimensioni, possono causare un'importante perdita della vista. Questi tumori aumentano il rischio di distacco di retina, edema maculare e glaucoma.
Se non trattata, la malattia di Von Hippel-Lindau può causare cecità, danni cerebrali o morte. Il decesso è generalmente conseguente a complicanze degli emangioblastomi cerebellari o del carcinoma a cellule renali.
Diagnosi della malattia di von Hippel-Lindau
Oftalmoscopia diretta
Imaging del sistema nervoso centrale, in genere RM
In alcuni casi, test genetico molecolare
A volte esami del sangue o delle urine
A volte, audiometria.
Per la diagnosi dei tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau, deve essere eseguito uno screening sistematico di tutti i sistemi d'organo a rischio, a partire dalla prima infanzia e continuando per tutta la vita.
Sono disponibili diversi criteri per la diagnosi (criteri olandesi, danesi e di consenso internazionale) (1–3). La malattia di von Hippel-Lindau viene diagnosticata quando è soddisfatto 1 dei seguenti criteri secondo i criteri olandesi o danesi:
Anamnesi familiare positiva per malattia di Von Hippel-Lindau e presenza di ≥ 1 tumore dovuto a malattia di Von Hippel-Lindau (emangioblastoma retinico, cerebrale o spinale; feocromocitoma; carcinoma a cellule renali; o tumore neuroendocrino del pancreas)
Due o più tumori caratteristici della sindrome di Von Hippel-Lindau in pazienti senza anamnesi familiare nota di malattia di Von Hippel-Lindau
Questa immagine RM sagittale, pesata in T1, senza contrasto mostra una massa parzialmente cistica e solida nel cervelletto inferiore con effetto massa associato. Questo è l'aspetto più comune di un emangioblastoma. Questo tumore è visibile con maggiore frequenza nei pazienti con sindrome di von Hippel-Lindau.
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La diagnosi può essere stabilita utilizzando test genetici molecolari per la presenza di una variante eterozigote (patogena o probabilmente patogena) nel gene VHL, anche se le caratteristiche cliniche non sono conclusive.
Per la sorveglianza dei feocromocitomi si impiegano esami ematici o delle urine annuali per la ricerca di metanefrine frazionate.
Il test per la perdita dell'udito (specialmente in pazienti che potrebbero avere tumori del sacco endolinfatico) prevede una valutazione audiometrica completa.
Se una specifica variante per il gene VHL della malattia di von Hippel-Lindau è identificata in un paziente, devono essere eseguiti i test genetici per determinare se i membri della famiglia a rischio hanno, inoltre, quella variante.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet. 2022;65(8):104538. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
2. Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ. Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. Neth J Med. 2001;59(5):225-234. doi:10.1016/s0300-2977(01)00165-6
3. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer. 2023;129(19):2927-2940. doi:10.1002/cncr.34896
Trattamento della malattia di von Hippel-Lindau
Chirurgia o in alcuni casi radioterapia
Belzutifan in pazienti selezionati con carcinomi a cellule renali, emangioblastomi del sistema nervoso centrale o tumori neuroendocrini del pancreas
Pazopanib in pazienti con carcinoma renale avanzato.
Per gli angiomi retinici, coagulazione laser o crioterapia
Monitoraggio periodico
Il trattamento della malattia di von Hippel-Lindau si fonda su strategie di gestione personalizzate, mirate a specifiche tipologie tumorali. Spesso prevede l'asportazione chirurgica del tumore prima che diventi nocivo. I feocromocitomi vengono rimossi chirurgicamente; a volte si rende necessario un trattamento dell'ipertensione continuo. I carcinomi a cellule renali vengono rimossi chirurgicamente; i tumori avanzati possono rispondere a trattamento farmacologico. Alcuni tumori possono essere trattati con irradiazione focalizzata ad alte dosi.
Il belzutifan, un inibitore orale del fattore inducibile dall'ipossia-2 alfa, è raccomandato per l'uso in pazienti adulti con carcinomi a cellule renali associati a sindrome VHL (1), emangioblastomi del sistema nervoso centrale (2) o tumori pancreatici o neuroendocrini (p. es., feocromocitomi) (3) che non richiedono un'asportazione chirurgica immediata (4). Il belzutifan può essere utilizzato fino a quando la malattia progredisce o si verifica una tossicità inaccettabile (p. es., ipossia o anemia potenzialmente letali, transaminite estrema).
