La glomérulonéphrite extra-membraneuse est due à des dépôts de complexes immuns sur la membrane basale glomérulaire avec un épaississement de cette dernière. La cause est habituellement inconnue, bien que les causes secondaires comprennent les drogues, les infections, les maladies auto-immunes et le cancer. Les symptômes comprennent l'apparition insidieuse d'œdèmes, d'une protéinurie importante avec sédiment urinaire bénin, une fonction rénale normale et une pression artérielle normale ou élevée. Le diagnostic repose sur la biopsie rénale. Une rémission spontanée est fréquente. Le traitement des patients à haut risque de progression repose habituellement sur les corticostéroïdes et d'autres agents immunosuppresseurs (p. ex., rituximab ou cyclophosphamide).
Le récepteur phospholipase A2 de type M (PLA2R) dans le podocyte glomérulaire a été identifié comme étant l'antigène cible majeur dans des complexes immuns déposés.
La glomérulonéphrite extra-membraneuse affecte principalement les adultes, chez qui elle est une cause fréquente de syndrome néphrotique.
Étiologie de la néphropathie membraneuse
La glomérulonéphrite extra-membraneuse est habituellement idiopathique mais peut être secondaire à l'une des causes suivantes:
Médicaments (p. ex., crysothérapie, pénicillamine, AINS)
Infections (p. ex., par le virus de l'hépatite B ou C, la syphilis, le VIH)
Maladies auto-immunes (p. ex., lupus érythémateux disséminé)
Thyroïdite
Cancer
Maladies parasitaires (p. ex., paludisme, schistosomiase [bilharziose], leishmaniose)
Selon l'âge du patient, 4 à 20% présentent un cancer sous-jacent, dont des tumeurs solides du poumon, du côlon, de l'estomac, du sein ou du rein; un lymphome de Hodgkin ou non hodgkinien; une leucémie lymphoïde chronique; et un mélanome.
La glomérulonéphrite extra-membraneuse est une maladie rare chez l'enfant et son apparition est habituellement consécutive à une infection par le virus de l'hépatite B, un lupus érythémateux disséminé ou une maladie thyroïdienne auto-immune.
La thrombose veineuse rénale est plus fréquente dans la glomérulonéphrite extra-membraneuse et elle est généralement asymptomatique, mais elle peut se manifester par une douleur du flanc, une hématurie et une hypertension. Elle peut évoluer vers une embolie pulmonaire.
Symptomatologie de la néphropathie membraneuse
Habituellement, le patient présente initialement des œdèmes et une protéinurie de type néphrotique, parfois associée à une hématurie microscopique et une HTA. Une symptomatologie évocatrice de l'existence d'un trouble entraînant une glomérulonéphrite extra-membraneuse (p. ex., une tumeur) peut être initialement présente.
Diagnostic de la néphropathie membraneuse
Biopsie rénale
Bilan des causes secondaires
Le diagnostic est suggéré par le développement du syndrome néphrotique, en particulier chez les patients exposés à des facteurs de glomérulonéphrite extra-membraneuse. Le diagnostic est confirmé par la biopsie rénale.
La protéinurie est présente à un taux néphrotique dans 80% des patients. Les examens complémentaires sont pratiqués comme dans le syndrome néphrotique. Le taux de filtration glomérulaire, lorsqu'il est mesuré, est normal ou diminué.
Le microscope électronique permet de distinguer les complexes immuns sous forme de dépôts denses (voir figure Caractéristiques en microscopie électronique des troubles immunologiques glomérulaires). Dès le début, des dépôts extramembraneux denses séparés par des pics correspondants à la lamina densa sont visibles. Plus tard, des dépôts apparaissent au sein de la membrane basale glomérulaire et un épaississement prononcé se produit. Le long de la membrane basale glomérulaire, on note un dépôt diffus et granuleux d'IgG, sans prolifération cellulaire, exsudation ou nécrose.
L'identification de la présence ou de l'absence d'anticorps anti-PLA2R et de la sous-classe des dépôts d'IgG peut permettre de différencier la néphropathie membranaire idiopathique de la néphropathie secondaire. Par exemple, les dépôts dans la forme idiopathique de néphropathie membraneuse sont positifs pour les anticorps anti-PLA2R, principalement des IgG4, alors que les anticorps anti-PLA2R sont généralement négatifs et que les IgG 1 et 2 prédominent dans la glomérulonéphrite extra-membraneuse associée à une tumeur maligne (1).
Caractéristiques en microscopie électronique des troubles immunologiques glomérulaires
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (voir www.ajkd.org).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (voir www.ajkd.org).
