Le foie est le site principal du métabolisme des médicaments (pour une revue, voir [1]). Bien que la métabolisation inactive généralement les médicaments, certains métabolites sont pharmacologiquement actifs, parfois même plus actifs que le produit parent. Une substance inactive ou faiblement active qui possède un métabolite actif est dénommée un promédicament, particulièrement si elle est conçue pour libérer un principe actif plus efficace.
Les médicaments peuvent être métabolisés par oxydation, réduction, hydrolyse, hydratation, conjugaison, condensation ou isomérisation; quel que soit le processus, l’objectif est de rendre le médicament plus facile à excréter. Les enzymes qui interviennent dans le métabolisme sont présentes dans de nombreux tissus, mais sont généralement plus concentrées dans le foie. La vitesse de métabolisme des médicaments varie selon les patients. Certains patients métabolisent un médicament si rapidement que les taux sanguins et tissulaires thérapeutiquement efficaces ne sont pas atteints; chez d’autres, le métabolisme peut être si lent que des effets toxiques surviennent avec des doses usuelles. À l'échelle individuelle, les vitesses de métabolisme des médicaments sont sous l'influence de facteurs génétiques, d'états pathologiques concomitants (en particulier les hépatopathies chroniques et l'insuffisance cardiaque avancée) et des interactions médicamenteuses (en particulier celles impliquant l'induction ou l'inhibition du métabolisme).
Pour nombre de médicaments, le métabolisme s'effectue en 2 phases. Les réactions de phase I sont impliquées dans la formation d’un groupement fonctionnel nouveau ou modifié ou bien dans un clivage (oxydation, réduction, hydrolyse); ces réactions sont non synthétiques. Les réactions de phase II comprennent la conjugaison avec un substrat endogène (p. ex., acide glucuronique, sulfate, glycine); ces réactions sont synthétiques. Les métabolites formés par des réactions de synthèse sont plus polaires et plus facilement excrétés par les reins (dans l'urine) et le foie (dans la bile) que ceux provenant de réactions non synthétiques. Certains médicaments ne sont soumis qu’à des réactions de phase I ou de phase II; ainsi, la numérotation des phases représente plutôt une classification fonctionnelle que séquentielle.
Des transporteurs hépatiques de médicaments sont présents dans toutes les cellules hépatiques parenchymateuses et affectent l'élimination hépatique et le métabolisme d'un médicament (pour une revue, voir [1, 2]). Les 2 principaux types de transporteurs sont l'influx, qui transfère les molécules dans le foie, et l'efflux, qui induit l'excrétion des médicaments dans le sang ou la bile. Les polymorphismes génétiques peuvent affecter de manière variable l'expression et la fonction des transporteurs hépatiques de médicaments et potentiellement modifier la sensibilité du patient aux effets indésirables des médicaments et aux lésions hépatiques médicamenteuses. Par exemple, les porteurs de certains génotypes de transporteur présentent des taux sanguins élevés de statines et sont plus sensibles à la myopathie induite par les statines lorsque les statines sont utilisées pour le traitement d'une hypercholestérolémie (1, 2).
(Voir aussi Revue générale de la pharmacocinétique.)
Fréquence respiratoire
Pour presque tous les médicaments, la vitesse de métabolisme dans n'importe quel schéma donné tend vers une limite supérieure (limitation de capacité). Cependant, aux concentrations thérapeutiques de la plupart des médicaments, seule une petite fraction des sites enzymatiques de métabolisme est habituellement occupée, et la vitesse du métabolisme augmente avec la concentration du médicament. Dans ce cas, appelé élimination de premier ordre (ou cinétique), la vitesse de métabolisme du médicament est une fraction constante du médicament restant dans l’organisme c'est-à-dire, le médicament a une demi-vie spécifique.
Par exemple, si une dose de 500 mg est présente dans l'organisme au temps zéro, après métabolisme, 250 mg peuvent être présents au bout de 1 heure et 125 mg au bout de 2 heures (illustrant une demi-vie d'1 heure). Cependant, quand la plupart des sites de l’enzyme sont occupés, le métabolisme atteint sa vitesse maximale, qui ne change pas proportionnellement à la concentration du médicament; c'est-à-dire, une quantité fixe de médicament est métabolisée par unité de temps (cinétique d'ordre zéro). Dans ce cas, si 500 mg sont présents dans l'organisme au temps zéro, après métabolisme, 450 mg peuvent être présents au bout de 1 heure et 400 mg au bout de 2 heures (illustrant une clairance maximale de 50 mg/h et aucune demi-vie spécifique). Lorsque la concentration du médicament augmente, le métabolisme passe d'une cinétique d'ordre 1 à une cinétique d'ordre zéro.
Cytochrome P-450
Le plus important système enzymatique du métabolisme de phase I est le cytochrome P-450 (CYP-450), une superfamille d'iso-enzymes microsomales qui catalysent l'oxydation de nombreux médicaments. Les électrons sont fournis par la NADPH–CYP450 réductase, une flavoprotéine qui transfère des électrons du NADPH (la forme réduite du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) au CYP-450.
Les enzymes du cytochrome CYP-450 peuvent être induites ou inhibées par nombre de médicaments et substances contribuant des interactions médicamenteuses pour lesquelles un médicament augmente la toxicité ou réduit l'effet thérapeutique d'un autre médicament. Pour des exemples de médicaments qui interagissent avec des enzymes spécifiques, voir tableaux Substances fréquentes qui interagissent avec les enzymes du cytochrome P-450 et Interactions médicamenteuses.
Avec le vieillissement, la capacité du foie à métaboliser par le système enzymatique du CYP-450 diminue de ≥ 30% parce que le volume et le débit hépatique sont réduits. Ainsi, les médicaments qui sont métabolisés par ce système atteignent des concentrations élevées et ont une demi-vie prolongée chez la personne âgée (voir figure Comparaison de la pharmacocinétique du diazépam chez un homme jeune [A] et chez un homme âgé [B]). Les nouveau-nés possèdent des systèmes enzymatiques microsomaux hépatiques incomplètement développés, ils ont également des difficultés à métaboliser de nombreux médicaments.
Conjugaison
La glucuroconjugaison, réaction de phase II la plus courante, est la seule ayant lieu dans le système enzymatique microsomal hépatique. Les glucuronides sont sécrétés dans la bile et éliminés dans les urines. Ainsi, la conjugaison rend la plupart des médicaments plus solubles et plus facilement excrétés par les reins. La conjugaison d'un acide aminé avec la glutamine ou la glycine génère des produits de conjugaison qui sont facilement excrétés dans l'urine mais qui le sont peu dans la bile. Le vieillissement n'affecte pas la glucuroconjugaison. Cependant, chez le nouveau-né, la transformation en glucuronide est plus lente ce qui pourrait entraîner des effets graves (p. ex., comme le chloramphénicol).
La conjugaison peut également s'effectuer par acétylation ou sulfoconjugaison. Les esters de sulfate sont polaires et facilement excrétés dans l'urine. Le vieillissement n'affecte pas ces processus.
Références générales
1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671
2. Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity. Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019. doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6