Il pazopanib, un inibitore multi-tirosin-chinasico (p. es., recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, del fattore di crescita derivato dalle piastrine, del fattore di crescita dei fibroblasti), è un agente alternativo che ha dimostrato di ottenere un tasso di risposta obiettiva > 50% nelle lesioni renali in pazienti con carcinoma renale avanzato associato alla malattia di von Hippel-Lindau (5).
In genere, gli angiomi retinici sono trattati con coagulazione laser o con crioterapia per preservare la vista.
L'utilizzo del propranololo per ridurre la dimensione degli emangiomi è in fase di studio (6).
Lo screening per identificare complicazioni e un trattamento precoce possono migliorare la prognosi.
Screening per le complicanze
Se sono soddisfatti i criteri diagnostici per la malattia di Von Hippel-Lindau, i pazienti devono essere sottoposti a screening regolarmente per verificare la presenza di complicazioni di malattia di Von Hippel-Lindau perché la diagnosi precoce è fondamentale per evitare gravi complicazioni.
La sorveglianza di routine deve comprendere quanto segue (7):
Anamnesi ed esame obiettivo annuali
Esame oculare in midriasi annuale che inizia all'età della diagnosi per lo screening per emangioblastomi retinici
Monitoraggio annuale della pressione arteriosa a partire dall'età della diagnosi per lo screening per i feocromocitomi
Misurazione annuale delle metanefrine frazionate nell'urina o nel plasma a partire dai 5 anni di età per lo screening dei feocromocitomi
RM del cervello e della colonna vertebrale ogni 2 anni a partire dagli 11 anni d'età per lo screening per gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale
Audiografia ogni 2 anni a partire da 11 anni per lo screening per tumori del sacco endolinfatico
RM o ecografia addominale una volta dopo i 15 anni di età per lo screening di carcinomi a cellule renali, feocromocitomi e tumori neuroendocrini pancreatici
Le persone che non soddisfano i criteri diagnostici per la malattia di Von Hippel-Lindau ma che hanno una mutazione germinale o che non sono state testate ma che sono membri della famiglia di 1o e 2o grado di un paziente con malattia di Von Hippel-Lindau devono anche essere sottoposte a screening utilizzando i seguenti:
Valutazione annuale per i sintomi neurologici e per problemi di vista e udito
Esame annuale oculare per ricercare nistagmo, strabismo e pupille bianche
Monitoraggio annuale della pressione arteriosa
Riferimenti relativi al trattamento
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Neuroendocrine and Adrenal Tumors, version 3.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf. Accessed November 5, 2025.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Central Nervous System Cancers, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf. Accessed November 5, 2025.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Kidney Cancer, version 1.2026. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf. Accessed November 5, 2025.
4. Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571-582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
5. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351-1359. doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
6. Albiñana V, Villar Gómez de Las Heras K, Serrano-Heras G, et al. Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:118. Published 2015 Sep 22. doi:10.1186/s13023-015-0343-5
7. Rednam SP, Becktell KD, Villani A, et al. Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res. 2025;31(12):2271-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3525
Punti chiave
La malattia di von Hippel-Lindau è un raro disturbo neurocutaneo ereditario caratterizzato dalla formazione di tumori benigni e maligni in diversi organi.
In genere, la malattia di von Hippel-Lindau causa emangioblastomi cerebellari e angiomi retinici.
La diagnosi è confermata se il paziente ha un'anamnesi familiare di malattia di von Hippel-Lindau e presenza di ≥ 1 tumore di von Hippel-Lindau o ha ≥ 2 tumori caratteristici di von Hippel-Lindau senza un'anamnesi familiare nota di malattia di von Hippel-Lindau.
Il test genetico molecolare può stabilire casi difficili da diagnosticare.
Trattare mediante rimozione chirurgica dei tumori e coagulazione laser o crioterapia degli angiomi retinici.
Prendere in considerazione il pazopanib per i pazienti con carcinoma a cellule renali in fase avanzata e il belzutifan per pazienti selezionati con carcinomi a cellule renali, emangioblastomi del sistema nervoso centrale o tumori pancreatici o neuroendocrini.
Controllare regolarmente le complicanze, che possono guidare il trattamento precoce e migliorare la prognosi.
