Il deficit di 11beta-idrossilasi (CYP11B1) comporta una produzione difettosa di cortisolo, con accumulo di precursori mineralcorticoidi, con conseguenti ipernatriemia, ipokaliemia, e ipertensione e aumento della produzione di androgeni surrenalici, con conseguente virilizzazione. La diagnosi si ottiene attraverso il dosaggio del cortisolo, dei suoi precursori, degli androgeni surrenalici e a volte con il dosaggio dell'11-deossicortisolo dopo la somministrazione di ormone adrenocorticotropo. La terapia è effettuata con corticosteroidi (1, 2).
Il deficit di 11beta-idrossilasi causa circa dal 5 all'8% di tutti i casi di iperplasia surrenalica congenita. La conversione di 11-deossicortisolo a cortisolo e del deossicorticosterone a corticosterone è parzialmente bloccata, con conseguenti
Aumento dei livelli dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH)
Accumulo di 11-deossicortisolo (che ha un'attività biologica limitata) e di desossicorticosterone (che ha l'attività mineralcorticoide)
Sovrapproduzione di androgeni surrenalici (deidroepiandrosterone, androstenedione e testosterone)
Sintesi degli ormoni surrenalici
* Enzimi stimolati dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH). |
11beta = 11beta-hydroxylase (P-450c11); 17alfa = 17alfa-hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 lyase (P-450c17); 18 = aldosterone synthase (P-450aldo); 21 = 21-hydroxylase (P-450c21); DHEA = dehydroepiandrosterone; DHEAS = deidroepiandrosterone solfato; 3beta-HSD = 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3beta2-HSD); 17beta-HSD = 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase (17beta-HSD); SCC = side-chain cleavage (P-450scc); SL = sulfotransferase (SULT1A1, SULT1E1). |
Riferimenti generali
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Sintomatologia
I neonati di sesso femminile possono presentare genitali ambigui con ingrossamento del clitoride, fusione delle labbra, e presenza del seno urogenitale. I neonati di sesso maschile, di solito, appaiono normali, ma alcuni presentano un ingrossamento del pene. Alcuni bambini hanno manifestazioni tardive con pubertà precoce, nelle femmine, con irregolarità mestruali e irsutismo.
La ritenzione di sali con ipernatriemia, ipertensione e alcalosi ipokaliemica può essere il risultato di un'attività mineralcorticoide aumentata dovuta a un incremento dei livelli di desossicorticosterone.
Diagnosi
Livelli plasmatici di 11-deossicortisolo e androgeni surrenalici
La diagnosi prenatale non è possibile. La diagnosi del deficit di 11beta-idrossilasi nei neonati è stabilita da un aumento dei livelli plasmatici di 11-deossicortisolo e di androgeni surrenalici (deidroepiandrosterone, androstenedione e testosterone). L'attività renina plasmatica viene spesso soppressa a causa di una maggiore attività dei mineralcorticoidi; questo test può essere utile nei bambini più grandi, ma è meno affidabile nei neonati. Se la diagnosi è incerta, i livelli di 11-deossicortisolo e di androgeni surrenalinici vanno misurati sia prima che 60 minuti dopo la stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH). Negli adolescenti affetti, i livelli plasmatici basali possono essere normali, perciò è raccomandato il test di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH).
L'ipertensione si verifica in circa due terzi dei pazienti con deficit di CYP11B1 e distingue questa dal deficit del CYP21A2, che provoca ipotensione. Poiché sia il deficit di CYP11B1 che quello di CYP21A2 possono causare un aumento dei livelli di 17-idrossiprogesterone, che viene misurato durante lo screening neonatale di routine, i pazienti con aumenti da lievi a modesti dei livelli di 17-idrossiprogesterone devono essere sottoposti alla misurazione dei livelli di 11-deossicortisolo. Può verificarsi ipokaliemia, ma non in tutti i pazienti.
Consigli ed errori da evitare
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Trattamento
Terapia sostitutiva con corticosteroidi
A volte terapia antipertensiva
A volte chirurgia ricostruttiva
La terapia del deficit di 11beta-idrossilasi consiste nella somministrazione di cortisonici, in genere idrocortisone 3,5-5 mg/m2 per via orale 3 volte/die, con una dose totale giornaliera solitamente ≤ 20 mg/m2 che previene ulteriori virilizzazioni e migliora l'ipertensione riducendo i livelli dell'11-idrossicortisolo, desossicorticosterone e androgeni surrenalici che sono stimolati dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH). A differenza che nel deficit di CYP21A2, la sostituzione di mineralcorticoidi non è necessaria, perché l'omeostasi di sodio e potassio è mantenuta dagli effetti mineralcorticoidi del desossicorticosterone.
La risposta al trattamento deve essere monitorata, di solito con il dosaggio dei livelli di 11-deossicortisolo e di androgeni surrenalici e con la valutazione della velocità di crescita e della maturazione scheletrica. La pressione arteriosa deve essere monitorata attentamente nei pazienti che presentano ipertensione. Possono essere necessari antipertensivanti, come i diuretici risparmiatori di potassio o i calcio-antagonisti.
I neonati affetti di sesso femminile possono richiedere una ricostruzione chirurgica con clitoroplastica riduttiva e creazione di un'apertura vaginale. Spesso, da adulti è necessario un ulteriore intervento chirurgico, ma con cure appropriate e un'attenzione particolare per le problematiche psicosessuali, è possibile ottenere una funzione sessuale normale e la fertilità.
Punti chiave
I bambini con deficit dell'11beta-idrossilasi hanno un eccesso di attività di mineralcorticoidi e un aumento di androgeni surrenalici, che causano ipertensione, ipopotassiemia, e virilizzazione.
Nelle femmine, l'eccesso di androgeni si manifesta solitamente alla nascita con genitali esterni ambigui (p. es., ingrossamento del clitoride, fusione delle grandi labbra e un seno urogenitale primitivo piuttosto che aperture distinte dell'uretra e della vagina); più tardivamente nella vita potrebbero avere irsutismo, oligomenorrea e acne.
I neonati di sesso maschile, di solito, appaiono normali, ma possono avere, più tardi, una pubertà precoce.
Diagnosticare attraverso i livelli di ormoni steroidei e talvolta con la stimolazione con ormone adrenocorticotropo.
Trattare con terapia sostitutiva con corticosteroidi e talvolta antipertensivi; le femmine possono richiedere un intervento chirurgico ricostruttivo.
