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Leucemia linfocitica cronica

Di

Ashkan Emadi

, MD, PhD, University of Maryland;


Jennie York Law

, MD, University of Maryland

Ultima modifica dei contenuti dic 2018
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Risorse sull’argomento

La leucemia linfatica cronica è caratterizzata da un progressivo accumulo di linfociti B maligni fenotipicamente maturi. I siti primari della malattia comprendono il sangue periferico, il midollo osseo, la milza e i linfonodi. I sintomi e i segni possono essere assenti o possono comprendere linfoadenopatia, splenomegalia, epatomegalia, affaticamento, febbre, sudore notturno, perdita di peso non intenzionale e sazietà precoce. La diagnosi si effettua mediante citometria a flusso e immunofenotipizzazione del sangue periferico. Il trattamento viene rinviato fino a quando i sintomi non si sviluppano e generalmente comprende chemioterapia e immunoterapia. Tuttavia, i trattamenti sono in evoluzione e i regimi di prima linea possono comprendere agenti mirati come gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton e Bcl-2, con o senza chemioterapia.

La leucemia linfocitica cronica è il tipo più comune di leucemia nel mondo occidentale. L'American Cancer Society stima che negli Stati Uniti nel 2018 ci saranno circa 20 940 nuovi casi di leucemia linfatica cronica e circa 4510 decessi; la maggior parte dei casi e quasi tutti i decessi saranno negli adulti. L'età media di un paziente con leucemia linfatica cronica è di 70 anni. La leucemia linfatica cronica è estremamente rara nei bambini. Il rischio medio per la leucemia linfoide cronica in entrambi i sessi è di circa lo 0,57% (1 su 175 americani).

Benché l'eziologia della leucemia linfocitica cronica sia sconosciuta, alcuni casi sembrano avere una componente ereditaria. La leucemia linfocitica cronica è rara in Giappone e Cina, e l'incidenza non sembra essere aumentata tra gli emigrati giapponesi negli Stati Uniti, il che suggerisce l'importanza dei fattori genetici. La leucemia linfocitica cronica è più diffusa tra gli ebrei con provenienza dall'Europa dell'Est.

Fisiopatologia

Nella leucemia linfatica cronica, le cellule B CD5+ subiscono una trasformazione maligna. Le cellule B vengono continuamente attivate dall'acquisizione di mutazioni che portano alla linfocitosi B monoclonale. Un ulteriore accumulo di anomalie genetiche e la successiva trasformazione oncogenica delle cellule B monoclonali porta alla leucemia linfatica cronica. I linfociti si accumulano inizialmente nel midollo osseo e poi si diffondono nei linfonodi e in altri tessuti linfoidi, inducendo alla fine splenomegalia, epatomegalia e sintomi sistemici come affaticamento, febbre, sudorazione notturna, sazietà precoce e perdita di peso non intenzionale.

Con il progredire della leucemia linfocitica cronica, l'emopoiesi anomala conduce ad anemia, neutropenia, trombocitopenia e ridotta produzione di immunoglobuline. L'ipogammaglobulinemia può svilupparsi fino a due terzi dei pazienti, aumentando il rischio di complicanze infettive. I pazienti hanno un'aumentata suscettibilità alle anemie emolitiche autoimmuni (con un test antiglobulinico diretto positivo) e alla trombocitopenia autoimmune.

La leucemia linfatica cronica può evolvere nella leucemia prolinfocitica a cellule B e può trasformarsi in un linfoma non Hodgkin di grado superiore. Circa il 2-10% dei casi di leucemia linfatica cronica si trasforma nel linfoma diffuso a grandi cellule B (chiamata trasformazione di Richter).

Sintomatologia

I pazienti sono spesso inizialmente asintomatici, con esordio insidioso di sintomi aspecifici (p. es., affaticamento, astenia, anoressia, perdita di peso, febbre e/o sudorazioni notturne) che possono spingere a ulteriori accertamenti. Più del 50% dei pazienti presenta linfoadenopatia. La linfoadenopatia può essere localizzata (più comunemente coinvolti i linfonodi cervicali e sopraclaveari) o generalizzata. La splenomegalia e l'epatomegalia sono meno frequenti della linfoadenopatia. Il coinvolgimento della pelle (leucemia cutanea) è raro.

