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Metabolismo dei farmaci

Di

Jennifer Le

, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

Ultima modifica dei contenuti mag 2019
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Il fegato è la sede principale del metabolismo dei farmaci nell'organismo. Sebbene il metabolismo di norma inattivi i farmaci, c'è da dire che alcuni metaboliti dei farmaci talvolta sono farmacologicamente più attivi rispetto alla sostanza madre. Una sostanza inattiva o scarsamente attiva che possiede un metabolita attivo è chiamata profarmaco, particolarmente se è stata studiata per rilasciare la sua forma attiva in maniera più efficace.

I farmaci possono essere metabolizzati mediante ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, coniugazione, condensazione oppure isomerizzazione; qualunque sia il meccanismo, l'obiettivo è quello di rendere il farmaco più facile da poter eliminare. Gli enzimi che intervengono nel metabolismo sono presenti in molti tessuti, ma generalmente sono concentrati maggiormente a livello epatico. La velocità del metabolismo dei farmaci varia tra i pazienti. Alcuni pazienti metabolizzano un farmaco così rapidamente che le concentrazioni ematiche e tissutali terapeuticamente efficaci non vengono mai raggiunte; per altri, il metabolismo può essere così lento che le dosi consuete causano tossicità. La velocità del metabolismo dei farmaci è influenzata da fattori genetici, da disturbi coesistenti (in particolare patologie epatiche croniche e scompenso cardiaco avanzato) e dalle interazioni farmacologiche (in particolare quelle che causano induzione o inibizione del metabolismo).

Per molti farmaci, il metabolismo avviene in 2 fasi distinte. Le reazioni di fase I comportano la formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure una scissione (ossidazione, riduzione, idrolisi); queste non sono reazioni di sintesi. Le reazioni di fase II prevedono la coniugazione con una sostanza endogena (p. es., acido glucuronico, solfato, glicina); queste ultime sono reazioni di sintesi. I metaboliti che si formano durante le reazioni di sintesi sono più polari e vengono quindi escreti più facilmente dai reni (con le urine) e dal fegato (con la bile) rispetto a quelli che si formano nelle reazioni non di sintesi. Alcuni farmaci vengono sottoposti alle sole reazioni di fase I oppure solo a quelle di fase II; quindi, la numerazione delle fasi riflette una classificazione funzionale piuttosto che sequenziale.

Tasso

Per quasi tutti i farmaci, la velocità di metabolizzazione di ciascun enzima di una determinata via metabolica possiede un limite superiore (limite di capacità). Tuttavia, alle concentrazioni terapeutiche della maggior parte dei farmaci, di solito viene occupata soltanto una piccola frazione dei siti enzimatici e la velocità di metabolizzazione aumenta con l'aumentare della concentrazione del farmaco. In questi casi, definiti come eliminazione di primo ordine (o cinetica), la velocità del metabolismo del farmaco è una frazione costante della quantità di farmaco che rimane nell'organismo (ossia, il farmaco ha una specifica emivita).

Per esempio, qualora 500 mg siano presenti nel corpo al tempo zero, dopo il metabolismo 250 mg possono essere presenti ad 1 h e 125 mg a 2 h (avendo così il farmaco emivita di 1 h). Tuttavia, quando la maggior parte dei siti enzimatici è stata occupata, il metabolismo avviene alla sua massima velocità e non aumenta in maniera proporzionale alla concentrazione del farmaco; invece, viene metabolizzata per unità di tempo una quantità fissa di farmaco (cinetica di ordine 0). In questo caso, qualora siano presenti nell'organismo al T0 500 mg di farmaco, dopo il metabolismo possono essere presenti 450 mg ad 1 h e 400 mg a 2 h (evidenziando quindi una clearance massima di 50 mg/h e un'emivita del farmaco non specifica). Se la concentrazione del farmaco aumenta, il metabolismo si sposta da una cinetica di primo ordine a una di ordine zero.

Citocromo P-450

Il più importante sistema enzimatico del metabolismo di fase I è rappresentato dal citocromo P-450, una superfamiglia di isoenzimi microsomiali che catalizza l'ossidazione di molti farmaci. Gli elettroni vengono forniti dalla NADPH-CYP450 reduttasi, una flavoproteina che trasferisce elettroni dal NADPH (la forma ridotta del nicotinamide adenin fosfato dinucleotide) al citocromo P-450.

Gli isoenzimi del citocromo P-450 possono essere indotti o inibiti da molti farmaci e sostanze, risultando in molte interazioni farmacologiche nelle quali un farmaco aumenta la tossicità o riduce gli effetti terapeutici di un altro farmaco. Per gli esempi di farmaci che interagiscono con enzimi specifici, vedi tabelle Sostanze comuni che interagiscono con gli isoenzimi del P-450 e Interazioni farmacologiche.

