Le syndrome de Down est une anomalie du chromosome 21, qui peut entraîner un handicap intellectuel, une microcéphalie, une petite taille et un faciès caractéristiques. Le diagnostic est suggéré par des malformations, un développement anormal et confirmé par l'analyse cytogénétique. La prise en charge dépend des manifestations et des anomalies spécifiques.
(Voir aussi Revue générale des anomalies chromosomiques.)
L'incidence globale aux États-Unis est d'environ 1/700 naissances vivantes (1), et le risque augmente progressivement avec l'âge maternel. Selon une grande étude, à 20 ans d'âge maternel, le risque est de 1/1466 naissances; à 35 ans, il est 1/343; et à 40 ans, il est de 1/85 (2). Cependant, comme la plupart des naissances surviennent chez des femmes jeunes, la majorité des enfants qui ont un syndrome de Down naissent de mère de < 35 ans; seuls environ 20% des nourrissons qui ont un syndrome de Down naissent de mère de > 35 ans.
Références
1. Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al: National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 111(18):1420-1435, 2019. doi: 10.1002/bdr2.1589
2. Morris JK, Mutton DE, Alberman E: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 9(1):2-6, 2002. doi: 10.1136/jms.9.1.2
Étiologie du syndrome de Down
Dans environ 95% des cas, le syndrome de Down est causé par une non-disjonction, ce qui entraîne un chromosome 21 supplémentaire (trisomie 21), qui est typiquement d'origine maternelle (1). Ces sujets ont 47 chromosomes au lieu des 46 normaux.
Environ 4% des cas de syndrome de Down sont dus à une translocation (2). Dans une translocation équilibrée, le matériel génétique est échangé avec du matériel provenant d'un autre chromosome non homologue et le nombre de chromosomes reste à 46.
La translocation la plus fréquente est t(14;21), dans laquelle le chromosome 21 est rattaché au chromosome 14; il s'agit d'une translocation déséquilibrée, ce qui entraîne un nombre de chromosomes de 45. Dans la moitié des cas environ des translocations t(14;21), les 2 parents ont des caryotypes normaux, la translocation est alors dite de novo. Dans l'autre moitié, un parent (presque toujours la mère), qui n'a pas de syndrome de Down, n'a que 45 chromosomes, dont l'un est t(14;21). En théorie, la possibilité que la mère porteuse de l'anomalie ait un enfant atteint du syndrome de Down (trisomie 21) est de 1:3, mais le risque réel est plus faible (environ 1:10). Si c'est le père qui porte cette translocation, la probabilité n'est que de 1:20.
L'autre cause la plus fréquente de translocation est t(21;22). Dans ces cas, les mères porteuses de cette translocation ont un risque d'environ 1:10 d'avoir un enfant atteint du syndrome de Down; le risque est plus faible dans le cas des pères porteurs.
La translocation 21q;21q, qui se produit lorsque le chromosome 21 supplémentaire est attaché à un autre chromosome 21, est beaucoup moins fréquente. Il est particulièrement important pour déterminer si un parent est porteur ou mosaïque d'une translocation 21q;21q. Chaque enfant d'un porteur de la translocation aura un syndrome de Down ou une monosomie 21. La monosomie 21 n'étant généralement pas compatible avec la vie, le risque d'avoir un enfant viable atteint du syndrome de Down est de 100%. Si le parent est mosaïque, ce parent a des cellules normales et des cellules qui ont 45 chromosomes avec 21q;21q, et le risque de syndrome de Down est donc nettement augmenté, bien que ces sujets puissent également avoir des enfants qui ont des chromosomes normaux.
