La fièvre méditerranéenne familiale est principalement un trouble autosomique récessif caractérisé par des poussées de fièvre récurrentes associées à une péritonite, parfois à une pleurésie, à des lésions érysipéloïdes, à une arthrite et, rarement, à une péricardite. Une amyloïdose peut apparaître et parfois induire une lésion rénale. Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent touchées que celles appartenant à d'autres groupes ethniques. Le diagnostic repose sur la suspicion clinique et les tests génétiques. Le traitement prophylactique par colchicine prévient les crises aiguës ainsi que l'amyloïdose chez quasiment tous les patients. Les patients qui sont résistants ou intolérants à la colchicine peuvent être traités par des inhibiteurs de l'interleukine-1 (p. ex., anakinra, canakinumab, rilonacept). Le pronostic est excellent sous traitement.
La fièvre méditerranéenne familiale se manifeste chez les patients qui ont habituellement des origines génétiques dans le bassin méditerranéen, principalement les Juifs séfarades, les Arabes d'Afrique du Nord, les Arméniens, les Turcs, les Grecs ou les Italiens. La prévalence de la fièvre méditerranéenne familiale diminue généralement avec l'augmentation de la distance géographique par rapport aux pays les plus proches des régions de la Méditerranée orientale (p. ex., la Turquie) (1). Cependant, des cas sont observés dans d'autres groupes (p. ex., origines juives ashkénazes, cubaines ou japonaises), ce qui ne doit pas faire exclure le diagnostic en se fondant uniquement sur les seules origines. Dans les pays à populations multiethniques, la prévalence de la fièvre méditerranéenne familiale varie selon l'origine génétique ancestrale du patient ainsi que les effets fondateurs (p. ex., en Israël, des taux plus élevés sont observés chez les personnes d'ascendance nord-africaine et irakienne que chez celles d'ascendance juive ashkénaze) (2).
La fièvre méditerranéenne familiale est le syndrome auto-inflammatoire le plus fréquent (3).
Références générales
1. Debeljak M, Toplak N, Abazi N, et al. The carrier rate and spectrum of MEFV gene mutations in central and southeastern European populations. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(6 Suppl 94):S19-S23.
2. Stoffman N, Magal N, Shohat T, et al. Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups. Eur J Hum Genet. 2000;8(4):307-310. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446
3. Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(3):135-147. doi:10.1038/nrrheum.2013.174
Étiologie de la fièvre méditerranéenne familiale
La fièvre méditerranéenne familiale est causée par:
Des mutations du gène MEFV situé sur le bras court du chromosome 16
La fièvre méditerranéenne familiale est caractérisée par une pénétrance incomplète et une expressivité très variable. Les mutations sont classiquement transmises de manière autosomique récessive (c'est-à-dire, des mutations pathogènes bialléliques sont présentes) (1). Cependant, des symptômes cliniques ont été observés chez des patients ayant une seule mutation pathogène identifiée (hétérozygotes, c'est-à-dire de manière autosomique dominante avec pénétrance partielle). De plus, rarement, les symptômes de la fièvre méditerranéenne familiale peuvent être présents chez des patients sans mutation pathogène connue du gène MEFV. À l'inverse, des patients asymptomatiques ont été fortuitement découverts porteurs de mutations du gène MEFV (pathogènes, non pathogènes ou un variant non encore identifié).
Les mutations de la fièvre méditerranéenne familiale génèrent un gain de fonction, c'est-à-dire qu'elles confèrent une activité nouvelle ou accrue à une protéine, par un effet de dosage génique (c'est-à-dire, qu'un plus grand nombre de copies du gène anormal confère un effet plus important). Le gène MEFV code normalement pour une protéine appelée pyrine (également connue sous le nom de marenostrine), qui est exprimée dans les neutrophiles circulants.
La pyrine joue un rôle dans l'immunité innée. Elle détecte les modifications de l'activité de la petite GTPase RhoA, un switch (interrupteur) moléculaire qui régule une variété de voies de transduction du signal, dont celle de l'organisation cytosquelettique. Les toxines pathogènes de virulence (telles que celles de Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia et de Vibrio cholera) régulent à la baisse l'activité de RhoA et provoquent un assemblage de la pyrine avec d'autres protéines sous forme d'un inflammasome de la pyrine, qui aboutit finalement à la production de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-1 bêta (IL-1 bêta). Les variants pathogènes de MEFV favorisent l'état actif de la pyrine et provoquent une rupture de la membrane cellulaire (pyroptose) et la libération de cytokines pro-inflammatoires (2).
