I reni sono gli organi principali per l'espulsione di sostanze idrosolubili. Il sistema biliare contribuisce all'escrezione nella misura in cui il farmaco non viene riassorbito dal tratto gastrointestinale. Generalmente, il contributo escretorio dell'intestino, della saliva, del sudore, del latte materno e dei polmoni è piccolo, se si eccettua l'eliminazione respiratoria degli anestetici volatili. L'escrezione attraverso il latte materno può interessare l'allattamento del neonato (vedi tabella Alcuni farmaci controindicati per l'allattamento materno).
Il metabolismo epatico spesso aumenta la polarità dei farmaci e l'idrosolubilità. I metaboliti risultanti vengono, dunque, escreti più rapidamente.
(Vedi anche Panoramica sulla farmacocinetica.)
Escrezione renale
La filtrazione renale è responsabile dell'escrezione della maggior parte del farmaco. Circa un quinto del plasma che raggiunge il glomerulo renale viene filtrato attraverso i pori dell'endotelio glomerulare; quasi tutta l'acqua e la maggior parte degli elettroliti vengono riassorbiti in circolo dai tubuli renali attraverso meccanismo passivo e attivo. Tuttavia, i composti polari, che rappresentano la maggior parte dei metaboliti dei farmaci, non possono invece diffondere in direzione retrograda nella circolazione sanguigna e vengono quindi escreti, a meno che non esista un meccanismo di trasporto specifico per il loro riassorbimento (p. es., per il glucosio, l'acido ascorbico e le vitamine del gruppo B). L'escrezione renale dei farmaci diminuisce con l'invecchiamento (vedi tabella Effetto dell'invecchiamento sul metabolismo e sull'eliminazione dei farmaci); un uomo di 80 anni ha di norma una clearance dimezzata rispetto a quella di un giovane adulto di 30 anni. L'escrezione renale del farmaco può anche cambiare con varie condizioni di salute. Nei pazienti critici, il danno renale può ridurre temporaneamente l'escrezione renale di farmaci; al contrario, l'aumento della clearance renale (per esempio, nei pazienti critici che possono essere più giovani e hanno una funzione renale intatta) può aumentare l'escrezione renale dei farmaci, con conseguente concentrazione plasmatica subterapeutica di alcuni farmaci, in particolare antimicrobici, sia nei bambini che negli adulti (per la revisione, vedi [1]).
Il riassorbimento renale tubulare dei farmaci è regolato dai principi del passaggio attraverso le membrane. I farmaci legati alle proteine plasmatiche rimangono in circolo; nel filtrato glomerulare è presente soltanto la frazione libera del farmaco. Le forme non ionizzate dei farmaci e dei loro metaboliti tendono a essere riassorbite rapidamente dal liquido tubulare.
Il pH urinario, che varia da 4,5 a 8,0, può influenzare notevolmente il riassorbimento e l'escrezione dei farmaci poiché il pH urinario determina lo stato di ionizzazione di un acido o una base deboli (vedi Diffusione passiva). L'acidificazione delle urine aumenta il riassorbimento e riduce l'escrezione degli acidi deboli e, al contrario, riduce il riassorbimento (aumenta l'escrezione) delle basi deboli. L'alcalinizzazione delle urine produce l'effetto opposto. In alcuni casi di sovradosaggio, questi principi possono essere applicati per aumentare l'escrezione degli acidi o delle basi deboli; p. es., l'urina può essere alcalinizzata per aumentare l'escrezione dell'acido acetilsalicilico. La misura in cui le variazioni del pH urinario modificano la velocità di eliminazione dei farmaci dipende dal contributo dell'escrezione renale all'eliminazione complessiva, nonché dalla polarità delle forme non ionizzate e dal grado di ionizzazione della molecola.
La secrezione tubulare attiva a livello del tubulo prossimale è importante per l'eliminazione di molti farmaci. Questo processo, che richiede energia, può essere bloccato da inibitori metabolici. Quando la concentrazione di un farmaco è elevata, si può raggiungere un limite superiore per il trasporto secretorio (trasporto massimo); ogni sostanza possiede una caratteristica velocità massima di secrezione (trasporto massimo).
Gli anioni e i cationi vengono gestiti da meccanismi di trasporto separati. Normalmente, il sistema di secrezione degli anioni elimina i metaboliti coniugati con glicina, solfato o acido glucuronico. I composti anionici competono l'un l'altro per la secrezione. Questa competizione può essere utilizzata a scopo terapeutico; p. es., il probenecid blocca la secrezione tubulare normalmente rapida della penicillina, causando un innalzamento delle concentrazioni plasmatiche dell'antibiotico che persiste per un tempo più lungo. Nel sistema di trasporto cationico, i cationi o le basi organiche (p. es., pramipexolo ed edofetilide) sono secreti dai tubuli renali; questo processo può essere inibito dalla cimetidina, dal trimetoprim, dalla proclorperazina, dal megestrolo o dal chetoconazolo.
Riferimento relativo all'escrezione
1. Bilbao-Meseguer I, Rodríguez-Gascón A, Barrasa H, et al: Augmented renal clearance in critically ill patients: A systematic review. Clin Pharmacokinet 57(9):1107-1121, 2018. doi:10.1007/s40262-018-0636-7
Escrezione biliare
Alcuni farmaci e i loro metaboliti vengono ampiamente escreti con la bile. Affinché essi vengano trasportati attraverso l'epitelio biliare contro gradiente di concentrazione, è necessario un trasporto secretorio attivo. Quando le concentrazioni dei farmaci nel plasma sono alte, il trasporto secretorio può arrivare a un limite superiore (trasporto massimo). Le sostanze con proprietà fisico-chimiche simili possono competere per l'escrezione.
I farmaci con peso molecolare > 300 g/mol e con gruppi polari e lipofilici hanno una maggiore probabilità di essere escreti con la bile; le molecole più piccole sono generalmente escrete in quantità trascurabili. Anche la coniugazione, in modo particolare quella con acido glucuronico, facilita l'escrezione biliare.
Nel circolo enteroepatico, un farmaco secreto con la bile viene riassorbito in circolo a livello intestinale. L'escrezione biliare elimina le sostanze dall'organismo soltanto nella misura in cui il circolo enteroepatico è incompleto, ossia quando una parte del farmaco secreto non viene riassorbita dall'intestino.
