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Syndrome de Down (trisomie 21)

(Syndrome de Down; trisomie G)

Par

Nina N. Powell-Hamilton

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Dernière révision totale oct. 2018| Dernière modification du contenu oct. 2018
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Le syndrome de Down est une anomalie du chromosome 21, qui peut entraîner un handicap intellectuel, une microcéphalie, une petite taille et un faciès caractéristiques. Le diagnostic est suggéré par des malformations, un développement anormal et confirmé par l'analyse cytogénétique. La prise en charge dépend des manifestations et des anomalies spécifiques.

L'incidence globale est d'environ 1/700 naissances vivantes, mais le risque augmente avec l'âge maternel. À 20 ans d'âge maternel, le risque est de 1/2000 naissances; à 35 ans, il est de 1/365; et à 40 ans, il est de 1/100. Cependant, comme la plupart des naissances surviennent chez des femmes plus jeunes, la majorité des enfants qui ont un syndrome de Down naissent de mère de < 35 ans; seuls environ 20% des nourrissons qui ont un syndrome de Down naissent de mère de > 35 ans.

Étiologie

Dans environ 95% des cas, on observe la présence d'un chromosome 21 entier surnuméraire (trisomie 21), qui est généralement d'origine maternelle. Ces sujets ont 47 chromosomes.

Les 5% restants des sujets atteints de syndrome de Down ont le nombre normal de 46 chromosomes, mais ont un chromosome 21 supplémentaire transloqué vers un autre chromosome (le chromosome anormal résultant est toujours compté seulement comme 1).

La translocation la plus fréquente est la t(14;21), dans laquelle une partie (bras long) d'un chromosome 21 supplémentaire est fixée sur un chromosome 14. Dans la moitié des cas environ des translocations t(14;21), les 2 parents ont des caryotypes normaux, la translocation est alors dite de novo. Sur la moitié restante, un des parents (presque toujours la mère), bien que phénotypiquement normal, ne possède que 45 chromosomes, dont un est le chromosome de translocation t(14;21). En théorie, la possibilité que la mère porteuse de l'anomalie ait un enfant présentant un syndrome de Down (trisomie 21) est de 1:3, mais le risque réel est inférieur (environ 1:10). Si c'est le père qui porte cette translocation, la probabilité n'est que de 1:20.

L'autre cause la plus fréquente de translocation est t(21;22). Dans ces cas, les mères porteuses de cette translocation ont un risque d'environ 1:10 d'avoir un enfant atteint du syndrome de Down; le risque est plus faible dans le cas des pères porteurs.

Le chromosome de translocation 21q21q, qui se produit lorsque le chromosome 21 supplémentaire est attaché à un autre chromosome 21, est beaucoup moins fréquent. Il est particulièrement important pour déterminer si un parent est porteur ou mosaïque d'une translocation 21q21q (ces mosaïques ont quelques cellules normales et quelques cellules à 45 chromosomiques comportant une translocation 21q21q). Dans de tels cas, chaque descendant d'un porteur de la translocation aura soit un syndrome de Down soit une monosomie 21 (ce dernier est généralement non compatible avec la vie). Si le parent est porteur d'un syndrome mosaïque, le risque est similaire, bien que ces sujets puissent également avoir des enfants qui ont des chromosomes normaux.

Le syndrome de Down en mosaïque est probablement dû à une non-disjonction (lorsque les chromosomes ne parviennent pas à passer vers des cellules séparées) au cours de la division cellulaire chez l'embryon. Les sujets qui ont un syndrome de Down mosaïque ont deux lignées cellulaires, une normale avec 46 chromosomes et une autre avec 47 chromosomes, dont un chromosome 21 supplémentaire. Le pronostic intellectuel et du risque de complications médicales dépend probablement de la proportion de cellules trisomiques 21 dans chaque tissu différent, dont le cerveau. Cependant, dans la pratique, le risque ne peut pas être prédit car il est impossible de déterminer le caryotype de chaque cellule du corps. Certains sujets atteints de syndrome de Down mosaïque ont des signes cliniques très subtils et peuvent avoir une intelligence normale; cependant, même les sujets qui n'ont pas de mosaïcisme détectable peuvent avoir des signes très variables. Si un parent a un mosaïcisme de la lignée germinative pour la trisomie 21, le risque d'un 2e enfant atteint est élevé.

Physiopathologie

Comme dans la plupart des pathologies qui résultent de déséquilibres chromosomiques, le syndrome de Down affecte plusieurs systèmes et provoque à la fois des défauts structurels et fonctionnels ( Quelques complications du syndrome de Down*). Tous les défauts ne sont pas présents chez tous les individus.

