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Coccidioidomicosi

(Febbre di San Joaquin; febbre della Valle)

Di

Sanjay G. Revankar

, MD, Wayne State University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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La coccidioidomicosi è una malattia polmonare o a diffusione ematogena disseminata causata dai funghi Coccidioides immitis e C. posadasii; solitamente si manifesta come infezione asintomatica acuta benigna o infezione respiratoria autolimitata. Occasionalmente il microrganismo viene disseminato causando lesioni focali in altri tessuti. I sintomi, se presenti, sono quelli di un'infezione delle basse vie respiratorie o di una malattia disseminata lieve non specifica. Il sospetto diagnostico si basa sulle caratteristiche cliniche ed epidemiologiche ed è confermata dalla RX torace, dalla coltura, e dalla sierologia. Il trattamento, se necessario, di solito si basa su fluconazolo, itraconazolo, triazoli di nuova generazione, o amfotericina B.

In Nord America, l'area endemica per coccidioidomicosi comprende

  • Stati Uniti sud-occidentali

  • Messico settentrionale

Le aree affette nel sud-ovest degli Stati Uniti, comprendono l'Arizona, la valle centrale della California, zone del New Mexico, e il Texas a ovest di El Paso. L'area si estende fino al nord del Messico, e alcuni focolai si verificano in zone dell'America centrale e in Argentina. La Coccidioides si verifica anche nello Utah, nel Nevada e nello Stato di Washington centro-meridionale. Circa il 30-60% delle persone che vivono in una regione endemica è esposto al fungo a un certo punto durante la vita. Negli Stati Uniti, nel 2017 sono stati segnalati 14 364 casi di coccidioidomicosi.

Fisiopatologia

La coccidioidomicosi viene acquisita mediante inalazione di polvere carica di spore. Così, alcune professioni (p. es., l'agricoltura, edilizia) e attività ricreative all'aperto aumentano il rischio. Epidemie si possono verificare quando le forti piogge, che promuovono la crescita del micelio, sono seguite da siccità e venti. A causa dei viaggi e del ritardato esordio delle manifestazioni cliniche, le infezioni possono insorgere al di fuori delle aree endemiche.

Una volta inalate, le spore di C. immitis si trasformano in grosse sferule che invadono i tessuti. Quando le sferule si ingrossano e poi si rompono, rilasciano migliaia di piccole endospore che possono formare nuove sferule.

La patologia polmonare è caratterizzata da una reazione granulomatosa acuta, subacuta, o cronica, con vari gradi di fibrosi. Le lesioni possono cavitarsi o formare lesioni a moneta nodulariformi.

A volte la malattia progredisce, con coinvolgimento polmonare diffuso, disseminazione sistemica, o entrambi; lesioni focali si possono formare in qualsiasi tessuto, più comunemente sulla pelle, nel tessuto sottocutaneo, nelle ossa (osteomielite), nelle articolazioni e nelle meningi (meningite).

Fattori di rischio per la coccidioidomicosi

La coccidioidomicosi progressiva non è comune in soggetti altrimenti sani e si verifica più facilmente nei seguenti contesti:

  • Infezione da HIV

  • Uso di immunosoppressori

  • Età avanzata

  • 2o semestre di gravidanza o dopo il parto

  • Alcune etnie (filippini, afroamericani, nativi americani, ispanici e asiatici, in ordine decrescente di rischio relativo)

Sintomatologia

Coccidioidomicosi primaria

La maggior parte dei pazienti con coccidioidomicosi primaria è asintomatica, ma talora si presentano sintomi respiratori aspecifici simil-influenzali o di bronchite acuta o, meno spesso, sintomi di polmonite acuta o versamento pleurico.

I sintomi della coccidioidomicosi primaria, in ordine decrescente di frequenza, comprendono febbre, tosse, dolore toracico, brividi, produzione di espettorato, faringodinia, ed emottisi.

I segni fisici possono essere assenti o limitati a rantoli sparsi con o senza aree di ottusità alla percussione dei campi polmonari. Alcuni pazienti sviluppano ipersensibilità all'infezione respiratoria localizzata, che si manifesta con artrite, congiuntivite, eritema nodoso, o eritema multiforme.

