rénale peut apparaître et parfois induire une insuffisance rénale. Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent touchées que celles appartenant à d'autres groupes ethniques. Le diagnostic est en grande partie clinique, bien que des tests génétiques soient disponibles. Le traitement prophylactique par colchicine prévient les crises aiguës ainsi que l'amylose chez quasiment tous les patients. Le pronostic est excellent sous traitement.La fièvre méditerranéenne familiale se manifeste chez les patients qui ont des origines génétiques dans le bassin méditerranéen préférentiellement les juifs séfarades, les Arabes d'Afrique du Nord, les Arméniens, turcs, grecs et italiens. Cependant, des cas sont observés dans d'autres groupes (p. ex., Juifs ashkénazes, cubains, japonais), ce qui ne doit pas faire exclure le diagnostic en se fondant sur les seules origines. Jusqu'à 50% des patients ont des antécédents familiaux de la maladie, qui concernent habituellement la fratrie.
Étiologie
La fièvre méditerranéenne familiale est causée par
La mutation est héritée selon un mode autosomique récessif Autosomique récessif Les maladies génétiques dues à la mutation d'un seul gène (anomalies mendéliennes) sont les plus faciles à analyser et les mieux comprises. Si l'expression d'un caractère ne nécessite qu'une... en apprendre davantage . Les mutations de la fièvre méditerranéenne familiale génèrent un gain de fonction, c'est-à-dire qu'elles confèrent une activité nouvelle ou accrue à une protéine, par un effet de dosage génique (c'est-à-dire qu'un plus grand nombre de copies du gène anormal confère un effet plus important). Le gène MEFV code normalement pour une protéine appelée pyrine, qui est exprimée dans les neutrophiles circulants.
La pyrine fait partie du système immunitaire inné Immunité innée Le système immunitaire distingue le soi du non soi et élimine de l'organisme les molécules et cellules potentiellement dangereuses du non soi. Le système immunitaire a également la capacité... en apprendre davantage et protège contre les toxines bactériennes qui dépolymérisent l'actine et activent les inflammations. Les bactéries qui produisent de telles toxines comprennent Clostridium difficile, Burkholderia cenocepacia, et Vibrio cholerae (1 Référence pour l'étiologie La fièvre méditerranéenne familiale est un trouble autosomique récessif caractérisé par des poussées de fièvre récurrentes associées à une péritonite, parfois à une pleurésie, à des lésions... en apprendre davantage ). La pyrine est supposée réduire la réponse inflammatoire, peut-être en inhibant l'activation des neutrophiles et le chimiotactisme. Les mutations génétiques entraînent une altération des molécules de pyrine qui n'inhibent pas l'activation de l'inflammasome et donc ne peuvent supprimer des déclencheurs mineurs inconnus de l'inflammation qui sont normalement contrôlés par la pyrine intacte. La conséquence clinique en est la survenue de poussées inflammatoires spontanées, à prédominance de neutrophiles, dans la cavité péritonéale ainsi que dans d'autres sites.
Référence pour l'étiologie
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1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.
Symptomatologie
Le début de la fièvre méditerranéenne familiale se situe habituellement entre 5 et 15 ans mais il peut se produire beaucoup plus tard ou plus tôt, au cours de la petite enfance. Les poussées ne se présentent pas toujours de la même façon. Habituellement, elles durent 24 à 72 heures, mais certaines peuvent durer plus longtemps. La fréquence varie de 2 accès/semaine à 1 accès/an (le plus souvent, 1 fois toutes les 2 à 6 semaines). La gravité et la fréquence tendent à s'atténuer pendant la grossesse et en cas d'amylose. Des rémissions spontanées peuvent durer plusieurs années.
La fièvre allant jusqu'à 40° C, habituellement accompagnée d'une péritonite, est le symptôme principal. La douleur abdominale (débutant habituellement dans un quadrant pour s'étendre à tout l'abdomen) est observée dans près de 95% des cas et peut varier d'intensité à chaque crise. Une diminution des bruits intestinaux, un météorisme, une défense abdominale et une douleur à la décompression apparaissent souvent à l'apogée d'une poussée et ne peuvent être distingués d'un syndrome perforatif à l'examen clinique. Ainsi, nombre de patients ont subi une laparotomie d'urgence avant l'établissement d'un diagnostic correct. En cas d'atteinte diaphragmatique, une limitation des mouvements thoraciques et une douleur au niveau d'une ou des deux épaules peuvent survenir.
D'autres manifestations de la fièvre méditerranéenne familiale sont une pleurésie aiguë (dans 30% des cas); des arthrites (dans 25% des cas), habituellement du genou, de la cheville et de la hanche; une éruption cutanée semblable à un érysipèle de la jambe; un gonflement du scrotum et une douleur provoqués par les inflammations de la tunique vaginale du testicule. La péricardite Péricardite La péricardite est une inflammation du péricarde et comprend souvent un épanchement liquidien. La péricardite peut être provoquée par de nombreux troubles (p. ex., infection, infarctus du myocarde... en apprendre davantage 
est rare. Cependant, les manifestations pleurales, synoviales et dermatologiques de la fièvre méditerranéenne familiale ont une fréquence variable selon les populations et sont moins fréquentes aux États-Unis qu'ailleurs.
Malgré la sévérité des symptômes des accès aigus, la plupart des patients guérissent rapidement et restent asymptomatiques jusqu'à la crise suivante.
Complications de la fièvre méditerranéenne familiale
La complication la plus fréquente à long terme de la fièvre méditerranéenne familiale est
Le dépôt d'amyloïde peut également intéresser le tube digestif, le foie, la rate, le cœur, les testicules et la thyroïde.