Tableau
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Quelques complications du syndrome de Down*

Système

Déficit

Cardiaque

Cardiopathie congénitale, le plus souvent une communication interventriculaire et une communication auriculoventriculaire

Risque augmenté de prolapsus valvulaire mitral et d'insuffisance aortique (plus fréquemment observée chez l'adulte)

Système nerveux central

Troubles cognitifs (légers à sévères)

Retard moteur et du langage

Comportement autistique

Gastro-intestinal

Atrésie ou sténose duodénale

Endocrinien

ORL

Troubles ophtalmologiques (p. ex., cataracte congénitale, glaucome, strabisme, troubles de la réfraction)

Augmentation de l'incidence de l'otite moyenne

Croissance

Petite taille

Hématologique

Thrombopénie

Polyglobulie néonatale

Affection myélodysplasique transitoire

Leucémie mégacaryoblastique aiguë

Musculosquelettique

Instabilité axo-atloïdienne (atlantoaxoïdienne)

Laxité articulaire

*Toutes les complications ne sont pas présentes chez un patient donné, mais l'incidence est accrue par rapport à la population non affectée.

La plupart des sujets atteints ont un certain degré de déficience intellectuelle, allant de grave (QI 20 à 35) à léger (QI 50 à 75). Les retards de la motricité et du langage sont également évidents très tôt au cours de la vie. La taille est souvent réduite et le sujet a un risque accru d'obésité.

Environ 50% des nouveau-nés atteints ont une cardiopathie congénitale; les communications interventriculaires et auriculoventriculaires (anomalies des bourgeons endocardiques) sont les plus fréquentes.

Environ 5% des individus atteints ont des anomalies gastro-intestinales, l'atrésie duodénale en particulier, parfois avec pancréas annulaire. La maladie d'Hirschsprung et la maladie cœliaque sont également plus fréquentes. Beaucoup développent des endocrinopathies, dont des maladies de la thyroïde (le plus souvent hypothyroïdie) et diabète. Une hypermobilité atlanto-axiale-occipitale et axo-atloïdienne (atlantoaxoïdienne), ainsi que des anomalies osseuses de la colonne cervicale, peuvent causer une instabilité atlanto-axiale-occipitale et cervicale; une faiblesse et une paralysie peuvent en résulter. Environ 60% des sujets ont des problèmes oculaires, notamment cataracte congénitale, glaucome, strabisme, et troubles de la réfraction. La plupart des sujets ont une perte auditive et les otites sont très fréquentes.

Le vieillissement paraît accéléré. L'espérance de vie moyenne est d'environ 55 ans; cependant, plus récemment, certains cas touchés ont atteint 70 et 80 ans. L'espérance de vie est diminuée principalement par l'atteinte cardiaque et à un moindre degré par une sensibilité accrue aux infections et par un risque accru de survenue de leucémies myéloïdes aiguës. Il existe un risque augmenté de maladie d'Alzheimer à un âge précoce et l'autopsie de cerveaux d'adultes atteints de syndrome de Down met en évidence les particularités microscopiques caractéristiques de cette affection. Les résultats de recherches récentes indiquent que les Noirs qui présentent un syndrome de Down ont une durée de vie sensiblement plus courte que les Blancs. Ceci peut résulter d'un accès limité aux soins médicaux, à l'éducation et à d'autres services de support.

Les femmes atteintes ont une probabilité de 50% de donner naissance à un enfant qui aura également un syndrome de Down; cependant, beaucoup de grossesses avortent spontanément. Les hommes porteurs d'un syndrome de Down sont stériles à l'exception de ceux qui sont des mosaïques.

Symptomatologie

Aspect général

Les nouveau-nés atteints ont tendance à être apathiques, pleurent rarement et présentent une hypotonie musculaire. La plupart ont un visage plat (en particulier un aplatissement de l'arête du nez) mais certains ne présentent de façon évidente aucune caractéristique physique inhabituelle à la naissance et développent ensuite une dysmorphie faciale caractéristique au cours de la petite enfance. Un occiput aplati, une microcéphalie et une peau exubérante autour de l'arrière du cou sont fréquents. Les yeux sont inclinées vers le haut et en arrière et il existe habituellement un épicanthus des angles internes. Des taches de Brushfield (taches grisâtres ou blanchâtres rappelant les grains de sel à la périphérie de l'iris) peuvent être visibles. La bouche reste souvent ouverte avec une langue scrotale, grande et saillante, qui n'a pas de fissure centrale. Les oreilles sont souvent petites et arrondies.

