La mastocitosi è la proliferazione dei mastociti con infiltrazione della pelle o di altri tessuti e organi. La sindrome da attivazione dei mastociti consiste in un aumentata e inappropriata attivazione dei mastociti senza proliferazione clonale. I sintomi derivano principalmente dal rilascio di mediatori e comprendono prurito, flushing e dispepsia dovuta a ipersecrezione gastrica. La diagnosi viene posta mediante biopsia cutanea o midollare o con entrambe. La terapia si basa sugli antistaminici e sul controllo di ogni disturbo correlato.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie allergiche e atopiche.)
La mastocitosi comprende un gruppo di forme cliniche caratterizzate da proliferazione di mastociti e infiltrazione della cute, di altri organi o di entrambi. La patologia è dovuta principalmente al rilascio di mediatori dai mastociti, come istamina, eparina, leucotrieni e varie citochine infiammatorie. L'istamina causa molti sintomi, compresi quelli gastrici, ma anche gli altri mediatori contribuiscono al quadro clinico. Una rilevante infiltrazione d'organo può causare alterazioni funzionali. Il rilascio di mediatori può essere scatenato da contatto fisico, esercizio, alcol, FANS, oppiacei, punture di insetti o da alimenti.
L'eziologia in molti casi di mastocitosi implica una mutazione attivante (D816V) nel gene codificante per il recettore del fattore delle cellule staminali c-kit, presente sui mastociti. Il risultato è l'autofosforilazione del recettore, che provoca la proliferazione incontrollata dei mastociti.
Classificazione della mastocitosi
La mastocitosi può essere cutanea o sistemica.
Mastocitosi cutanea
La mastocitosi cutanea compare solitamente nei bambini. La maggior parte dei pazienti si presenta con orticaria pigmentosa, un'eruzione cutanea maculopapulare locale o diffusa color salmone o bruna provocata da numerose piccole raccolte di mastociti. Possono anche svilupparsi lesioni e placche nodulari. Meno frequenti sono la mastocitosi cutanea diffusa, che si manifesta con infiltrazioni cutanee senza lesioni distinte, e il mastocitoma, che è una grande raccolta (1-5 cm) isolata di mastociti.
Nei bambini, è raro che le forme cutanee evolvano in malattia sistemica, mentre è possibile che lo facciano negli adulti.
By permission of the publisher. Da Joe E, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
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Image courtesy of Karen McKoy, MD.
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Mastocitosi sistemica
La mastocitosi sistemica compare soprattutto negli adulti ed è caratterizzata da lesioni multifocali del midollo osseo; spesso coinvolge altri organi, più comunemente la cute, i linfonodi, il fegato, la milza e/o il tratto gastrointestinale.
La mastocitosi sistemica è così classificata
Mastocitosi asintomatica, senza disfunzione d'organo e con prognosi benigna
Mastocitosi associata ad altri disturbi ematologici (p. es., disturbi mieloproliferativi, mielodisplasia, linfoma)
Mastocitosi progressiva, caratterizzata da un'alterata funzione d'organo
Leucemia mastocitica, con > 20% di mastociti nel midollo osseo, assenza di lesioni cutanee, insufficienza multiorgano e prognosi infausta
Sindrome da attivazione dei mastociti
La sindrome da attivazione dei mastociti è caratterizzata da un'aumentata e inappropriata attivazione dei mastociti con rilascio di mediatori, ma senza proliferazione clonale o infiltrazione d'organo da parte dei mastociti (1). La sindrome è stata originariamente diagnosticata solo quando il rilascio del mediatore era idiopatico, ma da allora è stato ampliato per comprendere il rilascio innescato da IgE allergene-specifiche, alcuni farmaci o fattori fisici. Le cause genetiche sono sospettate ma non provate. La maggior parte dei casi non coinvolge la proliferazione clonale dei mastociti ma è dovuta a una soglia inferiore per la degranulazione dei mastociti. La sindrome da attivazione dei mastociti è stata frequentemente associata alla sindrome da tachicardia posturale ortostatica e alla sindrome di Ehlers-Danlos, sebbene la natura della connessione non sia chiara.
Le manifestazioni della sindrome da attivazione dei mastociti sono spesso simili a quelle dei pazienti con mastocitosi sistemica; e comprendono tachicardia, sincope, orticaria, vampate di calore, nausea, vomito e annebbiamento cerebrale.
Non è chiaro se la sindrome da attivazione dei mastociti possa evolvere in mastocitosi sistemica o in altre forme di mastocitosi, e se è così, quanti pazienti sono interessati. quanti pazienti sono interessati.
Riferimenti relativi alla classificazione
1. Weiler CR, Austen KF, Akin C, et al: AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 144 (4):883–896, 2019. doi: 10.1016/j.jaci.2019.08.023
Sintomatologia della mastocitosi
Il coinvolgimento cutaneo è spesso pruriginoso nella mastocitosi, che si tratti di un singolo mastocitoma o di una malattia più diffusa. Ciò che segue potrebbe peggiorare il prurito:
Cambiamenti di temperatura
Contatto con indumenti o altri materiali
Uso di alcuni farmaci, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
Consumo di bevande calde, cibi piccanti o alcol
Esercizio fisico
Lo strofinamento o lo sfregamento delle lesioni cutanee causa orticaria ed eritema intorno alla lesione (segno di Darier); questa reazione differisce dal dermografismo, che coinvolge la cute normale.