Tabella
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Sostanze comuni che interagiscono con gli isoenzimi del P-450

Enzima

Substrati

Inibitori

Induttori

CYP1A2

Paracetamolo

Caffeina

Claritromicina

Estradiolo

Aloperidolo

Lidocaina

Metadone

Olanzapina

Propranololo

Ritonavir

Tacrina

Teofillina

Antidepressivi triciclici

Verapamil

(R)-Warfarin

Amiodarone

Cimetidina

Ciprofloxacina

Eritromicina

Fluvoxamina

Ticlopidina

Carne bovina cotta alla brace

Fumo di sigaretta

Omeprazolo

Fenobarbitale

Fenitoina

Rifampicina

CYP2C9

Celecoxib

Diclofenac

Fluoxetina

Glipizide

Gliburide

Indometacina

Nifedipina

Fenitoina

Piroxicam

Progesterone

Testosterone

Antidepressivi triciclici

Valproato

Voriconazolo

(S)-Warfarin

Amiodarone

Cimetidina

Fluconazolo

Lovastatina

Ritonavir

Sertralina

Sulfametossazolo

Topiramato

Trimetoprim

Voriconazolo

Zafirlukast

Desametasone

Fenobarbitale

Altri barbiturici

Fenitoina

Rifampicina

CYP2C19

Diazepam

(S)-Mefenitoina

Omeprazolo

Pentamidina

Propranololo

Voriconazolo

(R)-Warfarin

Cimetidina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Chetoconazolo

Lansoprazolo

Omeprazolo

Paroxetina

Ticlopidina

Carbamazepina

Fenobarbitale

Prednisone

Rifampicina

CYP2D6

Beta-bloccanti

Codeina

Destrometorfano

Flecainide

Aloperidolo

Lidocaina

Mexiletina

Morfina

Omeprazolo

Fenotiazine

Chinidina

Risperidone

Inibitori della ricaptazione della serotonina

Tamoxifene

Testosterone

Tramadolo

Trazodone

Antidepressivi triciclici

Venlafaxina

Amiodarone

Bupropione

Celecoxib

Cimetidina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Metoclopramide

Metadone

Paroxetina

Chinidina

Ritonavir

Sertralina

Carbamazepina

Desametasone

Fenobarbitale

Fenitoina

Rifampicina

citocromo P-450 2E1

Paracetamolo

Alcol

Disulfiram

Alcol

Isoniazide

Uso di tabacco

CYP3A4

Amiodarone

Aprepitant

Antimicotici azolici

Benzodiazepine

Calcio-antagonisti

Caffeina

Carbamazepina

Claritromicina

Ciclosporina

Delavirdina

Enalapril

Estradiolo

Estrogeni

Eritromicina

Fentanyl

Finasteride

Indinavir

Lidocaina

Lopinavir

Loratidina

Metadone

Nelfinavir

Omeprazolo

Analgesici oppiacei

Prednisone

Progesterone

Ritonavir

Saquinavir

Sildenafil

Sirolimus

Statine

Tacrolimus

Tamoxifene

Antidepressivi triciclici

(R)-Warfarin

Amiodarone

Amprenavir

Atazanavir

Antimicotici azolici

Cimetidina

Ciprofloxacina

Claritromicina

Delavirdina

Diltiazem

Eritromicina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Succo di pompelmo

Indinavir

Metronidazolo

Nefazodone

Nelfinavir

Nifedipina

Omeprazolo

Paroxetina

Posaconazolo

Propossifene

Ritonavir

Saquinavir

Sertralina

Verapamil

Voriconazolo

Carbamazepina

Desametasone

Isoniazide

Fenobarbitale

Fenitoina

Prednisone

Rifampicina

Con l'invecchiamento, la capacità del fegato di metabolizzare tramite il sistema enzimatico del citocromo P-450 si riduce di un valore 30% poiché si riducono la massa epatica e il flusso ematico. Ecco perché nell'anziano i farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP450 raggiungono concentrazioni più elevate e hanno un'emivita prolungata ( Confronto dei risultati della farmacocinetica del diazepam in un giovane adulto (A) e in un anziano (B)). Poiché i neonati possiedono sistemi enzimatici microsomiali epatici ancora non completamente sviluppati, essi hanno difficoltà a metabolizzare molti farmaci.

Coniugazione

La glucuronazione, la più frequente reazione di fase II, è la sola che avviene nel sistema enzimatico microsomiale del fegato. I glucuronidi vengono secreti nella bile ed eliminati con le urine. La coniugazione rende così la maggior parte dei farmaci più solubile e facilmente eliminabile dai reni. La coniugazione aminoacidica con glutamina o glicina produce composti coniugati che vengono rapidamente escreti con le urine ma che non vengono estesamente secreti nella bile. L'invecchiamento non condiziona la glucuronazione. Tuttavia, nei neonati, la conversione a glucuronidi è lenta, causando potenzialmente effetti gravi (p. es., come con il cloramfenicolo).

La coniugazione può anche avvenire per acetilazione o sulfoconiugazione. Gli esteri solfati così formati sono composti polari che vengono facilmente escreti con le urine. L'invecchiamento non altera questi processi.

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