Diagnosi

  • Emocromo e striscio di sangue periferico

  • Citometria a flusso di sangue periferico

  • Immunofenotipizzazione

La diagnosi di leucemia linfatica cronica è inizialmente sospettata quando si riscontra una linfocitosi periferica assoluta > 5000/mcL. La citometria a flusso sanguigno periferico può confermare la clonalità delle cellule B circolanti. I linfociti circolanti devono esprimere CD5, CD19, CD20, CD23 e catene leggere kappa o lambda. Ai pazienti con una conta linfocitaria assoluta < 5000/mcL ma con evidenza di clonalità viene diagnosticata la linfocitosi monoclonale a cellule B. Circa dall'1 al 2% dei casi di linfocitosi monoclonale delle cellule B progredisce fino alla leucemia linfatica cronica (1). L'aspirazione e la biopsia del midollo osseo non sono necessarie per la diagnosi di leucemia linfocitica cronica. Tuttavia, se eseguito, il midollo mostra spesso > 30% di linfociti.

Altri reperti alla diagnosi possono comprendere ipogammaglobulinemia (< 15% di casi), innalzamento di LDH, elevato acido urico, elevati enzimi epatici e, raramente, ipercalcemia. Gli studi citogenetici e molecolari effettuati nel sangue periferico al momento della diagnosi aiutano a determinare la prognosi.

La classificazione utilizza i sistemi di stadiazione Rai o Binet. Né il sistema predice efficacemente la progressione precoce della malattia. L'imaging di routine non è raccomandato per la stadiazione iniziale. (vedi tabella Stadiazione clinica della leucemia linfatica cronica).

Tabella
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Stadiazione clinica della leucemia linfocitica cronica*

Classificazione e Stadio

Descrizione

Rai

Stadio 0

Linfocitosi assoluta > 10 000/mcL nel sangue e con 30% di linfociti nel midollo osseo

Stadio I

Stadio 0 più linfoadenomegalia

Stadio II

Stadio 0 più epatomegalia o splenomegalia

Stadio III

Stadio 0 più anemia con Hb < 11 g/dL

Stadio IV

Stadio 0 più trombocitopenia con conta piastrinica < 100 000/mcL

Binet

Stadio A

Linfocitosi assoluta > 10 000/mcL nel sangue e con 30% di linfociti nel midollo osseo

Hb 10 g/dL

Piastrine 100 000/mcL

2 sedi coinvolte*

Stadio B

Come stadio A, ma 3-5 siti coinvolti

Stadio C

Come stadio A o B, ma Hb < 10 g/dL o piastrine < 100 000/mcL

*Sedi considerate: cervicale, ascellare e linfonodi inguinali; fegato; e milza.

Riferimento di diagnosi

Prognosi

La storia naturale della leucemia linfatica cronica è molto variabile. La sopravvivenza varia da 2 a 20 anni, con una mediana di circa 10 anni. I pazienti che si presentano in stadio Rai 0-II possono sopravvivere per 5-20 anni senza trattamento.

Altre caratteristiche prognostiche della leucemia linfocitica cronica comprendono

  • Tempo di raddoppiamento dei linfociti

  • Anomalie genetiche specifiche

Il tempo di raddoppiamento dei linfociti è il numero di mesi necessari per raddoppiare la conta assoluta dei linfociti. I pazienti non trattati con un tempo di raddoppiamento dei linfociti < 12 mesi hanno un decorso clinico più aggressivo.

Anomalie citogenetiche specifiche ad alto rischio includono del (17p) e del (11q). Altre caratteristiche prognostiche sfavorevoli comprendono un gene non mutato della catena pesante variabile delle immunoglobuline, la presenza del CD38 alla citometria a flusso e l'espressione di ZAP-70.

Trattamento

  • Chemoimmunoterapia, terapia mirata e talvolta radioterapia

  • Terapia di supporto

La leucemia linfatica cronica è considerata incurabile con l'attuale standard di cura; il trattamento è mirato al miglioramento dei sintomi. Quindi, il trattamento è sospeso fino a quando il paziente non presenta uno dei seguenti:

  • Sintomi attribuiti alla leucemia linfatica cronica

  • Linfocitosi progressiva con un aumento ≥ 50% in un periodo di 2 mesi

  • Tempo di raddoppiamento dei linfociti inferiore a 6 mesi

I sintomi che inducono ad iniziare il trattamento nei pazienti con leucemia linfocitica cronica comprendono

  • Sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, affaticamento estremo, perdita di peso)

  • Epatomegalia significativa, splenomegalia, o linfoadenopatia

  • Infezioni ricorrenti

  • Anemia sintomatica e/o trombocitopenia

Le opzioni di trattamento diretto dalla malattia comprendono

  • Chemioimmunoterapia

  • Terapia mirata

  • Radioterapia

La terapia di supporto include

  • Trasfusioni di globuli rossi concentrati per l'anemia

  • Trasfusioni piastriniche per il sanguinamento associato a trombocitopenia

  • Antimicrobici per le infezioni batteriche, fungine o virali

Poiché la neutropenia e l'ipogammaglobulinemia limitano l'uccisione dei batteri, la terapia antibiotica deve essere battericida. Le infusioni terapeutiche di gamma-globuline devono essere prese in considerazione per il trattamento in pazienti con ipogammaglobulinemia e infezioni resistenti o per profilassi quando si verificano 2 infezioni gravi nel giro di 6 mesi.

