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Revue générale des médicaments antibactériens

Par

Brian J. Werth

, PharmD, University of Washington School of Pharmacy

Dernière révision totale mai 2020| Dernière modification du contenu mai 2020
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Ressources du sujet

Les agents antibactériens, sont obtenus à partir de bactéries ou de champignons ou par synthèse de novo. Techniquement, le terme "antibiotiques" ne correspond qu'aux antimicrobiens produits par des bactéries ou des champignons mais il est souvent (y compris dans LE MANUEL) utilisé comme synonyme de tous les "médicaments antibactériens."

Les antibiotiques ont de nombreux mécanismes d'action, dont les suivants:

  • Inhiber la synthèse de la paroi cellulaire

  • Diminuer la perméabilité de la membrane cellulaire

  • Perturber la synthèse protéique, du métabolisme des acides nucléiques et d'autres processus métaboliques (p. ex., la synthèse de l'acide folique).

Les antibactériens réagissent parfois avec d'autres médicaments, augmentant ou abaissant leur concentration plasmatique en accélérant ou en ralentissant leur métabolisme ou par la mise en jeu d'autres mécanismes (voir tableau Certains effets fréquents des antibiotiques sur d'autres médicaments Certains effets fréquents des antibiotiques sur d'autres médicaments  Certains effets fréquents des antibiotiques sur d'autres médicaments ). Les interactions les plus importantes d'un point de vue clinique concernent des médicaments qui ont un faible index thérapeutique (c'est-à-dire, les doses toxiques sont proches des doses thérapeutiques). De plus, d'autres médicaments peuvent augmenter ou diminuer les concentrations d'antibiotiques.

De nombreux antibactériens sont chimiquement proches et sont donc regroupés en classes. Bien que les médicaments d'une même classe partagent des similarités structurelles et fonctionnelles, ils ont souvent une pharmacologie et des spectres d'activité différents.

Tableau
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Sélection et utilisations des médicaments antibactériens

Les antibiotiques ne doivent être utilisés que si des éléments cliniques ou biologiques suggèrent la présence d'une infection bactérienne. Leur utilisation pour traiter des maladies virales ou une fièvre non documentée est contre-indiquée dans la plupart des cas; cela expose le patient à des complications médicamenteuses sans aucun bénéfice et contribue à la résistance bactérienne.

Certaines infections bactériennes (p. ex., abcès, infections par corps étrangers) nécessitent une intervention chirurgicale et ne répondent pas à une antibiothérapie seule.

En général, les il convient d'utiliser des antibiotiques dont le spectre d'activité est le plus étroit et pour la durée la plus courte.

Spectre d'activité

Les cultures et les antibiogrammes sont indispensables pour choisir le bon antibiotique pour le traitement des infections graves. Le traitement doit cependant être débuté avant que les résultats des cultures ne soient disponibles, il faut donc choisir le traitement selon les microrganismes infectieux les plus probables (sélection probabiliste d'antibiotiques).

Qu'ils soient choisis selon les résultats des cultures ou probabilistes, les médicaments utilisés doivent présenter le spectre d'activité le plus étroit possible susceptible de contrôler l'infection. Pour le traitement probabiliste d'infections sévères qui peuvent impliquer un grand nombre de pathogènes différents (p. ex., fièvre chez un patient neutropénique) ou qui peuvent être dues à de multiples pathogènes (p. ex., infection polymicrobienne anaérobie), un large spectre d'activité est souhaitable. Les microrganismes responsables supposés et la sensibilité de ces microrganismes aux antibiotiques varient selon la géographie (à l'intérieur d'une ville ou même d'un hôpital) et peuvent changer d'un mois à l'autre. Les données de sensibilité doivent être compilées dans des antibiogrammes et utilisées pour diriger le traitement empirique chaque fois que possible. Les antibiogrammes résument les schémas de sensibilité des agents pathogènes fréquents aux antibiotiques couramment utilisés, spécifiques des installations (ou du site).