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I sintomi sistemici possono comparire in tutte le forme. Il più frequente è il flushing; il più grave sono le reazioni anafilattoidi e anafilattiche con sincope e shock.
Altri sintomi comprendono dolore epigastrico dovuto a malattia ulcerosa gastroduodenale, nausea (perché l'istamina stimola la produzione di acido gastrico), vomito, diarrea cronica, artralgie, dolore osseo e mutamenti neuropsichiatrici (p. es., irritabilità, depressione, labilità dell'umore). L'infiltrazione epatica e splenica può causare ipertensione portale con conseguente ascite.
Diagnosi della mastocitosi
Valutazione clinica
Biopsia del midollo osseo
Livelli sierici di triptasi (basale e durante i sintomi se possibile)
La diagnosi di mastocitosi è suggerita dalla manifestazione clinica. Tuttavia, sintomi simili possono essere causati da molti altri disturbi come la sindrome da carcinoide, il vipoma, il gastrinoma (sindrome di Zollinger-Ellison), e l'orticaria cronica.
La diagnosi richiede una biopsia del midollo osseo e i livelli di triptasi (un marker della degranulazione dei mastociti) nella maggior parte dei pazienti. La biopsia cutanea può essere eseguita per verificare la presenza di mastociti, ma questo test non sostituisce la necessità di una biopsia del midollo osseo per classificare la diagnosi e la stadiazione.
La diagnosi di mastocitosi è confermata quando sono soddisfatti un criterio principale e almeno un criterio minore o ≥ 3 (di 4) criteri minori.
Il criterio principale è
La presenza di aggregati multifocali densi di > 15 mastociti nel midollo osseo (preferito) o in altri organi extracutanei (eccetto il tratto gastrointestinale, i linfonodi, il fegato o la milza)
I 4 criteri minori sono
Morfologia atipica o forme di fuso in > 25% dei mastociti nelle sezioni bioptiche o dell'aspirato del midollo osseo
Una mutazione di kit al codone 816 (comunemente Asp816Val) nel midollo osseo, nel sangue periferico o in altri tessuti
Mastociti del midollo osseo o altri extracutanei che esprimono i marker di superficie CD2, CD25, o entrambi
Livelli di base di triptasi sierica > 20 ng/mL (> 20 mcg/L); valori > 11,4 ng/mL (11,4 mcg/L) sono considerati elevati dalla maggior parte dei laboratori diagnostici)
Il livello di base della triptasi è elevato nella mastocitosi sistemica, ma è tipicamente normale nella mastocitosi cutanea e nella sindrome da attivazione dei mastociti.
I criteri diagnostici per la sindrome da attivazione dei mastociti comprendono tutti i seguenti:
Tipici sintomi clinici del rilascio di mediatori da mastociti
Durante i sintomi, un sostanziale aumento transitorio del livello totale di triptasi sierica o un aumento di altri mediatori derivati dai mastociti, come la N-metilistamina o la prostaglandina D2, il leucotriene E4 o i loro metaboliti urinari
Una risposta clinica a farmaci che attenuano la produzione o l'attività dei mediatori dei mastociti
I pazienti con attivazione dei mastociti in genere hanno una normale biopsia del midollo osseo se viene eseguita.
Se la diagnosi è incerta, i livelli dei mediatori dei mastociti e dei loro metaboliti (p. es., N-metilistamina, prostaglandina D2, leucotriene E4, su 24 h) possono essere misurati nel plasma e nelle urine; elevati livelli supportano la diagnosi di mastocitosi ma non necessariamente di mastocitosi sistemica.
Una scintigrafia ossea e una valutazione gastrointestinale, possono anche essere utili nei casi in cui la diagnosi richiede conferma.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Adattato da Horny HP, Akin C, Arber DA, et al: Mastocytosis. In WHO (World Health Organization) Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, edited by SH Swerdlow, E Campo, and NL Harris, et al, Lyon, IARC (International Agency for Research on Cancer) Press, 2017, p. 62.
Trattamento della mastocitosi
Per la mastocitosi cutanea, anti-H1 ed eventualmente psoraleni più raggi ultravioletti o corticosteroidi topici
Per la mastocitosi sistemica e la sindrome da attivazione dei mastociti, anti-H1 e anti-H2, cromoglicato e ketotifene, montelukast, aspirina
Per le forme aggressive, midostaurina, avapritinib, interferone alfa-2b, corticosteroidi o splenectomia
Mastocitosi cutanea
Gli anti-H1 sono efficaci sui sintomi. I bambini affetti da forme cutanee non richiedono ulteriori trattamenti, dato che la maggior parte dei casi si risolve spontaneamente.
