Il neuroblastoma è un tumore che trae origine dal surrene o meno frequentemente dalla catena simpatica extra-surrenale comprendente il retroperitoneo, il torace e il collo. La diagnosi viene confermata mediante biopsia. Il trattamento può comprendere la resezione chirurgica, la chemioterapia, la radioterapia, la chemioterapia ad alte dosi associata a trapianto di cellule staminali, l'acido cis-retinoico e l'immunoterapia.
Il neuroblastoma è il cancro più diffuso tra i neonati ed è il tumore solido più frequente, oltre ai tumori cerebrali, nei bambini. Rappresenta il 7-8% di tutti i tumori infantili (1). Circa il 90% dei casi si manifesta in bambini di età < 5 anni.
I neuroblastomi sono tumori immaturi, indifferenziati e maligni. I ganglioneuroblastomi sono tumori intermedi e i ganglioneuromi sono una variante benigna, completamente differenziata dei neuroblastomi; collettivamente, questi sono indicati come tumori della cresta neurale.
La maggior parte dei neuroblastomi produce catecolamine, che possono essere individuate grazie all'innalzamento dei livelli di prodotti del loro catabolismo nelle urine. I neuroblastomi in genere non causano ipertensione grave perché questi tumori di solito non secernono adrenalina.
I neuroblastomi possono insorgere a livello addominale (65% circa), toracico (15-20%), nel collo, nel bacino o in altre sedi. Molto raramente il neuroblastoma può manifestarsi come carcinoma del sistema nervoso centrale.
Al momento della diagnosi il 40-50% circa dei bambini presenta malattia localizzata o regionale; il 50-60% presenta metastasi. Il neuroblastoma può metastatizzare al midollo osseo, alle ossa, al fegato, nei linfonodi, o, meno comunemente, nella pelle o nel cervello. Le metastasi del midollo osseo possono provocare anemia e/o trombocitopenia. Si verifica di tanto in tanto anche anemia quando il sanguinamento in questi tumori altamente vascolari provoca un rapido calo di emoglobina.
La maggior parte dei neuroblastomi si verifica spontaneamente, ma dall'1 a al 2% sembra essere ereditato. Alcuni marker (p. es., amplificazione dell'oncogene MYCN, indice di DNA, alterazioni cromosomiche segmentali, istopatologia) si correlano con la progressione e con la prognosi. L'amplificazione del proto-oncogene MYCN si verifica in circa il 20% dei casi di neuroblastoma, ed è associata a malattia avanzata e biologia sfavorevole.
Consigli ed errori da evitare
|
Riferimento
1. Park JR, Hogarty MD, Bagatell R, et al: Neuroblastoma: Epidemiology. In Pizzo and Poplack's Pediatric Oncology, 8th ed., edited by SM Blaney, LJ Helman, PC Adamson. Philadelphia, Wolters Kluwer, 2021, p. 647.
Sintomatologia del neuroblastoma
Le manifestazioni cliniche del neuroblastoma dipendono dalla sede del tumore primitivo e dalla modalità di diffusione della malattia. I sintomi più frequenti sono un dolore addominale, un disagio, un'irritabilità, una diminuzione dell'appetito e un senso di pienezza dovuto a una massa addominale.
Alcuni sintomi possono essere causati dalle metastasi. Questi comprendono il dolore osseo dovuto a metastasi ossee diffuse, ecchimosi periorbitale e proptosi secondarie a metastasi retrobulbari, distensione addominale e problemi respiratori causati da metastasi epatiche, in particolare nei lattanti. I bambini con anemia possono avere pallore, e quelli con trombocitopenia possono avere petecchie.
A volte i bambini si presentano con deficit neurologici focali o paralisi dovute all'estensione diretta del tumore nel canale midollare. I tumori nel collo o nella parte superiore del torace possono causare la sindrome di Horner (ptosi, miosi, anidrosi). Possono anche presentarsi con delle sindromi paraneoplastiche, come atassia cerebellare, opsoclono-mioclono, diarrea acquosa o ipertensione arteriosa.