Les associations d'antibiotiques sont souvent nécessaires dans les infections graves, soit parce qu'elles permettent de traiter les multiples espèces de bactéries probables, soit parce qu'elles agissent en synergie contre une seule espèce de bactéries. Une synergie est habituellement définie comme une action bactéricide plus rapide et plus complète d'une association d'antibiotiques que celle obtenue par chacun des antibiotiques pris isolément. Un exemple courant est celui d'un antibiotique actif sur la paroi bactérienne (p. ex., une bêta-lactamine Bêta-lactamines Les bêta-lactamines sont des antibiotiques qui ont un noyau bêta-lactame en anneau. Les sous-classes comprennent les Céphalosporines et céphamycines (céphèmes) Clavames Carbapénè... en apprendre davantage ou la vancomycine Vancomycine La vancomycine est un antibiotique bactéricide qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire. La vancomycine n'est pas bien absorbée par le tractus gastro-intestinal normal après administration... en apprendre davantage ) associé à un aminoside Aminosides Les aminosides (voir tableau Aminosides) ont une activité bactéricide concentration-dépendante. Ces antibiotiques se fixent sur le ribosome 30S, en inhibant la synthèse protéique. La spectinomycine... en apprendre davantage .

Efficacité

Dans vivo l'efficacité des antibiotiques dépend de nombreux facteurs, dont

Les médicaments bactéricides tuent les bactéries. Les médicaments bactériostatiques ralentissent ou arrêtent la croissance bactérienne in vitro. Ces définitions ne sont pas absolues; les médicaments bactériostatiques peuvent tuer certaines espèces de bactéries sensibles et les médicaments bactéricides peuvent seulement inhiber la croissance de certaines espèces de bactéries sensibles. Les méthodes quantitatives permettent d'identifier la concentration minimale in vitro pour laquelle un antibiotique peut inhiber la croissance de la bactérie (concentration minimale inhibitrice [CMI]) ou la détruire (concentration minimale bactéricide [CMB]). Un antibiotique qui a une activité bactéricide peut améliorer l'élimination des bactéries lorsque les défenses de l'hôte sont altérées localement au niveau du site de l'infection (p. ex., en cas de méningite ou d'endocardite) ou systémique (p. ex., chez les patients présentant une neutropénie ou immunodéprimés pour d'autres raisons). Cependant, il existe des données cliniques limitées indiquant qu'un médicament bactéricide doit être choisi plutôt qu'un médicament bactériostatique simplement sur la base de cette classification. Le choix du médicament en vue d'une efficacité optimale doit être fondé sur l'évolution de la concentration du médicament en fonction de la CMI (concentration minimale inhibitrice), et non sur son activité bactéricide ou bactériostatique.

  • Dépendant de la concentration: l'ordre de grandeur par lequel le pic de concentration dépasse la CMI (généralement exprimé par le rapport pic sur CMI) est le mieux corrélé à l'activité antimicrobienne

  • Dépendant du temps: la durée de l'intervalle entre deux doses pendant lequel la concentration de l'antibiotique dépasse la CMI (généralement exprimé en pourcentage du temps pendant lequel la concentration est supérieure à la CMI) est corrélé au mieux avec l'activité antimicrobienne

  • Dépendant de l'exposition: le quantité de médicament administrée par rapport à la CMI (la quantité de médicament est l'aire sous la courbe de concentration-temps des 24 heures (AUC24); l'AUC24 par rapport à la CMI correspond le mieux à l'activité antimicrobienne)

Les aminosides Aminosides Les aminosides (voir tableau Aminosides) ont une activité bactéricide concentration-dépendante. Ces antibiotiques se fixent sur le ribosome 30S, en inhibant la synthèse protéique. La spectinomycine... en apprendre davantage , les fluoroquinolones Fluoroquinolones Les fluoroquinolones (voir tableau Fluoroquinolones) ont une activité bactéricide concentration-dépendante par inhibition de l'activité de l'ADN gyrase et de la topo-isomérase... en apprendre davantage et la daptomycine Daptomycine La daptomycine est un antibiotique lipopeptidique cyclique qui a un mécanisme d'action particulier. Il se fixe sur la membrane des cellules bactériennes, ce qui entraîne une dépolarisation rapide... en apprendre davantage ont une activité bactéricide concentration-dépendante. Augmenter leurs concentrations à des taux même légèrement supérieurs à la CMI entraîne une augmentation de leur taux et importance d'activité bactéricide. De plus, après même une courte exposition à des concentrations supérieures à la CMI, les aminosides et les fluoroquinolones présentent un effet post-antibiotique sur les bactéries résiduelles; la durée de l'effet post-antibiotique est également concentration-dépendante. Si l'effet post-antibiotique est durable, la concentration des médicaments peut être inférieure à la CMI pendant une période longue sans perte d'efficacité, ce qui permet des administrations moins fréquentes. Donc, les aminosides et les fluoroquinolones sont habituellement plus efficaces en tant que bolus intermittents avec lesquels on obtient un pic de la concentration plasmatique libre 10 fois la CMI du microrganisme responsable de l'infection; habituellement, les concentrations résiduelles ne sont pas importantes.

