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Antrace

Di

Larry M. Bush

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;


Maria T. Vazquez-Pertejo

, MD, FCAP, Wellington Regional Medical Center

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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Risorse sull’argomento

L'antrace è causato dal Bacillus anthracis che è un microrganismo anaerobio facoltativo, capsulato, produttore di tossina. L'antrace, una malattia spesso mortale negli animali, viene trasmessa all'uomo attraverso il contatto con animali infetti o con i loro prodotti. Nell'uomo, l'infezione è generalmente acquisita attraverso la cute. L'infezione respiratoria è meno frequente; le infezioni orofaringee, meningee e gastrointestinali sono rare. Nelle infezioni respiratorie e gastrointestinali, i sintomi locali aspecifici sono tipicamente seguiti nel giro di pochi giorni da una malattia sistemica grave, shock e, spesso, dal decesso. La terapia empirica si basa sulla ciprofloxacina o sulla doxiciclina. È disponibile un vaccino.

(Vedi anche i Centers for Disease Control and Prevention’s Emergency Preparedness per quanto riguarda l'antrace.)

Eziologia

L'antrace è un'importante malattia degli animali domestici, che si manifesta in capre, bovini, pecore e cavalli. L'antrace colpisce anche animali selvatici come ippopotami, elefanti e bufali. Questa patologia è rara nell'uomo e si verifica soprattutto nei paesi in cui non esiste una prevenzione verso l'esposizione industriale o agricola agli animali infetti o ai loro prodotti (p. es., pellame, carcasse, capelli). L'incidenza dell'infezione naturale è diminuita, in particolare nei Paesi sviluppati.

Tuttavia, l'uso potenziale dell'antrace come arma biologica ha incrementato il timore nei confronti di questo patogeno. Le spore sono state preparate sotto forma di polvere molto fine (a scopo bellico) per essere usate come armi di guerra e di bioterrorismo; nel bioattacco all'antrace del 2001, le spore sono state incartate e diffuse tramite il servizio postale degli Stati Uniti.

Fisiopatologia

Il Bacillus anthracis forma rapidamente spore in condizioni di dessicamento, una condizione ambientale sfavorevole per la crescita. Le sue spore resistono alla distruzione e possono restare vitali ed essere nascoste nel terreno, nella lana e nel pelo degli animali per decenni. Le spore germinano e si moltiplicano rapidamente quando entrano in un ambiente ricco di aminoacidi e di glucosio (p. es., tessuti, sangue).

L'infezione umana può essere contratta tramite

  • Contatto cutaneo (più frequente)

  • Ingestione

  • Inalazione

L'infezione cutanea solitamente è acquisita attraverso il contatto con animali infetti o prodotti di origine animale contaminati da spore o, raramente, dall'eroina contaminata nei tossicodipendenti. Le ferite aperte o le abrasioni aumentano la predisposizione, ma l'infezione si può verificare anche quando la cute è integra. L'infezione della cute può essere trasmessa da persona a persona attraverso il contatto diretto o fomiti.

L'infezione gastrointestinale (compresa quella orofaringea) si può verificare dopo ingestione di carne non adeguatamente cotta contenente le forme vegetative del microrganismo, solitamente quando una lesione della mucosa faringea o intestinale ne facilita l'invasione. Le spore di antrace ingerite possono causare lesioni dal cavo orale fino al cieco. La tossina rilasciata provoca ulcere necrotico-emorragiche e linfadenite mesenterica, che può portare a emorragia intestinale, ostruzione o perforazione.

L'infezione polmonare (antrace da inalazione), causata da inalazione di spore, è quasi sempre dovuta a esposizione professionale a prodotti di origine animale contaminati (p. es., pellame) ed è spesso fatale.

L'antrace gastrointestinale e l'antrace da inalazione non sono trasmessi da persona a persona.

Dopo l'ingresso nel corpo, le spore germinano all'interno dei macrofagi, che migrano verso i linfonodi regionali dove il batterio si moltiplica. Nella forma inalatoria dell'antrace, le spore si depositano negli spazi alveolari, dove vengono fagocitate dai macrofagi, i quali migrano verso i linfonodi mediastinici causando, di solito, una mediastinite emorragica.

La batteriemia può manifestarsi in tutte le forme di antrace e si verifica in quasi tutti i casi fatali; l'interessamento meningeo è frequente.

Fattori di virulenza

La virulenza di B. anthracis è dovuta al suo

  • Capsula antifagocitica

  • Tossine (fattori)

  • Capacità di replica rapida

Le tossine predominanti sono la tossina edema e la tossina letale. Una proteina che si lega a una cellula, chiamata antigene protettivo, si lega alle cellule bersaglio e facilita l'entrata nelle cellule della tossina edema e di quella letale. La tossina edema induce un edema locale massivo. La tossina letale scatena una liberazione massiva di citochine dai macrofagi, che è responsabile della morte improvvisa, frequente nelle infezioni da antrace.