Les mains sont généralement courtes et larges et présentent souvent un seul pli palmaire transversal. Les doigts sont souvent courts avec une clinodactylie (déviation) du 5e doigt, qui n'a souvent que 2 phalanges. Les pieds présentent généralement un large intervalle entre le 1er et le 2e orteil (hallux varus) et un repli plantaire à l'arrière. Les mains et les pieds ont des dermatoglyphes caractéristiques.

Signes physiques caractéristiques du syndrome de Down

Croissance et développement

À mesure que les enfants grandissent, le retard de développement physique et mental devient apparent. La taille est souvent petite, et le QI moyen est d'environ 50. Un comportement évocateur de trouble d'hyperactivité/déficit attentionnel est souvent présent dans l'enfance et l'incidence du comportement autistique est augmentée (en particulier en cas de handicap intellectuel profond). Il existe un risque accru de dépression chez les enfants et les adultes.

Manifestations cardiaques

Les symptômes d'une maladie cardiaque sont déterminés par le type et l'importance de l'anomalie cardiaque.

Les nourrissons qui souffrent de communications septales interventriculaire peuvent être asymptomatiques ou présenter des signes d'insuffisance cardiaque (p. ex., respiration difficile, fréquence respiratoire élevée, difficultés d'alimentation, transpiration, prise de poids insuffisante). Un souffle systolique de haute fréquence, de 2/6 d'intensité ou plus peut être présent suivant la taille du défaut.

Les nourrissons porteurs d'anomalies du canal auriculoventriculaire peuvent présenter des signes d'insuffisance cardiaque mais ils peuvent-être asymptomatiques initialement. Les bruits caractéristiques du cœur comprennent un large dédoublement fixe du 2e bruit. On peut ne pas entendre de souffle; cependant, un grand nombre de souffles différents sont possibles.

Manifestations gastro-intestinales

Les nourrissons atteints de la maladie d'Hirschsprung ont habituellement un retard de l'élimination du méconium de 48 h après la naissance. Les nourrissons gravement atteints peuvent présenter des signes d'occlusion intestinale (p. ex., vomissements bilieux, absence de selles, distension abdominale).

Une atrésie ou une sténose duodénale peuvent se manifester par des vomissements bilieux ou être asymptomatiques, suivant l'importance de la sténose.

Diagnostic

  • Prélèvement de villosités choriales prénatal et/ou amniocentèse prénatale avec analyse du caryotype et/ou analyse chromosomique par microarrays

  • Caryotypage postnatal (si le caryotypage prénatal n'a pas été effectué)

Le diagnostic du syndrome de Down peut être suspecté avant la naissance devant des anomalies physiques détectées à l'échographie fœtale (p. ex., augmentation de la clarté nucale) ou sur la base de taux anormaux de protéines plasmatiques A à la fin du 1er trimestre et d'alpha-fœtoprotéine, de bêta-hCG (gonadotrophine chorionique humaine), d'estriol non conjugué, et d'inhibine au début du 2e trimestre (15 à 16 semaines de gestation) à l'occasion d'un dépistage sérique maternel. Plus récemment, le dépistage prénatal non invasives, dans lequel l'ADN fœtal obtenu à partir de la circulation maternelle est testé, est devenu une option de dépistage de la trisomie 21.

Si un syndrome de Down est suspecté sur les tests de dépistage sur sérum maternel ou à l'échographie, un test de confirmation fœtal ou postnatal est recommandé. Les méthodes de confirmation fœtales comprennent le prélèvement de villosités choriales et/ou l'amniocentèse avec analyse du caryotype et/ou l'analyse chromosomique par microarrays. Les tests de confirmation sont en particulier effectués lorsque le résultat du dépistage est indéterminé ou imprécis; chez les jeunes femmes pour lesquelles la valeur prédictive positive du dépistage prénatal non invasives est inférieur; et à des fins de diagnostic d'autres anomalies chromosomiques fœtales. Les décisions de prise en charge, dont l'interruption de grossesse, ne doivent pas être prises en fonction des seuls tests de dépistage prénatal non invasifs. Le caryotypage est le test de choix pour exclure une translocation associée afin que les parents puissent bénéficier d'un conseil génétique approprié concernant le risque de récidive.

Le dépistage sur le sérum maternel et les tests diagnostiques du syndrome de Down sont recommandés chez toutes les femmes qui se présentent pour des soins prénataux, avant 20 semaines de grossesse quel que soit l'âge maternel.