Il existe des preuves solides pour soutenir l'hypothèse selon laquelle Yersinia pestis, la cause de la peste bubonique, a conduit à la sélection positive des mutations de MEFV associées à la fièvre méditerranéenne familiale (3). Ces mutations peuvent avoir évolué pour conférer un avantage sélectif à certaines personnes exposées à Y. pestis.
Des modifications du microbiome intestinal ont été associées à des interactions génotypiques et phénotypiques dans la fièvre méditerranéenne familiale (4). Dans une étude cas-témoins, le microbiote intestinal des patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale s'est avéré avoir une augmentation des bactéries pro-inflammatoires par rapport aux témoins sans fièvre méditerranéenne familiale; la résistance à la colchicine a également été associée à des altérations spécifiques du microbiote.
Références pour l'étiologie
1. Ben-Chetrit E, Touitou I. The significance of carrying MEFV variants in symptomatic and asymptomatic individuals. Clin Genet. 2024;106(3):217-223. doi:10.1111/cge.14566
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al. Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020;21(8):857–867. doi:10.1038/s41590-020-0705-6
3. Amarilyo G. The Mediterranean spring-the second revolution (and the first) in the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):885-887. doi:10.1016/j.ard.2025.02.006
4. Delplanque M, Benech N, Rolhion N, et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2024;63(4):1039-1048. doi:10.1093/rheumatology/kead322
Symptomatologie de la fièvre méditerranéenne familiale
Le début de la fièvre méditerranéenne familiale se situe habituellement entre 5 et 15 ans mais peut se produire beaucoup plus tard ou plus tôt, même au cours de la petite enfance.
La manifestation la plus fréquente est une crise fébrile aiguë avec douleur associée et symptômes systémiques (p. ex., douleur abdominale, arthrite, éruption cutanée).
Les poussées ne se présentent pas toujours de la même façon. Habituellement, elles durent 12 à 72 heures, mais peuvent parfois durer plus longtemps. La fréquence varie de 2 accès/semaine à 1 accès/an (le plus souvent, 1 fois toutes les 2 à 6 semaines). Les facteurs de stress physiques et/ou émotionnels (p. ex., traumatisme physique, infection, menstruation) peuvent déclencher des crises (1). La gravité et la fréquence des crises ne semblent pas être systématiquement influencées par l'état de grossesse (2). Des rémissions spontanées peuvent durer plusieurs années.
Jusqu'à 50% des patients présentent un prodrome caractéristique annonçant une crise qui peut consister en une dysgueusie et des altérations de l'humeur telles que l'anxiété, l'irritabilité et l'agitation (3). Des fièvres atteignant 40° C peuvent survenir et sont généralement accompagnées d'une péritonite. La douleur abdominale (débutant habituellement dans un quadrant pour s'étendre à tout l'abdomen) est observée dans près de 95% des cas et peut varier d'intensité à chaque crise (4). Une diminution des bruits intestinaux, un météorisme, une défense abdominale et une douleur à la décompression apparaissent souvent à l'apogée d'une poussée et ne peuvent être distingués d'un syndrome perforatif à l'examen clinique seul. Ainsi, nombre de patients subissent une laparotomie d'urgence avant l'établissement d'un diagnostic correct. En cas d'atteinte pleurale, une dyspnée due à une douleur pleurale peut survenir chez 30% des patients (5).
D'autres manifestations de la fièvre méditerranéenne familiale sont des arthrites (dans 75% des cas), habituellement du genou, de la cheville et de la hanche (4); un érythème ou une éruption cutanée semblable à un érysipèle de la jambe; et un gonflement du scrotum et une douleur provoqués par l'inflammation de la tunique vaginale du testicule. La péricardite est rare. Les manifestations pleurales, synoviales et cutanées de la fièvre méditerranéenne familiale ont une fréquence variable selon les différentes populations (6).
Malgré la sévérité des symptômes des accès aigus, la plupart des patients guérissent rapidement et restent asymptomatiques jusqu'à la crise suivante.
