Les médicaments antibactériens sont obtenus à partir de bactéries ou de moisissures ou sont synthétisés de novo. Techniquement, le terme "antibiotique" ne correspond qu'aux antimicrobiens produits par des bactéries ou des moisissures mais il est souvent (y compris dans LE MANUEL) utilisé comme synonyme de "médicament antibactérien".
Les antibiotiques ont de nombreux mécanismes d'action, dont les suivants:
Inhiber la synthèse de la paroi cellulaire
Augmenter la perméabilité de la membrane cellulaire
Perturber la synthèse protéique, le métabolisme des acides nucléiques et d'autres processus métaboliques (p. ex., la synthèse de l'acide folique)
Les antibiotiques interagissent parfois avec d'autres médicaments, augmentant ou abaissant les concentrations sériques d'autres médicaments en augmentant ou en diminuant leur métabolisme ou par divers autres mécanismes. Les interactions les plus importantes d'un point de vue clinique concernent des médicaments qui ont un faible index thérapeutique (c'est-à-dire dont les doses toxiques sont proches des doses thérapeutiques). De plus, d'autres médicaments peuvent augmenter ou diminuer les concentrations d'antibiotiques.
De nombreux antibiotiques sont chimiquement proches et sont donc regroupés en classes. Bien que les médicaments d'une même classe partagent des similarités structurelles et fonctionnelles, ils ont souvent une pharmacologie et des spectres d'activité différents.
Sélection et utilisation des antibiotiques
Les antibiotiques ne doivent être utilisés que si des éléments cliniques ou biologiques suggèrent la présence d'une infection bactérienne. L'utilisation en cas de maladie virale ou de fièvre indifférenciée est inappropriée dans la plupart des cas; elle expose les patients à des complications liées aux antibiotiques, perturbe le microbiote sain et contribue à la résistance bactérienne sans aucun bénéfice. Les micro-organismes résistants aux antimicrobiens ont été associés à près de 5 millions de décès dans le monde en 2019 (1), et la mauvaise utilisation des antibiotiques est un facteur évitable d'augmentation des taux de résistance. Des informations détaillées sur la résistance aux antimicrobiens sont disponibles auprès des Centers for Disease Control and Prevention (2) et de l'Organisation mondiale de la santé (3).
Certaines infections bactériennes (p. ex., abcès, infections par corps étrangers) nécessitent une intervention chirurgicale et ne répondent pas à une antibiothérapie seule.
En général, les médecins doivent utiliser des antibiotiques avec le spectre d'activité le plus étroit et pour la durée la plus courte.
(Voir aussi Antibiotiques chez les nouveau-nés.)
Spectre d'activité
Les cultures et les antibiogrammes sont indispensables pour choisir le bon antibiotique pour le traitement des infections graves. Le traitement doit cependant être débuté avant que les résultats des cultures ne soient disponibles, il faut donc choisir le traitement selon les micro-organismes infectieux les plus probables (sélection probabiliste d'antibiotiques).
Qu'ils soient choisis selon les résultats des cultures ou non, les antibiotiques ayant le spectre d'activité le plus étroit capable de contrôler l'infection doivent être utilisés. Pour le traitement probabiliste d'infections sévères qui peuvent impliquer l'un de plusieurs pathogènes possibles (p. ex., fièvre chez un patient neutropénique) ou qui peuvent être dues à de multiples pathogènes (p. ex., infection polymicrobienne anaérobie), un large spectre d'activité est souhaitable. Les micro-organismes responsables supposés et la sensibilité de ces micro-organismes aux antibiotiques varient selon la situation géographique (à l'intérieur d'une ville ou même d'un hôpital) et peuvent changer au cours du temps. Les données de sensibilité doivent être compilées dans des antibiogrammes et utilisées pour orienter le traitement probabiliste chaque fois que possible. Les antibiogrammes résument les profils de sensibilité régionaux, spécifiques à l'établissement (ou au site), des agents pathogènes fréquents aux antibiotiques couramment utilisés.