Le malattie rare associate ai tumori della cresta neurale (p. es., neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma) comprendono il ROHHADNET (obesità a rapida insorgenza con disfunzione ipotalamica, ipoventilazione, disregolazione autonomica e tumori neuroendocrini) e la sindrome congenita dell'ipoventilazione centrale.
Diagnosi del neuroblastoma
TC/RM
Biopsia
Talvolta aspirato midollare o core biopsy (biopsia con ago aspirato) alla misurazione dei prodotti intermedi delle catecolamine urinarie
Occasionalmente l'ecografia prenatale di routine è in grado di rilevare il neuroblastoma. I pazienti con sintomatologia addominale o una massa palpabile necessitano di una TC o di RM. In seguito la diagnosi del neuroblastoma viene confermata dalla biopsia della massa.
In alternativa, la diagnosi può essere stabilita senza biopsia o chirurgia del tumore primario mediante la presenza di caratteristiche cellule tumorali nell'aspirato midollare o nella core biopsy (biopsia con ago aspirato), associata a elevati livelli urinari di prodotti intermedi delle catecolamine. Questi metodi di diagnosi non vengono comunemente eseguiti, ma possono essere utili in situazioni in cui la biopsia e/o la chirurgia siano considerate ad alto rischio a causa delle caratteristiche del paziente e del tumore.
Le concentrazioni urinarie dell'acido vanilmandelico, dell'acido omovanillico, o di entrambi, risultano elevate in ≥ 90% dei pazienti. Di solito è sufficiente l'esame delle urine su una piccola quantità, ma può essere utile la raccolta di urine nelle 24 h. Se il sito primario del neuroblastoma è surrenalico, deve essere differenziato daltumore di Wilms e da altre masse renali. Può inoltre essere differenziato dal rabdomiosarcoma, dall'epatoblastoma, dai linfomi e dai tumori dell'apparato genitale.
Stadiazione del neuroblastoma
Per valutare la presenza di metastasi devono essere fatte le seguenti indagini:
Aspirati e biopsie midollari da più siti (in genere, entrambe creste iliache posteriori)
Scintigrafia ossea tradizionale o scintigrafia con I-131-MIBG (metaiodobenzilguanidina) (la captazione della metaiodobenzilguanidina si verifica in > 90% dei neuroblastomi)
TC o RM dell'addome, della pelvi e del torace
Se i sintomi o i segni suggeriscono la presenza di metastasi cerebrali è indicata l'esecuzione di TC o RM cerebrali.
I risultati di questi test determinano lo stadio (il grado di diffusione) della malattia. L'International Neuroblastoma Staging System (INSS) richiede i risultati della chirurgia per determinare la fase. L'International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) utilizza i fattori di rischio per immagini definite, piuttosto che un intervento chirurgico per lo stadio del neuroblastoma.
Il neuroblastoma è anche uno stadio unico chiamato stadio 4S (per l'International Neuroblastoma Staging System [INSS]) o MS (per l'International Neuroblastoma Risk Group Staging System [INGRSS]) che spesso regredisce spontaneamente senza trattamento. Questa fase comprende i bambini < 12 mesi (4S) o 18 mesi (MS) d'età che presentano un tumore primario localizzato che ha diffusione limitata sulla pelle, sul fegato, e/o sul midollo osseo. Il coinvolgimento del midollo deve essere minimo e limitato a < 10% del totale delle cellule nucleate e non può coinvolgere la corteccia dell'osso.
Al momento della diagnosi, si deve tentare di ottenere un tessuto tumorale adeguato per analizzare l'indice di DNA (il rapporto tra la quantità di DNA in una cellula tumorale all'importo in una cellula normale, l'indice di DNA è quindi una misura quantitativa del contenuto del cromosoma) e amplificazione dell'oncogene MYCN.
Categorizzazione del rischio per il neuroblastoma
Dopo la stadiazione, le informazioni di stadiazione, insieme ad altri fattori prognostici noti, tra cui l'età del paziente, l'istologia, l'amplificazione del MYCN, l'informazione molecolare dal tumore, e l'indice di DNA, sono utilizzati per classificare i pazienti, per guidare l'intensità del trattamento e determinare la prognosi e la probabilità di una recidiva della malattia dopo il trattamento.