Sintomatologia

La maggior parte dei pazienti con antrace si presenta con sintomi entro 1-6 giorni dall'esposizione, ma per la forma inalatoria dell'antrace, il periodo di incubazione può essere > 6 settimane.

L'antrace cutaneo inizia con una papula rosso-marrone, indolore, pruriginosa, da 1 a 10 giorni dopo l'esposizione alle spore. La papula aumenta di dimensioni e presenta una zona circostante di eritema carnoso e edema marcato. Sono presenti vescicole e aree infiltrate. A ciò segue l'ulcerazione centrale, con essudato siero-sanguinolento e formazione di un'escara nera (pustola maligna). È frequente la presenza di linfoadenopatia locale, talvolta con malessere generale, mialgia, cefalea, febbre, nausea e vomito. Potrebbero essere necessarie alcune settimane perché la ferita guarisca e l'edema si risolva.

L'antrace gastrointestinale varia da forme asintomatiche a forme fatali. Sono frequenti febbre, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea ematica. Può essere presente ascite. Seguono necrosi intestinale e setticemia, con tossicità potenzialmente letale.

L'antrace orofaringea si manifesta con lesioni edematose con ulcere necrotiche centrali sulle tonsille, sulla parete posteriore della faringe, o sul palato duro. La tumefazione dei tessuti molli del collo è marcata, e i linfonodi cervicali aumentano di dimensioni. I sintomi comprendono raucedine, mal di gola, febbre, e disfagia. Può verificarsi ostruzione delle vie aeree.

L'antrace da inalazione inizia in maniera insidiosa come una malattia simil-influenzale. Entro qualche giorno, la febbre peggiora e compaiono dolore toracico e grave distress respiratorio, seguiti da cianosi, shock e coma. Si sviluppa una grave linfoadenite emorragico-necrotizzante che si estende alle strutture mediastiniche adiacenti. Compaiono trasudato siero-sanguinolento, edema polmonare e versamento pleurico ematico. Non si verifica una broncopolmonite tipica. Possono insorgere meningo-encefalite emorragica e/o antrace gastrointestinale.

Diagnosi

  • Colorazione di Gram e coltura

  • Test con anticorpi diretti fluorescenti e test della PCR (reazione a catena della polimerasi)

L'anamnesi occupazionale e dell'esposizione è importante.

Si devono effettuare colture e colorazione di Gram dei campioni prelevati da siti clinicamente identificati, comprese le lesioni cutanee o mucose, il liquido pleurico, il liquido cerebrospinale, il liquido ascitico, o le feci. È difficile identificare la forma inalatoria dell'antrace con l'esame dell'espettorato e la colorazione di Gram, perché è frequentemente assente una malattia a carico degli spazi aerei. Possono essere di aiuto un test con PCR (reazione a catena della polimerasi) e i metodi immunoistochimici (p. es., anticorpi diretti fluorescenti).

Un tampone nasale per la ricerca di spore in soggetti potenzialmente esposti alla forma inalatoria dell'antrace non è raccomandato in quanto non si conosce il valore predittivo.

Consigli ed errori da evitare

  • È difficile identificare la forma inalatoria dell'antrace con l'esame dell'espettorato e la colorazione di Gram, perché è frequentemente assente una malattia a carico degli spazi aerei.

Se sono presenti sintomi polmonari deve essere eseguita una RX o una TC del torace. Essa mostra tipicamente slargamento del mediastino (a causa dei linfonodi emorragici ingranditi) e versamento pleurico. Gli infiltrati polmonari sono rari.

Se i pazienti presentano segni meningei o un'alterazione dello stato mentale deve essere eseguita una puntura lombare.

Un test immunoenzimatico (ELISA), può rilevare l'anticorpo nel siero, ma la conferma richiede una variazione del titolo anticorpi di 4 volte tra i campioni prelevati in fase acuta e quelli prelevati in corso di convalescenza.

Prognosi

I tassi di mortalità nell'antrace non trattato variano a seconda del tipo di infezione:

  • Antrace da inalazione e meningeo: 100%

  • Antrace cutaneo: 10-20%

  • Antrace gastrointestinale: circa il 50%

  • Antrace orofaringeo: 12-50%

Con la diagnosi precoce, il trattamento, ed un supporto intensivo, tra cui la ventilazione meccanica, la terapia infusionale e i vasopressori, la mortalità può essere ridotta a meno del tasso dei casi documentati (45% negli attacchi di antrace del 2001 negli Stati Uniti e 90% nei casi prima di questi attacchi).