Les associations d'antibiotiques sont souvent nécessaires dans les infections graves, soit parce que plusieurs espèces de bactéries peuvent être présentes, soit parce que les associations agissent en synergie contre une seule espèce de bactéries. Une synergie est habituellement définie comme une action bactéricide plus rapide et plus complète d'une association d'antibiotiques que celle obtenue par chacun des antibiotiques pris isolément. Un exemple courant est celui d'un antibiotique actif sur la paroi bactérienne (p. ex., une bêta-lactamine ou la vancomycine) associé à un aminoside.
Efficacité
In vivo l'efficacité des antibiotiques dépend de nombreux facteurs, dont
Pharmacocinétique: l'évolution dans le temps des taux d'antibiotiques qui sont influencés par des facteurs tels que l'absorption, la distribution (concentration dans les liquides et les tissus, les liaisons protéiques), la vitesse de métabolisme et l'excrétion
Pharmacodynamie: l'activité antimicrobienne des concentrations locales d'antibiotiques sur l'agent pathogène cible et la réponse de l'agent pathogène, dont la résistance
Présence de matériel étranger
Contrôle de la source d'infection
Les interactions médicamenteuses ou substances inhibitrices
Les antibiotiques bactéricides tuent les bactéries. Les antibiotiques bactériostatiques ralentissent ou arrêtent la croissance bactérienne in vitro. Ces définitions ne sont pas absolues; les antibiotiques bactériostatiques peuvent tuer certaines espèces de bactéries sensibles et les antibiotiques bactéricides peuvent seulement inhiber la croissance de certaines espèces de bactéries sensibles. Des méthodes quantitatives plus précises permettent d'identifier la concentration minimale in vitro pour laquelle un antibiotique peut inhiber la croissance de la bactérie (concentration minimale inhibitrice [CMI]) ou la détruire (concentration minimale bactéricide [CMB]). Un antibiotique qui a une activité bactéricide peut améliorer l'élimination des bactéries lorsque les défenses de l'hôte sont altérées localement au niveau du site de l'infection (p. ex., en cas de méningite ou d'endocardite) ou systémiquement (p. ex., chez les patients présentant une neutropénie ou immunodéprimés pour d'autres raisons). Cependant, il existe des données cliniques limitées indiquant qu'un antibiotique bactéricide doit être choisi plutôt qu'un antibiotique bactériostatique simplement sur la base de cette classification. Le choix de l'antibiotique en vue d'une efficacité optimale doit être fondé sur l'évolution de la concentration du médicament en fonction de la CMI (concentration minimale inhibitrice), et non sur son activité bactéricide ou bactériostatique.
Les antibiotiques peuvent être regroupés en 3 catégories générales (4) selon la pharmacocinétique qui optimise l'activité antimicrobienne (pharmacodynamique):
Dépendant de la concentration: l'ampleur avec laquelle le pic de concentration dépasse la CMI (généralement exprimée par le rapport pic sur CMI) est le mieux corrélée à l'activité antimicrobienne
Dépendant du temps: la durée de l'intervalle entre deux doses pendant lequel la concentration de l'antibiotique dépasse la CMI (généralement exprimée en pourcentage du temps pendant lequel la concentration est supérieure à la CMI) est le mieux corrélée à l'activité antimicrobienne
Dépendant de l'exposition: la quantité de médicament administrée par rapport à la CMI (la quantité de médicament est l'aire sous la courbe de concentration-temps des 24 h [AUC24]; le rapport AUC24/CMI correspond le mieux à l'activité antimicrobienne)
Les aminosides, les fluoroquinolones et la daptomycine ont une activité bactéricide concentration-dépendante. Augmenter leurs concentrations de niveaux légèrement supérieurs à la CMI à des niveaux bien supérieurs à la CMI augmente la vitesse et l'étendue de leur activité bactéricide. De plus, si les concentrations dépassent la CMI, même brièvement, les aminosides et les fluoroquinolones présentent un effet post-antibiotique sur les bactéries résiduelles; la durée de l'effet post-antibiotique est également concentration-dépendante. Si les effets post-antibiotiques sont longs, les concentrations du médicament peuvent être inférieures à la CMI pendant des périodes prolongées sans perte d'efficacité, ce qui permet des administrations moins fréquentes. Par conséquent, les aminosides et les fluoroquinolones sont habituellement plus efficaces sous forme de bolus intermittents qui atteignent un pic de concentration sérique libre (c'est-à-dire la fraction de l'antibiotique non liée aux protéines sériques) ≥ 10 fois la CMI des bactéries.