Le lesioni polmonari primarie alcune volte lasciano lesioni nodulari a moneta che devono essere distinte da tumori, da tubercolosi o da altre infezioni granulomatose. A volte si sviluppano lesioni cavitarie residue; esse possono variare di dimensioni nel tempo e spesso appaiono a parete sottile. Una piccola percentuale di queste cavità non riesce a chiudersi spontaneamente. L'emottisi o la minaccia di rottura nello spazio pleurico possono talora rendere necessario l'intervento chirurgico.

Coccidioidomicosi progressiva

Sintomi aspecifici si possono sviluppare dopo alcune settimane, o mesi e occasionalmente a distanza di anni dall'infezione primaria; questi comprendono febbricola, anoressia, perdita di peso e debolezza.

Le manifestazioni cutanee sono dovute alle eruzioni reattive indotte immunologicamente, alla disseminazione dei microrganismi dai polmoni o all'inoculazione diretta (infezione cutanea primaria). L'eritema nodoso è l'eruzione reattiva più frequente associata alla coccidioidomicosi. L'eritema nodoso è caratterizzato da più noduli sottocutanei dolorosi, autolimitanti ed eritematosi, solitamente agli arti inferiori, che compaiono da 1 a 3 settimane dopo i sintomi respiratori iniziali. Sono stati segnalati anche un esantema tossico generalizzato e un eritema multiforme.

Un ampio coinvolgimento polmonare è raro in persone altrimenti sane e si verifica soprattutto in coloro che sono immunocompromessi. Può causare cianosi, dispnea progressiva ed escreato mucopurulento o ematico.

I sintomi delle lesioni extrapolmonari dipendono dalla sede. Alcune volte fistole drenanti collegano le lesioni più profonde alla cute. Le lesioni localizzate extrapolmonari spesso diventano croniche e recidivano frequentemente, a volte molto tempo dopo il termine di un trattamento antimicotico apparentemente efficace.

Se non trattata la coccidioidomicosi disseminata è generalmente fatale e, se è presente meningite, è uniformemente fatale senza un trattamento prolungato, talvolta anche per tutta la vita. Nei pazienti con avanzata infezione da HIV il tasso di mortalità supera il 70% entro 1 mese dalla diagnosi; non è chiaro se il trattamento possa modificare i tassi di mortalità.

Diagnosi

  • Colture (di routine o fungina)

  • Esame microscopico di campioni per mettere in evidenza la presenza di sferule di C. immitis

  • Test sierologici

L'eosinofilia può essere un indizio importante nella diagnosi di coccidioidomicosi.

Il sospetto diagnostico di coccidioidomicosi si basa sui dati anamnestici e sulle manifestazioni fisiche tipiche, quando evidenti; la RX torace può aiutare a confermare la diagnosi, che può essere stabilita dalla coltura fungina con la messa in evidenza di sferule di C. immitis nell'espettorato, nel liquido pleurico, nel liquido cerebrospinale, nell'essudato da lesioni drenanti, o nei campioni bioptici. Le sferule intatte hanno generalmente diametro di 20-80 micrometri, parete spessa, e sono ripiene di piccole endospore (2-4 micrometri). Le endospore rilasciate nei tessuti dalla rottura delle sferule possono essere confuse con lieviti non proliferanti. Poiché la coltura di Coccidioides può rappresentare un grave rischio biologico per il personale di laboratorio, il laboratorio deve essere informato del sospetto diagnostico. Le sonde di DNA possono identificare rapidamente il fungo una volta che la crescita si verifica in laboratorio.

L'esame sierologico per anticorpi anti-coccidioide comprende

  • Test immunoenzimatico, che è molto sensibile ed è comunemente usato per diagnosticare la coccidioidomicosi

  • Kit di immunodiffusione (per rilevare anticorpi IgM o IgG)

  • Fissazione del complemento (per rilevare gli anticorpi IgG)

Titoli sierici 1:4 sono compatibili con un'infezione in atto o recente e titoli elevati ( 1:32) indicano una maggiore probabilità di disseminazione extrapolmonare. I titoli di fissazione del complemento possono essere utilizzati per stimare la gravità della malattia; alti titoli suggeriscono una malattia più grave. Tuttavia, i pazienti immunocompromessi possono avere bassi titoli. I titoli anticorpali devono diminuire nel corso di un trattamento efficace.

La presenza di anticorpi fissanti il complemento nel liquido cerebrospinale è diagnostica di meningite da coccidioide ed è importante in quanto le colture del liquido cerebrospinale sono raramente positive.