Gli adulti con forme cutanee possono essere trattati con psoralene e luce ultravioletta o con corticosteroidi topici 1 volta/die o 2 volte/die.
Il mastocitoma generalmente regredisce in maniera spontanea senza terapia.
Mastocitosi sistemica
La gestione delle reazioni anafilattiche comprende l'adrenalina parenterale, i beta-agonisti per via inalatoria per il respiro sibilante e il reintegro dei liquidi EV per l'ipotensione.
Tutti i pazienti con mastocitosi sistemica devono essere trattati con anti-H1 e con anti-H2 e devono portare con sé un autoiniettore precaricato di adrenalina.
L'aspirina controlla il "flushing" ma può aumentare la produzione di leucotrieni, contribuendo in tal modo ad altri sintomi legati al mastocita; essa non deve essere somministrata nei bambini per il rischio di insorgenza di sindrome di Reye.
Cromoglicato 200 mg per via orale 4 volte/die (100 mg 4 volte/die peri bambini da 2 a 12 anni; non superare i 40 mg/kg/die) può aiutare inibendo la degranulazione dei mastociti. Può essere efficace anche il ketotifene 2-4 mg per via orale 2 volte/die. Nessuna terapia è in grado di ridurre il numero dei mastociti tissutali.
L'omalizumab è un anticorpo anti-IgE che viene talvolta utilizzato per l'asma da moderata a grave e per l'orticaria cronica; è stato talvolta utilizzato in pazienti con mastocitosi o sindrome da attivazione dei mastociti per cercare di prevenire l'anafilassi.
Nei pazienti con una forma aggressiva di mastocitosi, caratterizzata da un aumento dell'accumulo di mastociti in diversi organi, con conseguente disfunzione, gli inibitori della multichinasi, midostaurina o avapritinib (1) possono essere utilizzati per controllare il danno d'organo terminale, le citopenie e l'accumulo di mastociti nel midollo osseo (2). I dosaggi sono
Midostaurina 100 mg per via orale 2 volte/die
Avapritinib 200 mg per via orale 1 volta/die
L'interferone alfa-2b 4 milioni di unità sottocute 1 volta/settimana fino a un massimo di 3 milioni di unità/die induce regressione delle lesioni ossee. I corticosteroidi (p. es., prednisone 40-60 mg per via orale 1 volta/die per 2-3 settimane) possono essere necessari come trattamento aggiuntivo nei casi gravi. Alcune evidenze limitate suggeriscono che la splenectomia possa migliorare la sopravvivenza nei pazienti con malattia aggressiva.
I farmaci citotossici (p. es., daunomicina, etoposide, 6-mercaptopurina) possono essere indicati per il trattamento della leucemia mastocitica, ma la loro efficacia non è provata. L'imatinib (un inibitore del recettore della tirosin-chinasi) può essere utile nel trattamento di adulti con mastocitosi sistemica aggressiva, ma è inefficace nei pazienti con la mutazione D816V di c-kit.
Sindrome da attivazione dei mastociti
Il trattamento mira a prevenire il rilascio di mediatori (p. es., con cromoglicato e/o chetotifene) e a bloccare gli effetti dei mediatori con alcuni farmaci anti-H1 e H2 bloccanti per bloccare l'istamina, l'aspirina per bloccare le prostaglandine e il montelukast per bloccare i leucotrieni.
I fattori scatenanti noti devono essere evitati.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Radia D, Deininger M, Gotlib J, et al: Avapritinib, a potent and selective inhibitor of KIT D816V, induces complete and durable responses in patients (pts) with advanced systemic mastocytosis (AdvSM). EHA Library. 2019;267413:S830.
2. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al: Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 374 (26):2530–2541, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1513098
Punti chiave
I pazienti con mastocitosi cutanea, di solito bambini, tipicamente presentano un'eruzione maculopapulare diffusa color salmone o marrone, spesso pruriginosa.
La mastocitosi sistemica provoca lesioni multifocali al midollo osseo, di solito negli adulti, ma spesso colpisce altri organi.
Tutti i tipi possono causare sintomi sistemici (più comunemente, flushing ma a volte reazioni anafilattoidi).
Per la mastocitosi cutanea, usare anti-H1 per alleviare i sintomi, e negli adulti, considerare la terapia con psoraleni combinati a raggi ultravioletti o corticosteroidi topici.
Per la mastocitosi sistemica, usare anti-H1 e anti-H2 e talvolta cromoglicato, e per la mastocitosi aggressiva, prendere in considerazione la midostaurina, l'avapritinib, l'interferone alfa-2b, i corticosteroidi sistemici o la splenectomia.
Per la sindrome da attivazione dei mastociti, i mediatori bersaglio rilasciati durante l'attivazione con gli antistaminici, gli inibitori dei leucotrieni e gli stabilizzatori dei mastociti.
Assicurarsi che tutti i pazienti con mastocitosi abbiano sempre con sé un autoiniettore precaricato di adrenalina.