Les bêta-lactamines, la clarithromycine et l'érythromycine ont une activité bactéricide qui dépend du temps. Augmenter leur concentration sérique libre au-delà de la CMI ne permet pas d'accroître leur activité bactéricide et leur effet bactéricide in vivo est généralement lent. En outre, comme l'inhibition de la croissance bactérienne est soit inexistante, soit très courte une fois que les concentrations résiduelles retombent en dessous de la CMI (c'est-à-dire effet post-antibiotique minime), les bêta-lactamines sont le plus souvent efficaces quand les concentrations sériques de leur fraction libre (c'est-à-dire celle du médicament non lié à une protéine sérique) sont supérieures à la CMI pendant ≥ 50% du temps. La longue demi-vie sérique (environ 8 h) de la ceftriaxone permet aux concentrations sériques de sa fraction libre de dépasser la CMI des pathogènes très sensibles pendant tout l'intervalle d'administration de 24 h. Cependant, pour les bêta-lactamines dont la demi-vie sérique est ≤ 2 h, des administrations fréquentes, voire une perfusion continue sont nécessaires pour optimiser la période au-dessus de la CMI.
La plupart des antimicrobiens ont une activité antibactérienne qui dépend de l'exposition, au mieux caractérisée par le rapport aire sous la courbe-sur-CMI (voir figure ). La vancomycine, les tétracyclines et la clindamycine en sont des exemples.
Temps versus concentration d'une dose unique d'un antibiotique théorique
Il existe 3 paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques liés à l'efficacité antimicrobienne:
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Voie
Pour de nombreux antibiotiques, la voie orale permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques presque aussi rapidement que la voie IV. Cependant, l'administration IV d'antibiotiques disponibles par voie orale est préférée dans les circonstances suivantes:
Les antibiotiques oraux ne sont pas tolérés (p. ex., du fait de vomissements).
Les antibiotiques oraux sont mal absorbés (p. ex., en raison d'une malabsorption après une chirurgie intestinale, d'une altération de la motilité intestinale [p. ex., en raison d'une utilisation d'opioïdes]).
Les patients sont gravement malades, ce qui peut altérer la perfusion du tractus gastro-intestinal ou rendre préjudiciable même le bref délai associé à l'administration orale.
Populations particulières
Les doses et les modalités d'administration des antibiotiques peuvent devoir être adaptées aux paramètres suivants:
Patients insuffisants rénaux
Patients qui présentent une insuffisance hépatique (le plus souvent pour la céfopérazone, le chloramphénicol, le métronidazole, la rifabutine et la rifampicine)
Patients obèses
Patients atteints de mucoviscidose
La grossesse et l'allaitement interviennent sur le choix de l'antibiotique. Les pénicillines, les céphalosporines et l'érythromycine font partie des antibiotiques les plus sûrs pendant la grossesse; les tétracyclines sont contre-indiquées. La plupart des antibiotiques atteignent des concentrations suffisantes dans le lait maternel pour affecter un nourrisson nourri au sein, contre-indiquant parfois leur utilisation chez la femme qui allaite.
Durée
L'antibiothérapie doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il n'y ait plus aucun signe objectif d'infection systémique (p. ex., fièvre, symptômes, anomalies dans les examens biologiques) pendant plusieurs jours. La durée du traitement de certaines infections (p. ex., endocardite, tuberculose, ostéomyélite, lèpre) est de plusieurs semaines voire plusieurs mois afin d'éviter une récidive.