Troubles avec fièvre périodique auto-inflammatoire
CAPS = cryopyrin-associated periodic syndromes; FMF = familial Mediterranean fever; NOMID = neonatal-onset multisystem inflammatory disease; PFAPA = fièvre périodique, stomatite aphteuse, pharyngite et adénopathies cervicales (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis), and cervical adenitis; TRAPS = tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complications de la fièvre méditerranéenne familiale
La complication la plus importante à long terme de la fièvre méditerranéenne familiale est:
La maladie rénale chronique provoquée par le dépôt de protéine amyloïde dans les reins
L'amylose secondaire progressive (amylose AA) est la complication principale et la plus grave de la fièvre méditerranéenne familiale et contribue de manière significative à la mortalité. Outre les dépôts rénaux, les dépôts d'amyloïde peuvent également impliquer le tube digestif, le foie, la rate, le cœur, les testicules et la thyroïde.
La fièvre méditerranéenne familiale peut être une cause d'infertilité ou de fausses couches spontanées chez jusqu'à environ 1/3 des femmes non traitées parce que des adhérences pelviennes péritonéales se forment, perturbant la conception.
La fièvre méditerranéenne familiale augmente le risque d'autres troubles inflammatoires, tels que la spondylarthrite ankylosante, la vascularite à immunoglobulines A (IgA), la polyartérite noueuse et la maladie de Behçet (7).
Références pour la symptomatologie
1. Yenokyan G, Armenian HK. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol. 2012;175(10):1054-1061. doi:10.1093/aje/kwr460
2. Yurdakul FG, Bodur H, Çay HF, et al. Familial Mediterranean fever: perspective on female fertility and disease course in pregnancy from a multicenter nationwide network. Rheumatol Int. 2024;44(10):2117-2127. doi:10.1007/s00296-023-05436-w
3. Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, Ben-Horin S, Langevitz P, Livneh A. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2006;33(6):1089-1092.
4. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43(2):227-253. doi:10.1016/0002-9343(67)90167-2
5. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748-1757. doi:10.1056/NEJMra010200
6. Ben-Chetrit E, Yazici H. Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 121(6):18-22, 2019
7. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al. Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford). 2020;59(6):1372–1380. doi:10.1093/rheumatology/kez410
Diagnostic de la fièvre méditerranéenne familiale
L'anamnèse et l'examen clinique
Tests génétiques
Le diagnostic de fièvre méditerranéenne familiale est basé principalement sur les symptômes cliniques et est soutenu par des tests génétiques, qui sont particulièrement utiles dans l'évaluation des cas atypiques. Cependant, les tests génétiques actuels ne sont pas infaillibles; certains patients qui ont des phénotypes de fièvre méditerranéenne familiale certains ont un seul gène muté ou parfois pas de mutation évidente du gène MEFV. Environ 10 à 20% des patients qui répondent aux critères diagnostiques de la fièvre méditerranéenne familiale n'ont pas de mutation MEFV, ce qui suggère que des facteurs épigénétiques et environnementaux contribuent à la pathogénie de la maladie (2). Les critères de Tel HaShomer (voir tableau ) sont les critères cliniques les plus largement utilisés chez l'adulte (1).
Les résultats non spécifiques comprennent une hyperleucocytose à prédominance neutrophile, une VS, une protéine C réactive et un fibrinogène élevés. Une protéinurie > 0,5 g de protéines/24 heures peut être en faveur d'une amyloïdose rénale.
Le diagnostic différentiel concerne une porphyrie aiguë intermittente, un angio-œdème/œdème de Quincke héréditaire avec crises abdominales, une pancréatite récidivante et les autres fièvres héréditaires récurrentes.