Un test dell'antigene delle urine può essere utile per diagnosticare la coccidioidomicosi in pazienti immunocompromessi con forme gravi della malattia, comprese la polmonite e l'infezione disseminata.

L'ipersensibilità cutanea ritardata alla coccidioidina o alla sferulina si sviluppa in genere entro 10-21 giorni dall'infezione acuta nei pazienti immunocompetenti ma è caratteristicamente assente nella malattia progressiva. Poiché nelle aree endemiche questo test risulta positivo nella maggior parte delle persone, è utile per gli studi epidemiologici ma ha scarsa rilevanza per la diagnosi.

L'utilizzo della tecnica di reazione a catena della polimerasi (PCR, polymerase chain reaction) per testare il DNA dei campioni delle basse vie respiratorie può fornire una diagnosi più rapida. Tuttavia, questo test non è ampiamente disponibile.

Trattamento

  • Per la malattia lieve o moderata, fluconazolo o itraconazolo

  • Per la malattia grave, amfotericina B

(Vedi anche Antifungal Drugs and the Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guideline for the Treatment of Coccidioidomycosis.)

I pazienti con coccidioidomicosi primaria e fattori di rischio per la malattia grave o progressiva devono essere trattati.

Nei pazienti a basso rischio la terapia della coccidioidomicosi primaria è controversa. Alcuni esperti prescrivono fluconazolo poiché la tossicità è scarsa e perché perfino nei pazienti a basso rischio c'è una minima possibilità di disseminazione ematogena, specialmente alle ossa o al cervello. Inoltre, i sintomi si risolvono più rapidamente nei pazienti trattati rispetto a quelli che non sono trattati con un farmaco antimicotico. Altri pensano che il fluconazolo possa attenuare la risposta immunitaria e che il rischio di disseminazione ematogena nell'infezione primaria sia troppo basso per giustificare l'uso di fluconazolo. Elevati titoli di anticorpi fissanti il complemento indicano disseminazione e la necessità di un trattamento.

Un coinvolgimento extrapolmonare non meningeo lieve-moderato deve essere trattato con fluconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die o itraconazolo, 200 mg per via orale 2 volte/die. Il voriconazolo 200 mg per via orale o EV 2 volte/die o il posaconazolo 400 mg per via orale 2 volte/die sono alternative ma non sono state ben studiate.

Nella malattia grave, l'amfotericina B 0,5-1,0 mg/kg EV in 2-6 h 1 volta/die viene somministrata per 4-12 settimane fino a raggiungere la dose totale di 1-3 g, in funzione dell'entità dell'infezione. Formulazioni lipidiche di amfotericina B sono da preferire alla convenzionale amfotericina B. I pazienti, una volta stabilizzati, di solito entro alcune settimane, possono modificare terapia e passare a un azolo orale.

I pazienti con coccidioidomicosi associata ad HIV o AIDS richiedono una terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive; fluconazolo 200 mg per via orale 1 volta/die o itraconazolo 200 mg per via orale 2 volte/die generalmente sono sufficienti, fino a quando la conta dei CD4 è > 250 cellule/microL.

Nella coccidioidomicosi meningea, viene utilizzato il fluconazolo. La dose ottimale non è chiara; dosi orali di 800-1200 mg 1 volta/die possono risultare più efficaci rispetto a 400 mg 1 volta/die. La terapia della coccidioidomicosi meningea deve essere continuata per tutta la vita.

Per guarire l'osteomielite può essere necessaria la rimozione chirurgica dell'osso coinvolto.

Quando le lesioni polmonari cavitarie residue causano emottisi o possono rompersi, può essere necessario un intervento chirurgico.

Punti chiave

  • La coccidioidomicosi è una comune infezione fungina acquisita dall'inalazione di polveri cariche di spore.

  • È endemica del sud-ovest degli Stati Uniti e nel Messico settentrionale; la malattia si verifica anche in alcune parti del Centro e Sud America.

  • La maggior parte dei pazienti ha un'infezione polmonare asintomatica o lieve, ma coloro che sono immunocompromessi o hanno altri fattori di rischio possono sviluppare una malattia polmonare grave e progressiva o un'infezione disseminata (tipicamente a pelle, ossa, o meningi).

  • La diagnosi si basa su colture, colorazione, e/o test sierologici.

  • Per la malattia lieve o moderata, utilizzare fluconazolo o itraconazolo.

  • Per la malattia grave, utilizzare formulazioni lipidiche di amfotericina B.

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