Le syndrome de Down en mosaïque est probablement dû à une non-disjonction (lorsque les chromosomes ne parviennent pas à passer vers des cellules séparées) au cours de la division cellulaire chez l'embryon. Les sujets qui ont un syndrome de Down mosaïque ont deux lignées cellulaires, une normale avec 46 chromosomes et une autre avec 47 chromosomes, dont un chromosome 21 supplémentaire. Le pronostic intellectuel et du risque de complications médicales dépend probablement de la proportion de cellules trisomiques 21 dans chaque tissu différent, dont le cerveau. Cependant, dans la pratique, le risque ne peut pas être prédit car il est impossible de déterminer le caryotype de chaque cellule du corps. Certains sujets atteints de syndrome de Down mosaïque ont des signes cliniques très subtils et peuvent avoir une intelligence normale; cependant, même les sujets qui n'ont pas de mosaïcisme détectable peuvent avoir des signes très variables. Si un parent a un mosaïcisme de la lignée germinative pour la trisomie 21, supérieur au risque maternel basé sur l'âge, le risque d'un 2e enfant atteint est élevé.
Références pour l'étiologie
1. Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms. Down Syndrome Collaborative Group. N Engl J Med 324(13):872-876, 1991. doi: 10.1056/NEJM199103283241302
2. Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993. National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists. J Med Genet 33(5):387-394, 1996. doi: 10.1136/jmg.33.5.387
Physiopathologie du syndrome de Down
Comme dans la plupart des pathologies qui résultent de déséquilibres chromosomiques, le syndrome de Down affecte plusieurs systèmes et provoque à la fois des défauts structurels et fonctionnels (voir tableau Quelques complications du syndrome de Down). Tous les défauts ne sont pas présents chez tous les individus.
La plupart des sujets atteints ont un certain degré de déficience intellectuelle, allant de grave (QI 20 à 35) à léger (QI 50 à 75). Les retards de la motricité et du langage sont également évidents très tôt au cours de la vie. La taille est souvent réduite et le sujet a un risque accru d'obésité.
Environ 50% des nouveau-nés atteints ont une cardiopathie congénitale; les communications interventriculaires et auriculoventriculaires (anomalies des coussins endocardiques) sont les plus fréquentes (1, 2).
Environ 6% des individus atteints ont des anomalies gastro-intestinales, l'atrésie duodénale en particulier, parfois avec pancréas annulaire. La maladie d'Hirschsprung et la maladie cœliaque sont également plus fréquentes (3).
Beaucoup développent des endocrinopathies, dont des maladies de la thyroïde (le plus souvent hypothyroïdie) et diabète.
Une hypermobilité atlanto-axiale-occipitale et axo-atloïdienne (atlantoaxoïdienne), ainsi que des anomalies osseuses de la colonne cervicale, peuvent causer une instabilité atlanto-axiale-occipitale et cervicale; une faiblesse et une paralysie peuvent en résulter.
Environ 60% des sujets ont des problèmes oculaires, notamment cataracte congénitale, glaucome, strabisme, et troubles de la réfraction.
La plupart des sujets ont une perte auditive et les otites sont très fréquentes.
Le vieillissement paraît accéléré (4). Au cours des dernières décennies, l'espérance de vie médiane a augmenté à environ 60 ans, et certains patients vivent jusqu'à 80 ans (5). Les comorbidités contribuant à la diminution de l'espérance de vie comprennent les maladies cardiaques, l'augmentation de la susceptibilité aux infections et aux leucémies. Il existe un risque augmenté de maladie d'Alzheimer à un âge précoce et l'autopsie de cerveaux d'adultes atteints de syndrome de Down met en évidence les particularités microscopiques caractéristiques de cette affection (6). Des recherches indiquent que les Noirs qui présentent un syndrome de Down ont une durée de vie sensiblement plus courte que les Blancs (7, 8). Ceci peut résulter d'un accès limité aux soins médicaux, à l'éducation et à d'autres services de support.
Les femmes atteintes ont 50% de chances d'avoir un fœtus qui a également un syndrome de Down; cependant, il semble exister un risque accru d'avortement spontané. Les hommes porteurs d'un syndrome de Down sont stériles à l'exception de ceux qui sont des mosaïques.