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Diagnostic étiologique
Le bilan des patients chez qui on diagnostique une glomérulonéphrite extra-membraneuse comprend généralement les éléments suivants:
Recherche d'un cancer occulte, particulièrement chez un patient qui présente une perte de poids, une anémie inexpliquée, du sang dans les selles ou s'il est âgé
Évoquer une glomérulonéphrite extra-membraneuse induite par des substances
Tests des anticorps antinucléaires
La recherche d'un cancer occulte est habituellement limitée aux dépistages adaptés à l'âge.
Référence pour le diagnostic
1. Beck LH , Bonegio RG, Lambeau G: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361(1):11, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810457
Traitement de la néphropathie membraneuse
Contrôle de la protéinurie de type néphrotique et/ou de l'œdème par des diurétiques
Traitement des causes secondaires du syndrome néphrotique selon les indications
Traitement immunosuppresseur en cas de néphropathie membraneuse idiopathique symptomatique à haut risque de progression
Transplantation rénale en cas de maladie rénale en phase terminale
Le traitement principal est orienté selon l'étiologie. Parmi les patients qui présentent une glomérulonéphrite extra-membraneuse idiopathique, les patients asymptomatiques qui ont une protéinurie de type non néphrotique n'ont pas besoin de traitement; la fonction rénale doit être surveillée périodiquement (p. ex., 2 fois/an même si elle paraît stable).
Les patients asymptomatiques présentant une protéinurie de type néphrotique ou qui ont des œdèmes doivent être traités par des diurétiques.
Un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II peut être administré en cas d'HTA; ces médicaments sont également bénéfiques chez les patients qui n'ont pas d'HTA, car ils réduisent la protéinurie.
Traitement immunosuppresseur
Les immunosuppresseurs ne doivent être envisagés que chez les patients présentant une néphropathie membraneuse idiopathique symptomatique et chez les sujets les plus à risque de maladie évolutive. Bien qu'il n'y ait pas de preuves solides que le traitement immunosuppresseur ait un bénéfice à long terme sur la survie du patient ou du rein, il semble améliorer les taux de rémission et peut-être la progression vers la maladie rénale terminale (1, 2, 3). Les patients plus âgés et les malades chroniques présentent un risque majoré de complications infectieuses dues aux immunosuppresseurs.
Aucun protocole de consensus n'existe, mais historiquement un protocole fréquent comprend les corticostéroïdes puis le chlorambucil. Cependant, le chlorambucil n'est plus préféré en raison d'autres options thérapeutiques avec de meilleurs profils de sécurité. La plupart des experts sont en faveur de l'association d'une association de rituximab et de corticostéroïdes (2). Les alternatives au rituximab comprennent un inhibiteur de la calcineurine et le cyclophosphamide. Le choix de l'agent est guidé par la gravité de la maladie et les taux d'anticorps anti-PLA2R.
Les thérapies de valeur prouvée à long terme comprennent les immunoglobulines IV et les AINS.
La transplantation rénale est une possibilité en cas de néphropathie terminale. La glomérulonéphrite extra-membraneuse récidive chez environ 10% des patients, avec une perte de greffe chez 50% au maximum.
Références pour le traitement
1. von Groote TC, Williams G, Au EH, et al: Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD004293, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4
2. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 381(1):36-46, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814427
3. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
Pronostic de la néphropathie membraneuse
Environ 25% des patients présentent une rémission spontanée, 25% développent une protéinurie persistante de type non néphrotique, 25% développent un syndrome néphrotique persistant et 25% évoluent vers la néphropathie terminale. La femme, l'enfant et le jeune adulte qui ont une protéinurie de type non néphrotique et le patient qui a une fonction rénale normale 3 ans après le diagnostic ont une maladie peu évolutive. En cas de protéinurie de type néphrotique, plus de 50% des patients asymptomatiques ou présentant des œdèmes contrôlables sous diurétiques, seront en rémission partielle ou complète dans les 3 à 4 ans.
Le risque de progression vers une insuffisance rénale est plus élevé en cas de
Protéinurie persistante ≥ 8 g/jour, en particulier chez l'homme de > 50 ans
Créatininémie élevée au début des troubles ou au moment du diagnostic
Signes d'inflammation interstitielle substantiels sur la biopsie
Points clés
La glomérulonéphrite extra-membraneuse est habituellement idiopathique; cependant, les patients peuvent présenter des troubles associés traitables, comme des cancers, des troubles auto-immuns ou des infections.
Le patient présente initialement des manifestations typiques du syndrome néphrotique (p. ex., œdèmes, protéinurie de type néphrotique, parfois hématurie microscopique et hypertension).
Confirmer le diagnostic par une biopsie rénale et envisager des troubles et causes associés.
Traiter les symptômes du syndrome néphrotique et traiter l'hypertension initialement par inhibition de l'angiotensine.
Envisager les immunosuppresseurs exclusivement en cas de néphropathie membraneuse et chez le patient à haut risque de maladie évolutive.