Trattamento

  • Antibiotici

  • Altri farmaci

Se la terapia dell'antrace è tardiva (di solito per una mancata diagnosi), il decesso è più probabile.

Antibiotici

L'antrace cutaneo senza edema significativo o sintomi sistemici viene trattato con uno dei seguenti antibiotici:

  • Ciprofloxacina 500 mg (da 10 a 15 mg/kg per bambini) per via orale ogni 12 h

  • Levofloxacina 500 mg per via orale ogni 24 h

  • Doxiciclina 100 mg (2,5 mg/kg per i bambini) per via orale ogni 12 h

Amoxicillina 500 mg ogni 8 h può essere ancora utilizzata se si pensa che l'infezione sia stata acquisita naturalmente.

L'antrace cutanea senza edema significativo, sintomi sistemici, o rischio di esposizione per inalazione viene trattata con antibiotici per 7-10 giorni. Il trattamento viene prolungato fino a 60 giorni in caso di possibile concomitante esposizione inalatoria.

Ai bambini e alle donne incinte o che allattano, a cui in genere non devono essere somministrate ciprofloxacina o doxiciclina, occorre comunque dare uno di questi farmaci; tuttavia, se è necessario un trattamento prolungato, possono essere sostituite con amoxicillina 500 mg (15-30 mg/kg nei bambini) 3 volte/die dopo 14-21 giorni se il microrganismo è sensibile alla penicillina. Se trattata, la mortalità è rara, ma la lesione progredirà fino alla fase dell'escara.

L'inalazione e altre forme di antrace, tra cui l'antrace cutanea con edema significativo o sintomi sistemici, richiedono terapia con 2 o 3 antibiotici. La terapia antibiotica deve comprendere ≥ 1 antibiotico con attività battericida, e ≥ 1 deve essere un inibitore della sintesi proteica, che può bloccare la produzione di tossine (p. es., ciprofloxacina più clindamicina).

Gli antibiotici con attività battericida comprendono

  • Ciprofloxacina 400 mg (da 10 a 15 mg/kg per bambini) EV ogni 12 h

  • Levofloxacina 750 mg EV ogni 24 h

  • Moxifloxacina 400 mg EV ogni 24 h

  • Meropenem 2 g EV ogni 8 h

  • Imipenem 1 g EV ogni 6 h

  • Dosaggio di vancomicina EV per mantenere la concentrazione sierica minima di 15-20 mcg/mL

  • Penicillina G 4 milioni unità EV ogni 4 h (per ceppi suscettibili alla penicillina)

  • Ampicillina 3 g EV ogni 4 h (per ceppi suscettibili alla penicillina)

Gli antibiotici che inibiscono la sintesi delle proteine comprendono

  • Linezolid 600 mg EV ogni 12 h

  • Clindamicina 900 mg EV ogni 8 h

  • Doxiciclina inizialmente 200 mg EV, successivamente 100 mg ogni 12 h

  • Cloramfenicolo 1 g EV ogni 6-8 h

Il linezolid deve essere usato con cautela nei pazienti con mielosoppressione; esso non può essere utilizzato per lunghi periodi a causa dei suoi effetti collaterali neurologici.

Il cloramfenicolo ha una buona penetrazione del sistema nervoso centrale ed è stato utilizzato con successo per curare l'antrace (1).

La rifampicina, sebbene non sia un inibitore della sintesi proteica, può essere utilizzata in questa capacità perché ha un effetto sinergico con l'antibiotico primario.

Se si sospetta meningite, il meropenem deve essere usato con altri antibiotici, perché ha una buona penetrazione del sistema nervoso centrale. Se il meropenem non è disponibile, l'imipenem/cilastatina è un'alternativa equivalente. La terapia di combinazione iniziale EV deve essere somministrata per ≥ 2 settimane o fino a quando i pazienti sono clinicamente stabili, il periodo più lungo. Se i pazienti sono stati esposti a spore aerosolizzate, il trattamento deve essere continuato per 60 giorni per prevenire le ricadute a causa di eventuali spore non germinate che potrebbero essere sopravvissute nei polmoni dopo l'esposizione iniziale.

Una volta che la terapia di combinazione EV è completata, la terapia deve essere commutata in un unico antibiotico orale.

Altri farmaci

I corticosteroidi possono essere utili per la meningite e l'edema mediastinico grave, ma il loro impiego non è stato valutato adeguatamente.