Référence pour la physiopathologie
1. Irving CA, Chaudhari MP: Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: Spectrum, management and survival over 22 years. Arch Dis Child 97(4):326-330, 2012. doi: 10.1136/adc.2010.210534
2. de Groot-van der Mooren MD, Scheerman BC, Rammeloo LAJ, et al: Neonatal mortality and morbidity in Down syndrome in the time of prenatal aneuploidy testing: A retrospective cohort study. Eur J Pediatr 182(1):319-328, 2023. doi: 10.1007/s00431-022-04686-3
3. Stoll C, Dott B, Alembik Y, Roth MP: Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome. Eur J Med Genet 58(12):674-680, 2015. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.003
4. Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, et al: Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell 14(3):491-495, 2015. doi: 10.1111/acel.12325
5. Englund A, Jonsson B, Zander CS, et al: Changes in mortality and causes of death in the Swedish Down syndrome population. Am J Med Genet A 161A(4):642-649, 2013. doi: 10.1002/ajmg.a.35706
6. Davidson YS, Robinson A, Prasher VP, Mann DMA: The age of onset and evolution of Braak tangle stage and Thal amyloid pathology of Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome. Acta Neuropathol Commun 6(1):56, 2018. doi: 10.1186/s40478-018-0559-4
7. Kucik JE, Shin M, Siffel C, Marengo L, Correa A; Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative: Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States. Pediatrics 131(1):e27-e36, 2013. doi: 10.1542/peds.2012-1616
8. Santoro SL, Esbensen AJ, Hopkin RJ, et al: Contributions to Racial Disparity in Mortality among Children with Down Syndrome. J Pediatr 174:240-246.e1, 2016. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.023
Symptomatologie du syndrome de Down
Aspect général
Les nouveau-nés atteints ont tendance à être apathiques, pleurent rarement et présentent une hypotonie musculaire. La plupart ont un visage plat (en particulier un aplatissement de l'arête du nez) mais certains ne présentent de façon évidente aucune caractéristique physique inhabituelle à la naissance et développent ensuite une dysmorphie faciale caractéristique au cours de la petite enfance. Un occiput aplati, une microcéphalie et une peau exubérante autour de l'arrière du cou sont fréquents.
Les caractéristiques physiques typiques des personnes atteintes du syndrome de Down sont les suivantes:
Les yeux ont des yeux inclinés vers le haut au niveau des angles latéraux, des plis épicanthaux internes sont habituellement présents, et des taches de Brushfield (taches grisâtres ou blanchâtres rappelant des grains de sel à la périphérie de l'iris) peuvent être visibles.
La bouche reste souvent ouverte avec une langue sillonnée et saillante qui peut ne pas avoir de fissure centrale.
Les oreilles sont souvent petites et arrondies.
Les mains sont souvent courtes et larges et ont souvent un seul pli palmaire transversal, et les doigts sont souvent courts avec une clinodactylie (déviation) du 5e doigt, qui n'a souvent que 2 phalanges.
Les pieds présentent généralement un large intervalle entre le 1er et le 2e orteil (hallux varus) et un repli plantaire s'étendant souvent vers l'arrière du pied.
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RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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Croissance et développement
À mesure que les enfants grandissent, le retard de développement physique et mental devient apparent. La taille est souvent courte. Le QI moyen est d'environ 50, mais il varie largement. Un comportement évocateur de trouble d'hyperactivité/déficit attentionnel est souvent présent dans l'enfance et l'incidence du comportement autistique est augmentée (en particulier en cas de handicap intellectuel profond).
Il existe un risque accru de dépression chez les enfants et les adultes qui ont un syndrome de Down.
Manifestations cardiaques
Les symptômes d'une maladie cardiaque sont déterminés par le type et l'importance de l'anomalie cardiaque.
Les nourrissons qui ont des malformations cardiaques congénitales, les plus fréquentes sont les communications interventriculaires et les anomalies du canal auriculoventriculaire, peuvent être asymptomatique ou montrer des signes d'insuffisance cardiaque (p. ex., respiration difficile, rythme respiratoire rapide, difficultés d'alimentation, transpiration, prise de poids insuffisante).
Il peut ne pas y avoir de souffle; cependant, un certain nombre de souffles différents sont possibles.
Manifestations gastro-intestinales
Les nourrissons atteints de la maladie d'Hirschsprung ont habituellement un retard de l'élimination du méconium. Les nourrissons gravement atteints peuvent présenter des signes d'occlusion intestinale (p. ex., vomissements bilieux, absence de selles, distension abdominale).