Critères de Tel HaShomer pour le diagnostic de la fièvre méditerranéenne familiale*
Critères majeurs |
Attaques typiques † de:
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Crises incomplètes‡ de l'abdomen |
Critères mineurs |
Crises incomplètes‡ impliquant le thorax et/ou les articulations |
Douleur des jambes à l'effort |
Réponse favorable au traitement par la colchicine |
* Le diagnostic nécessite ≥ 1 critère majeur ou ≥ 2 critères mineurs. |
† Les crises typiques sont récurrentes (au moins 3 épisodes du même type), fébriles (température rectale ≥ 38° C) et de courte durée (12-72 h). |
‡ Les crises incomplètes sont douloureuses et récidivantes. Elles diffèrent des attaques typiques par 1 ou 2 caractéristiques:
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Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Références pour le diagnostic
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale
Colchicine quotidienne
Chez les patients résistants ou intolérants à la colchicine, inhibiteurs de l'interleukine-1 (IL-1)
Analgésie (p. ex., ibuprofène)
La colchicine prophylactique quotidienne doit être commencée dès que le diagnostic est posé pour prévenir les crises ainsi que l'amyloïdose (1). La colchicine provoque une amélioration symptomatique remarquable chez près de 95% des patients (2). Avec l'utilisation quotidienne de colchicine, 75% des patients obtiennent une rémission quasi complète, réduisant ainsi de manière significative le risque d'amylose et de lésion rénale. Si les accès ou une inflammation infraclinique persistent, la dose de colchicine doit être augmentée. Le début du traitement par la colchicine à l'apogée de l'accès est inefficace. Les enfants ont besoin d'un ajustement de la dose de colchicine qui est généralement basé sur l'âge, le poids, et la gravité du phénotype et du génotype (3–5). Des ajustements de dose doivent également être effectués en cas de dysfonctionnement hépatique ou rénal. Lors de l'initiation de la colchicine, une surveillance étroite est recommandée pendant 3 à 6 mois pour évaluer la réponse clinique, en particulier la fréquence et la gravité des crises.
La colchicine n'augmente pas le risque d'infertilité et de fausse couche chez la femme atteinte; pendant la grossesse, elle n'augmente pas le risque tératogène. L'absence de réponse à la colchicine est souvent due à une mauvaise observance du protocole.
Les patients résistants ou intolérants à la colchicine peuvent être traités par des inhibiteurs de l'IL-1: anakinra 1 fois/jour, rilonacept une fois par semaine, ou canakinumab toutes les 4 semaines (le canakinumab peut aussi être administré à la demande (4–6). Cependant, le rôle des inhibiteurs de l'IL-1 dans la prévention de l'amyloïdose reste inconnu, et les patients qui prennent des inhibiteurs de l'IL-1 doivent continuer à prendre de la colchicine s'ils la tolèrent.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex., l'ibuprofène) et le paracétamol sont parfois nécessaires pour l'analgésie.
Références pour le traitement
1. Ozen S, Sağ E, Oton T, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):899-909. doi:10.1016/j.ard.2025.01.028
2. Ozturk MA, Kanbay M, Kasapoglu B, et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67):S77-S86.
3. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al. Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):459-463. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
4. Sag E, Otón T, Carmona L, Ozen S. Efficacy and safety of treatments in familial Mediterranean fever and its complications: a systematic review informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. Published online June 24, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.05.020
5. Bustaffa M, Bella S, Bayindir Y, et al. Long-term efficacy and safety of colchicine and anti-IL-1 blockers in FMF: results from the Eurofever multicenter observational study. J Autoimmun. 2025;153:103421. doi:10.1016/j.jaut.2025.103421
6. Shehadeh K, Levinsky Y, Kagan S, et al. An "On Demand" canakinumab regimen for treating children with Colchicine-Resistant familial Mediterranean fever - A multicentre study. Int Immunopharmacol. 2024;132:111967. doi:10.1016/j.intimp.2024.111967
Points clés
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est généralement causée par une mutation autosomique récessive du gène MEFV qui code la pyrine, une protéine qui module la réponse inflammatoire des neutrophiles.
Les personnes ayant des origines génétiques dans le bassin méditerranéen sont plus souvent (mais non exclusivement) touchées.
Les patients présentent de brefs épisodes de fièvre, de douleurs abdominales, et parfois d'autres symptômes tels qu'une pleurésie, une arthrite, et des éruptions cutanées.
L'amylose rénale, causant parfois une maladie rénale, est la complication la plus fréquente, mais la colchicine prophylactique protège de l'amylose.
Le diagnostic est principalement clinique; les tests génétiques peuvent soutenir le diagnostic.
La colchicine quotidienne induit une protection significative contre les crises chez la plupart des patients, mais les patients résistants ou intolérants à la colchicine peuvent recevoir un inhibiteur de l'IL-1 (anakinra, rilonacept ou canakinumab).