Il raxibacumab e l'obiltoxaximab sono anticorpi monoclonali che si legano alla proteina protettiva dell'antigene e possono essere utilizzati in combinazione con antibiotici per trattare l'antrace da inalazione. Entrambi gli anticorpi monoclonali hanno dimostrato efficacia in modelli animali di antrace da inalazione, soprattutto se somministrati precocemente.

Le immunoglobuline EV umane contro l'antrace si possono usare anche in combinazione con gli antibiotici per trattare l'antrace da inalazione.

Farmacoresistenza

La farmacoresistenza è un rischio teorico. Anche se normalmente sensibile alla penicillina, il B. anthracis presenta beta-lattamasi inducibili, e perciò non è raccomandata generalmente una monoterapia con una penicillina o una cefalosporina.

I ricercatori che si occupano di guerra biologica possono aver creato ceppi di antrace che sono resistenti a molti antibiotici, ma questi ceppi non sono ancora stati rilevati in un contesto clinico.

Riferimento relativo al trattamento

  • 1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014. doi: 10.3201/eid2002.130687.

Prevenzione

Un vaccino contro l'antrace, composto da un filtrato di coltura privo di cellule, è disponibile per le persone ad alto rischio (p. es., personale militare, veterinari, tecnici di laboratorio, impiegati di fabbriche tessili che lavorano peli di capra importati). Per garantire la protezione sono necessarie ripetute vaccinazioni. Possono manifestarsi reazioni locali da vaccino. È disponibile anche un vaccino veterinario separato.

Dati limitati indicano che l'antrace cutaneo non genera immunità acquisita, in particolare se è stata effettuata una terapia antibiotica precoce ed efficace. La forma inalatoria dell'antrace può fornire una certa immunità nei pazienti che sopravvivono, ma i dati sono molto limitati.

Profilassi post-esposizione

Misure post-esposizione comprendono

  • Antibiotici

  • Vaccinazione

  • Ac monoclonali

I soggetti asintomatici (comprese donne incinte e bambini) esposti alla forma inalatoria dell'antrace necessitano di una profilassi con uno dei seguenti antibiotici orali, somministrati per 60 giorni:

  • Ciprofloxacina 500 mg (da 10 a 15 mg/kg per i bambini) ogni 12 h

  • Doxiciclina 100 mg (2,5 mg/kg per bambini) ogni 12 h

  • Levofloxacina 750 mg ogni 24 h

  • Moxifloxacina 400 mg ogni 24 h

Se il microrganismo è sensibile alla penicillina, l'amoxicillina alla dose di 500 mg (25-30 mg/kg nei bambini) 3 volte/die rappresenta un'alternativa quando la ciprofloxacina e la doxiciclina sono controindicate.

Sono state rilevate spore vitali nei polmoni per ≥ 60 giorni dopo l'esposizione ad aerosol. Poiché le persone esposte a spore B. anthracis aerosolizzate si presume siano a rischio di inalazione di antrace a causa di spore non germinate rimanenti nei loro polmoni dopo l'esposizione iniziale, la terapia antibiotica è continuata per 60 giorni per eliminare i microrganismi germinati.

I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raccomandano di somministrare il vaccino contro l'antrace con la profilassi antibiotica nei pazienti esposti alle spore di antrace. I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raccomandano una serie di vaccini a 3 dosi somministrati sottocute a 0, 2 e 4 settimane con terapia antimicrobica per almeno 60 giorni. Durante un'emergenza (p. es., un attacco di bioterrorismo), le uniche persone a cui non deve essere somministrato il vaccino dopo l'esposizione sono quelle che hanno avuto una grave reazione allergica a una precedente dose di vaccino contro l'antrace (1).

Il raxibacumab e l'obiltoxaximab sono indicati per la profilassi dell'antrace da inalazione quando non sono disponibili o non sono appropriate terapie alternative.

Riferimenti di prevenzione

  • 1. CDC: Anthrax: Prevention. Consultato il 03/4/19.

Punti chiave

  • L'antrace è tipicamente acquisito da animali infetti, ma è stato usato come arma biologica.

  • Le tossine potenti, incluse la tossina edematosa e la tossina letale, sono responsabili delle più gravi manifestazioni.

  • Le principali forme cliniche di antrace sono cutanea (più comune), orofaringea, gastrointestinale, meningea e per inalazione (più letale).

  • L'antrace gastrointestinale e quella da inalazione non sono trasmessi da persona a persona.

  • Trattare con ciprofloxacina o doxiciclina più, per l'inalazione di antrace, un anticorpo monoclonale per l'antigene protettivo o le immunoglobuline per l'antrace.

  • Somministrare profilassi post-esposizione con ciprofloxacina, levofloxacina o doxiciclina, vaccino contro l'antrace, e talvolta anticorpi monoclonali alle persone esposte ad antrace per inalazione.

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