Une atrésie ou une sténose duodénale peuvent se manifester par des vomissements bilieux ou être asymptomatiques, suivant l'importance de la sténose. Ces anomalies peuvent être détectées par échographie prénatale (signe de double bulle).
Diagnostic du syndrome de Down
Prélèvement de villosités choriales prénatal et/ou amniocentèse prénatale avec analyse du caryotype
Caryotypage postnatal (si le caryotypage prénatal n'a pas été effectué)
(Voir aussi Next-generation sequencing technologies [séquençage de nouvelle génération.])
Le diagnostic de syndrome de Down peut être suspecté avant la naissance sur ce qui suit
Anomalies physiques détectées par échographie fœtale
Dépistage maternel sérique
Dépistage prénatal non invasif
Les anomalies échographiques fœtales comprennent une augmentation de la translucidité nucale, une anomalie du canal auriculoventriculaire et une atrésie duodénale, mais celles-ci ne sont pas présentes chez tous les fœtus atteints de trisomie 21.
Les tests sériques maternels peuvent montrer des taux anormaux de protéines plasmatiques A à la fin du 1er trimestre et de l'alpha-fœtoprotéine, de la bêta-hCG (gonadotrophine chorionique humaine), de l'estriol non conjugué, et de l'inhibine au début du 2e trimestre (15 à 16 semaines de gestation).
Plus récemment, le dépistage prénatal non invasives, dans lequel l'ADN fœtal obtenu à partir de la circulation maternelle est testé, est devenu une option de dépistage de la trisomie 21 parce qu'il a une bonne sensibilité et spécificité.
Si un syndrome de Down est suspecté sur les tests de dépistage sur sérum maternel ou à l'échographie, un test de confirmation fœtal ou postnatal est recommandé. Les méthodes de confirmation fœtales comprennent le prélèvement de villosités choriales et/ou l'amniocentèse avec analyse du caryotype. Le caryotypage est le test de choix pour exclure une translocation associée afin que les parents puissent bénéficier d'un conseil génétique approprié concernant le risque de récidive. L'option de tests prénatals de confirmation est proposée à tous les patients qui ont un résultat anormal, indéterminé ou incertain. Les décisions de prise en charge, dont l'interruption de grossesse, ne doivent pas être prises en fonction des seuls tests de dépistage prénatal non invasifs.
Dans les pays à haut revenu, dépistage sur le sérum maternel et les tests diagnostiques du syndrome de Down sont habituellement disponibles pour toutes les femmes qui se présentent pour des soins prénataux, avant 20 semaines de grossesse quel que soit l'âge maternel.
L'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, et the Society for Maternal–Fetal Medicine 2020 practice bulletin regarding screening for chromosomal abnormalities recommande que l'analyse de l'ADN fœtal acellulaire soit proposée à toutes les femmes enceintes, indépendamment de l'âge ou de facteurs de risque supplémentaires.
Si le diagnostic n'est pas fait avant la naissance, le diagnostic néonatal repose sur les anomalies physiques et confirmé par l'analyse cytogénétique, de préférence le caryotypage.
Affections médicales concomitantes
Certains dépistages systématiques spécifiques de l'âge des nourrissons et des enfants atteints permettent d'identifier les pathologies associées au syndrome de Down (1):
Échocardiographie: lors de la consultation prénatale ou à la naissance
Dépistage thyroïdien (thyroid-stimulating hormone [TSH]): à la naissance, à 6 mois, à 12 mois, puis annuellement
Numération formule sanguine complète et soit une association de ferritine et de protéine C réactive (CRP) ou une association de fer sérique et de capacité totale de fixation du fer: à 1 an et chaque année par la suite
Bilan auditif: à la naissance, tous les 6 mois par la suite jusqu'à ce que l'audition normale soit confirmée (à environ 4 ans), puis annuellement (plus fréquemment si indiqué)
Bilan ophtalmologique: dans les 6 mois, puis annuellement jusqu'à 5 ans; puis tous les 2 ans jusqu'à 13 ans et tous les 3 ans jusqu'à 21 ans (plus fréquemment si indiqué)
Croissance: les mesures de la taille, du poids et de la circonférence de la tête doivent être reportées à chaque consultation sur une courbe de croissance spécifique du syndrome de Down
Étude du sommeil pour l'apnée obstructive du sommeil: effectuée avant l'âge de 4 ans
Le dépistage systématique de l'instabilité axo-atloïdienne (atlantoaxoïdienne) et de la maladie cœliaque n'est pas recommandé; les enfants sont testés sur la base d'une suspicion clinique. Il est recommandé que les patients qui ont des antécédents de douleur au cou, de douleurs radiculaires, de faiblesse, ou d'autres symptômes neurologiques qui suggèrent une myélopathie, subissent des rx de la colonne cervicale en position neutre; si aucune anomalie suspecte n'est observée, ils doivent subir des rx en position de flexion et d'extension.