La classificazione del rischio è complessa, esistono 2 sistemi principali di stratificazione del rischio, il Children's Oncology Group (COG) risk group e l'International Neuroblastoma Risk Group (INRG). In entrambi i sistemi, i fattori di stadiazione e prognostici sono usati per stratificare i pazienti in categorie a basso, medio e alto rischio che contribuiscono a determinare la prognosi e a guidare il trattamento. Inoltre, le aberrazioni del cromosoma 11q sono considerate nella classificazione INRG.
Trattamento del neuroblastoma
Resezione chirurgica
Di solito chemioterapia
A volte chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali
Talvolta radioterapia
Acido cis-retinoico per la terapia di mantenimento nella malattia ad alto rischio
Immunoterapia
Il trattamento del neuroblastoma si basa sulla categoria di rischio (vedi anche il Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version).
La resezione chirurgica è importante per la malattia a basso e medio rischio. Si è spesso ritardata fino a quando viene somministrata la chemioterapia adiuvante per migliorare la possibilità di un'adeguata resezione chirurgica.
La chemioterapia solitamente è necessaria per i bambini con malattia ad alto rischio o a medio rischio (i farmaci tipicamente utilizzati sono vincristina, ciclofosfamide, doxorubicina, cisplatino, carboplatino, ifosfamide ed etoposide). Inoltre, la chemioterapia ad alte dosi associata a trapianto di cellule staminali e acido cis-retinoico è frequentemente utilizzata in aggiunta per i bambini con malattia ad alto rischio.
La radioterapia alle volte è necessaria per i bambini con rischio intermedio o con tumori inoperabili ed è una parte standard del trattamento per il controllo locale della malattia ad alto rischio.
L'immunoterapia con anticorpi monoclonali diretti contro antigeni di neuroblastoma (GD2) in combinazione con le citochine è usata come terapia di mantenimento nelle malattie ad alto rischio. In un recente studio sul neuroblastoma recidivante/refrattario, un'associazione di immunoterapia e di chemioterapia ha portato a risposte cliniche impressionanti (1).
Riferimento relativo al trattamento
1. Mody R, Naranjo A, Van Ryn C, et al: Irinotecan-temozolomide with temsirolimus or dinutuximab in children with refractory or relapsed neuroblastoma (COG ANBL1221): An open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 18(7):946–957, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8
Prognosi del neuroblastoma
La prognosi del neuroblastoma dipende dall'età alla diagnosi, dallo stadio, e da fattori biologici (p. es., istopatologia, ploidia delle cellule tumorali nei pazienti più giovani, amplificazione di MYCN). I bambini più piccoli con disturbo localizzato hanno la migliore evoluzione.
Il tasso di sopravvivenza per la malattia a basso e medio rischio è circa del 90-95%. Storicamente, il tasso di sopravvivenza per la malattia ad alto rischio era circa del 15%. Questo tasso è migliorato al > 50% con l'utilizzo di una terapia più intensa. E un recente studio randomizzato ha mostrato che la terapia intensiva combinata con l'immunoterapia ha determinato un tasso di sopravvivenza libera da eventi a 2 anni del 66% (1).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al: A phase III randomized clinical trial (RCT) of tandem myeloablative autologous stem cell transplant (ASCT) using peripheral blood stem cell (PBSC) as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's Oncology Group (COG) study. J Clin Oncol 34(Suppl 18):LBA3-LBA, 2016. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.LBA3
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
International Neuroblastoma Staging System (INSS): A surgical staging system that requires the results of surgery to determine stage
International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS): A preoperative staging system that uses imaging-defined risk factors rather than surgery to stage neuroblastoma
Children's Oncology Group (COG) and the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification: COG and INRG risk group stratification systems utilizzano fattori di stadiazione e prognostici per stratificare i pazienti in categorie a basso, medio e alto rischio che aiutano a determinare la prognosi e a guidare il trattamento
National Cancer Institute: Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version