Terapia iniziale

Obiettivo della chemoimmunoterapia

  • Alleviare i sintomi

  • Indurre remissioni stabili

  • Prolungare la sopravvivenza

Non esiste un regime chemioimmunoterapico standard. La selezione della terapia iniziale dipende dalle caratteristiche del paziente, dalle caratteristiche specifiche della malattia come la presenza della delezione (17p) e dagli obiettivi generali della terapia.

Gli analoghi della purina (p. es., fludarabina) e gli agenti alchilanti (bendamustina, clorambucile, ciclofosfamide) sono stati usati in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20, il rituximab. Ai pazienti non trattati che possono tollerare la chemioterapia viene spesso offerta la combinazione di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. In alternativa, ai pazienti anziani non trattati viene spesso offerta la bendamustina e il rituximab perché questo regime è più facile da tollerare (1).

La leucemia linfatica cronica con delezione (17p) è spesso refrattaria alla chemoimmunoterapia, ma l'ibrutinib ha dimostrato di migliorarne gli esiti. L'ibrutinib è un nuovo inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton, un enzima essenziale per l'attivazione di diversi meccanismi che migliorano la sopravvivenza delle cellule tumorali della leucemia linfatica cronica. Sono in corso studi comparativi sulla monoterapia con ibrutinib e sull'ibrutinib associato a chemioimmunoterapia.

Nei pazienti più anziani con comorbilità, l'anticorpo monoclonale anti-CD20, l'obinutuzumab, viene aggiunto al clorambucile. L'afutuzumab, come il rituxumab, ha come bersaglio la proteina CD20 espressa sulle cellule della leucemia linfocitica cronica. È stato recentemente riportato che l'obinutuzumab associato al clorambucile è superiore al rituximab più clorambucile nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione e nel raggiungimento di una risposta completa (2).

Leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria

La leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria deve essere confermata istologicamente prima di ricominciare il trattamento. La trasformazione in linfoma a grandi cellule (trasformazione di Richter) deve essere esclusa in modo specifico. I pazienti asintomatici con leucemia linfatica cronica recidivante sono attentamente monitorati per i sintomi che richiedano un trattamento. Fattori che influenzano la scelta del trattamento della recidiva comprendono

  • Terapia iniziale usata

  • Durata iniziale della risposta

L'ibrutinib (un inibitore della BTK) può migliorare la velocità di risposta e la sopravvivenza libera da progressione nella leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria. L'ibrutinib viene continuato fino a quando si sviluppa tossicità o la malattia progredisce. Altre terapie mirate efficaci per la leucemia linfatica cronica recidivante comprendevano l'idelalisib (un inibitore orale del fosfoinositide 3'-chinasi delta) e il venetoclax (un inibitore orale di Bcl-2). Il venetoclax può essere usato per pazienti con delezione 17p che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento.

La monoterapia con un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) può transitoriamente alleviare i sintomi.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche deve essere considerato per i pazienti sintomatici.

Radioterapia

L'irradiazione palliativa può essere erogata ad aree di linfoadenopatia o in casi con coinvolgimento epatico e splenico che non rispondono alla chemioterapia. Un'irradiazione total body a basse dosi è occasionalmente efficace nell'alleviare temporaneamente i sintomi.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.

  • 2. Goede V, Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. New Engl J Med 370:1101–1111, 2014.

Punti chiave

  • La leucemia linfocitica cronica è un tumore linfoproliferativo indolente dei linfociti maturi che colpisce prevalentemente individui anziani.

  • La leucemia linfocitica cronica è il tipo più comune di leucemia nel mondo occidentale.

  • La storia naturale è molto variabile.

  • Il trattamento generalmente non è curativo e non viene iniziato fino a quando i sintomi non si sviluppano.

  • La chemioimmunoterapia riduce i sintomi e prolunga la sopravvivenza.

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