L'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics and the Society for Maternal–Fetal Medicine practice bulletin conseille de proposer des tests d'ADN fœtal libre aux patientes à risque accru d'aneuploïdie. Les patients à risque comprennent les femmes de ≥ 35 ans et les femmes dont les signes échographiques fœtaux indiquent un risque accru. Le comité recommande que l'ADN fœtal libre ne remplace pas l'exactitude et la précision diagnostique du diagnostic prénatal avec prélèvement de villosités choriales ou une amniocentèse.

Si le diagnostic n'est pas fait avant la naissance, le diagnostic néonatal repose sur les anomalies physiques et confirmé par l'analyse cytogénétique.

Affections médicales concomitantes

Certains dépistages systématiques spécifiques de l'âge permettent d'identifier les pathologies associées au syndrome de Down (voir 2011 American Academy of Pediatrics Guidelines Health Supervision for Children with Down Syndrome):

  • Échocardiographie: lors de la consultation prénatale ou à la naissance

  • Dépistage thyroïdien (thyroid-stimulating hormone [TSH]): à la naissance, à 6 mois, à 12 mois, puis annuellement

  • Bilan auditif: à la naissance, tous les 6 mois par la suite jusqu'à ce que l'audition normale soit confirmée (à environ 4 ans), puis annuellement

  • Bilan ophtalmologique: dans les 6 mois, puis annuellement jusqu'à 5 ans; puis tous les 2 ans jusqu'à 13 ans et tous les 3 ans jusqu'à 21 ans (plus fréquemment si indiqué)

  • Croissance: les mesures de la taille, du poids et de la circonférence de la tête doivent être reportées à chaque consultation sur une courbe de croissance spécifique du syndrome de Down

  • Étude du sommeil pour l'apnée obstructive du sommeil: effectuée avant l'âge de 4 ans

Le dépistage systématique de l'instabilité axo-atloïdienne (atlantoaxoïdienne) et de la maladie cœliaque n'est plus recommandé; les enfants sont testés sur la base d'une suspicion clinique. Il est recommandé que les patients qui ont des antécédents de douleur au cou, de douleurs radiculaires, de faiblesse, ou d'autres symptômes neurologiques qui suggèrent une myélopathie, subissent des rx de la colonne cervicale en position neutre; si aucune anomalie suspecte n'est observée, ils doivent subir des rx en position de flexion et d'extension.

Traitement

  • Manifestations spécifiques traitées

  • Conseil génétique

L'affection sous-jacente ne peut pas être guérie. La prise en charge dépend des manifestations spécifiques. Certaines anomalies cardiaques congénitales sont curables chirurgicalement. L'hypothyroïdie est traitée par l'administration d'hormone thyroïdienne.

Les soins doivent également inclure le conseil génétique pour la famille, le soutien social et des programmes éducatifs appropriés en fonction du niveau de fonctionnement intellectuel ( Handicap intellectuel).

Points clés

  • Le syndrome de Down concerne un chromosome 21 supplémentaire, soit un chromosome séparé ou un transfert sur un autre chromosome.

  • Le diagnostic peut être suspecté avant la naissance devant des anomalies détectées à l'échographie fœtale (p. ex., augmentation de la clarté nucale) ou à l'analyse de l'ADN fœtal acellulaire dans le sang maternel ou par la mesure de taux anormaux de multiples marqueurs de la protéine plasmatique A à la fin du 1er trimestre et de l'alpha-fœtoprotéine, de la bêta-hCG (gonadotrophine chorionique humaine), de l'estriol non conjugué, et de l'inhibine au début du 2e trimestre.

  • Le diagnostic doit être confirmé par l'analyse du caryotype ou l'analyse chromosomique par microarray (CMA) du prélèvement de villosités choriales au cours du 1er trimestre ou l'amniocentèse au cours du 2e trimestre, ou de façon postnatale par test cytogénétique d'un échantillon de sang.

  • L'espérance de vie est diminuée principalement par l'atteinte cardiaque et à un moindre degré par une sensibilité accrue aux infections et par un risque accru de survenue de leucémies myéloïdes aiguës et de maladie d'Alzheimer à début précoce.

  • Effectuer un dépistage systématique spécifique de l'âge pour détecter les pathologies médicales associées (p. ex., anomalies cardiaques, hypothyroïdie).

  • Traiter les manifestations spécifiques et fournir un soutien social et éducatif et un conseil génétique.

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