Complications
Les complications de l'antibiothérapie comprennent la surinfection par des bactéries ou des champignons non sensibles et des effets indésirables cutanés, rénaux, hématologiques, neurologiques et gastro-intestinaux.
Les effets indésirables nécessitent souvent l'arrêt de l'antibiotique en cause et son remplacement par un autre antibiotique auquel les bactéries sont sensibles; parfois, aucune solution de rechange n'existe.
Références concernant la sélection et l'utilisation des antibiotiques
1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102]. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
2. Centers for Disease Control and Prevention: Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Accessed February 12, 2024.
3. World Health Organization: Global antimicrobial resistance and use surveillance system (GLASS) report: 2022. Accessed February 12, 2024.
4. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. Accessed February 12, 2024.
Résistance aux antibiotiques
La résistance à un antibiotique peut être inhérente à une espèce bactérienne particulière ou acquise à la suite de mutations ou de l'acquisition de gènes de résistance aux antibiotiques obtenus à partir d'un autre organisme. Les différents mécanismes de résistance sont codés par ces gènes (voir tableau ). Les gènes de résistance peuvent être transmis entre 2 cellules bactériennes par les mécanismes suivants:
Transformation (absorption d'ADN nu d'un autre organisme)
Transduction (infection par un bactériophage)
Conjugaison (l'échange de matériel génétique soit sous forme de plasmides, fragments d'ADN extrachromosomique se répliquant indépendamment, soit sous forme de transposons, fragments mobiles d'ADN chromosomique)
Les plasmides et les transposons peuvent diffuser rapidement les gènes de résistance.
L'antibiothérapie élimine prioritairement les bactéries non résistantes, ce qui entraîne une augmentation de la proportion de bactéries résistantes restantes. L'utilisation des antibiotiques a cet effet non seulement sur les bactéries pathogènes, mais aussi sur la flore normale; le microbiote normal résistant peut devenir un réservoir de gènes de résistance qui peuvent se propager à des agents pathogènes.
Mécanismes usuels de la résistance aux antibiotiques
Mécanisme | Exemple |
|---|---|
Diminution de la perméabilité de la membrane externe | Perte de la porine D2 de la membrane externe chez Pseudomonas aeruginosa résistant à l'imipénème |
Inactivation enzymatique | Production de bêta-lactamases qui inactivent les pénicillines chez Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae et Escherichia coli résistants à la pénicilline Production d'enzymes inactivant les aminosides dans les entérocoques résistants à la gentamicine |
Changements de cible | Diminution de l'affinité des protéines de liaison aux pénicillines pour les antibiotiques bêta-lactamines (p. ex., chez Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline [SARM] et Streptococcus pneumoniae de sensibilité réduite à la pénicilline) Diminution de l'affinité de la cible ARN ribosomique méthylé pour les macrolides, la clindamycine et la quinupristine chez S. aureus résistant aux MLSB Diminution de l'affinité du précurseur modifié de la paroi cellulaire pour la vancomycine (p. ex., chez Enterococcus faecium) Diminution de l'affinité de l'ADN gyrase pour les fluoroquinolones chez S. aureus résistant aux fluoroquinolones |
Augmentation de l'activité de la pompe à efflux des antibiotiques | Augmentation de l'efflux de la tétracycline, des macrolides, de la clindamycine ou des fluoroquinolones (p. ex., chez S. aureus) |
Contournement de l'inhibition par l'antibiotique et surproduction de la cible | Développement de mutants bactériens qui peuvent subsister grâce à des produits (p. ex., thymidine) présents dans l'environnement, et pas seulement grâce aux produits synthétisés dans les bactéries, ou qui peuvent surproduire la cible du médicament, minimisant ainsi ses effets sur cette voie (p. ex., chez certaines bactéries exposées au triméthoprime/sulfaméthoxazole) |
MLSB = macrolide, lincosamide, streptogramine B. | |