Les lignes directrices pour les soins médicaux des adultes atteints de syndrome de Down publiées par un panel d'experts comprennent des recommandations de dépistage des maladies associées suivantes (avec l'âge recommandé de début du dépistage) (2):
Diabète: hémoglobine A1C ou glycémie à jeun tous les 2 à 3 ans à partir de 30 ans ou à 21 ans en cas d'obésité comorbide
Hypothyroïdie: TSH (thyroid-stimulating hormone) tous les 1 à 2 ans à partir de 21 ans
Démence de type Alzheimer: bilan annuel à partir de 40 ans
Références pour le diagnostic
1. Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, et al: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome. Pediatrics 149(5):e2022057010, 2022. doi: 10.1542/peds.2022-057010
2. Tsou AY, Bulova P, Capone G, et al: Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA 324(15):1543-1556, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.17024
Traitement du syndrome de Down
Dépistage des complications et des maladies associées
Traitement de manifestations spécifiques
Conseil génétique
L'anomalie génétique sous-jacente ne peut être guérie. La prise en charge dépend des manifestations spécifiques et de la surveillance des complications ou des maladies associées et est assez uniforme chez tous les enfants (voir Affections médicales concomitantes).
Certaines anomalies cardiaques congénitales ou gastro-intestinales sont curables chirurgicalement. D'autres maladies (p. ex., hypothyroïdie, maladie cœliaque, leucémie) sont traitées de manière appropriée.
Les soins des enfants trisomiques et leurs familles doivent également inclure un conseil génétique pour la famille, un soutien social et des programmes éducatifs appropriés en fonction du niveau de fonctionnement intellectuel (voir Handicap intellectuel).
Points clés
Le syndrome de Down concerne un chromosome 21 supplémentaire, soit un chromosome séparé ou un transfert sur un autre chromosome.
Le diagnostic peut être suspecté avant la naissance devant des anomalies détectées à l'échographie fœtale (p. ex., augmentation de la clarté nucale, anomalie cardiaque, atrésie duodénale) ou à l'analyse de l'ADN fœtal acellulaire dans le sang maternel ou par la mesure de taux anormaux de multiples marqueurs de la protéine plasmatique A à la fin du 1er trimestre et de l'alpha-fœtoprotéine, de la bêta-hCG (gonadotrophine chorionique humaine), de l'estriol non conjugué, et de l'inhibine au début du 2e trimestre.
L'analyse du caryotype est le test de confirmation de choix et peut être effectuée avant la naissance par prélèvement de villosités choriales au cours du 1er trimestre ou par amniocentèse au 2e trimestre, ou postnatalement sur un prélèvement sanguin.
L'espérance de vie est diminuée principalement par l'atteinte cardiaque et à un moindre degré par une sensibilité accrue aux infections et par un risque accru de survenue de leucémies myéloïdes aiguës et de maladie d'Alzheimer à début précoce; cependant, elle a augmenté de façon remarquable au cours des dernières décennies, et certaines personnes affectées vivent jusqu'à 80 ans.
Effectuer un dépistage systématique spécifique de l'âge pour détecter les pathologies médicales associées (p. ex., anomalies cardiaques, hypothyroïdie).
Traiter les manifestations spécifiques et fournir un soutien social et éducatif et un conseil génétique.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)