La fièvre méditerranéenne familiale est cause d'infertilité ou de fausses couches spontanées chez environ 1/3 des femmes parce que des adhérences pelviennes péritonéales se forment, perturbant la conception. Chez les femmes qui présentent une fièvre méditerranéenne familiale, environ 20 à 30% des grossesses aboutissent à la perte du fœtus.
Diagnostic
Le diagnostic de la fièvre méditerranéenne familiale est principalement clinique, mais les tests génétiques, à présent disponibles, sont particulièrement utiles dans le bilan des cas atypiques. Cependant, les tests génétiques actuels ne sont pas infaillibles; certains patients qui ont des phénotypes de fièvre méditerranéenne familiale certains ont un seul gène muté ou parfois pas de mutation évidente du gène MEFV. Environ 10 à 20% des patients qui répondent aux critères diagnostiques de la fièvre méditerranéenne familiale n'ont pas de mutation MEFV, qui suggèrent que des facteurs épigénétiques et environnementaux contribuent à la pathogénie de la maladie (1 Référence pour le diagnostic La fièvre méditerranéenne familiale est un trouble autosomique récessif caractérisé par des poussées de fièvre récurrentes associées à une péritonite, parfois à une pleurésie, à des lésions... en apprendre davantage ).
Les résultats non spécifiques comprennent une hyperleucocytose à prédominance neutrophile, une VS, une protéine C réactive et un fibrinogène élevés. Une protéinurie > 0,5 g/24 heures est en faveur d'une amylose rénale.
Le diagnostic différentiel concerne une porphyrie aiguë intermittente Porphyries aiguës Les porphyries aiguës résultent d'un déficit de certaines enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème, qui entraînent l'accumulation de précurseurs de l'hème qui déclenchent des accès intermittents... en apprendre davantage , un œdème de Quincke héréditaire Angio-œdème héréditaire L'angio-œdème héréditaire et l'angio-œdème acquis (déficit acquis en inhibiteur de C1) sont provoqués par une carence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur du complément 1 (C1), une protéine... en apprendre davantage 
avec crises abdominales, une pancréatite Revue générale des pancréatites Il existe deux formes de pancréatite, aiguë et chronique. La pancréatite aiguë est une inflammation qui guérit cliniquement et histologiquement. La pancréatite chronique est caractérisée par... en apprendre davantage récidivante et les autres fièvres héréditaires récurrentes.
Référence pour le diagnostic
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1. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569.
Traitement
La colchicine prophylactique à la dose de 0,6 mg par voie orale 2 fois/jour (une administration 4 fois/jour est nécessaire chez certains patients; pour d'autres une seule prise quotidienne suffit) permet d'obtenir une rémission complète ou une nette amélioration chez environ 85% des patients. Si les accès ou une inflammation infraclinique persistent, la dose de colchicine doit être augmentée. Chez les patients dont les crises sont rares et qui ont un début progressif, la colchicine peut être laissée en attente jusqu'à l'apparition des premiers symptômes et être alors administrée à la dose de 0,6 mg par voie orale toutes les 1 heure pendant 4 heures, puis toutes les 2 heures pendant 4 heures, puis toutes les 12 heures pendant 48 heures. Le début du traitement par la colchicine à l'apogée de l'accès a très peu de chances d'être efficace. Les enfants demandent souvent une posologie d'adulte pour obtenir une prévention efficace. L'utilisation prophylactique généralisée de la colchicine a induit une réduction importante de l'incidence de l'amylose et de l'insuffisance rénale qui l'accompagne.
La colchicine n'augmente pas le risque d'infertilité et de fausse couche chez la femme atteinte; pendant la grossesse, elle n'augmente pas le risque tératogène. L'absence de réponse à la colchicine est fréquemment due à une mauvaise observance thérapeutique, mais une corrélation a été également observée entre une réponse médiocre au traitement et une concentration diminuée de la colchicine dans les monocytes circulants.
Les traitements alternatifs pour les sujets non répondeurs comprennent l'anakinra 100 mg en sous-cutané 1 fois/jour et le rilonacept 2,2 mg/kg en sous-cutané par semaine, ou le canakinumab 150 mg en sous-cutané toutes les 4 semaines (1 Références pour le traitement La fièvre méditerranéenne familiale est un trouble autosomique récessif caractérisé par des poussées de fièvre récurrentes associées à une péritonite, parfois à une pleurésie, à des lésions... en apprendre davantage , 2 Références pour le traitement La fièvre méditerranéenne familiale est un trouble autosomique récessif caractérisé par des poussées de fièvre récurrentes associées à une péritonite, parfois à une pleurésie, à des lésions... en apprendre davantage )
Les opiacés sont parfois nécessaires pour le traitement de la douleur, mais ils doivent être administrés prudemment pour éviter la survenue d'une dépendance.
Références pour le traitement
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1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.
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2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.
Points clés
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La fièvre méditerranéenne familiale est causée par une mutation autosomique récessive dans une protéine qui module la réponse inflammatoire des neutrophiles.
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Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent (mais non exclusivement) touchées.
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Les patients présentent de brefs épisodes de fièvre, de douleurs abdominales, et parfois d'autres symptômes tels qu'une pleurésie, une arthrite, et des éruptions cutanées.
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L'amylose rénale, cause parfois d'une insuffisance rénale, est la complication la plus fréquente, mais la colchicine prophylactique protège de l'amylose.
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Diagnostiquer cliniquement, mais envisager un test génétique pour les cas atypiques.
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La colchicine quotidienne permet une protection significative contre les accès chez la plupart des patients, mais certains nécessitent un immunomodulateur tel que l'anakinra, le rilonacept ou le canakinumab.