Les bêta-lactamines Bêta-lactamines Les bêta-lactamines sont des antibiotiques qui ont un noyau bêta-lactame en anneau. Les sous-classes comprennent les Céphalosporines et céphamycines (céphèmes) Clavames Carbapénè... en apprendre davantage , clarithromycine et l'érythromycine ont une activité bactéricide qui dépend du temps. Augmenter leur concentration au-delà de la CMI ne permet pas d'accroître la vitesse de leur activité bactéricide et leur effet bactéricide in vivo est généralement lent. En outre, comme l'inhibition de la croissance bactérienne est soit inexistante, soit très courte une fois que les concentrations résiduelles retombent en dessous de la CMI (c'est-à-dire, effet post-antibiotique), les bêta-lactamines sont le plus souvent efficaces quand les concentrations plasmatiques de leur fraction libre (c'est-à-dire, celle du médicament non lié à une protéine sérique) sont supérieures à la CMI pendant 50% de la période de traitement. La longue demi-vie sérique (~8-h) de la ceftriaxone permet aux concentrations plasmatiques de sa fraction libre de dépasser la CMI de nombreux pathogènes sensibles à cet antibiotique pendant 24 heures, intervalle entre deux dosages. Cependant, pour les bêta-lactamines dont la demi-vie sérique est 2 heures, des administrations fréquentes, voire la perfusion continue sont nécessaires pour optimiser la période au-dessus de la CMI.

La plupart des antimicrobiens ont une activité antibactérienne qui dépend de l'exposition, au mieux caractérisée par le rapport aire sous la courbe-sur-CMI. La vancomycine, les tétracyclines et la clindamycine en sont des exemples.

Temps versus concentration d'une dose unique d'un antibiotique théorique

Temps versus concentration d'une dose unique d'un antibiotique théorique

Trois paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sont liés à l'efficacité antimicrobienne:

  • Rapport de la concentration sérique maximale à la CMI

  • Pourcentage de temps au-dessus de la CMI

  • Rapport de l'aire sous la courbe à la CMI sur 24 heures

Référence pour l'efficacité

Voie

Pour de nombreux antibiotiques, la voie orale permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques presque aussi rapidement que la voie IV. Cependant, l'administration IV de médicaments disponibles par voie orale est préférée dans les circonstances suivantes:

  • Les antibiotiques oraux ne sont pas tolérés (p. ex., du fait de vomissements).

  • Les antibiotiques oraux sont mal absorbés (p. ex., du fait d'une malabsorption après une chirurgie intestinale, d'une altération de la motilité intestinale [en raison d'une prise d'opiacés]).

  • Le patient est en phase critique et la perfusion gastro-intestinale peut être déficiente, diminuant ainsi l'absorption du médicament.

Populations particulières

Les doses et les modalités d'administration des antibiotiques peuvent devoir être adaptées aux paramètres suivants:

La grossesse et l'allaitement interviennent sur le choix de l'antibiotique. Les pénicillines, les céphalosporines et l'érythromycine font partie des antibactériens les plus sûrs pendant la grossesse; les tétracyclines sont contre-indiquées. La plupart des antibiotiques atteignent des concentrations suffisantes dans le lait maternel pour exposer un nourrisson nourri au sein et sont donc parfois contre-indiqués chez la femme qui allaite.

Tableau
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Durée

Complications

Les complications possibles de l'antibiothérapie comprennent une surinfection par des bactéries ou des champignons insensibles et, souvent, des effets indésirables cutanés, rénaux, hématologiques, neurologiques, et gastro-intestinaux.

Les effets indésirables nécessitent souvent l'arrêt du médicament causal et son remplacement par un autre antibiotique auquel les bactéries sont sensibles; parfois, aucune solution de rechange n'existe.

Résistance aux antibiotiques

La résistance à un antibiotique peut être inhérente à une espèce bactérienne particulière ou acquise à la suite de mutations ou de l'acquisition de gènes de résistance aux antibiotiques obtenus à partir d'autres microrganismes. Les différents mécanismes de résistance sont codés par ces gènes (voir tableau Mécanismes usuels de la résistance aux antibiotiques Mécanismes usuels de la résistance aux antibiotiques Mécanismes usuels de la résistance aux antibiotiques ). Les gènes de résistance peuvent être transmis entre 2 cellules bactériennes par les mécanismes suivants:

  • Transformation (l'absorption d'ADN nu d'un autre microrganisme)

  • Transduction (l'infection par un bactériophage)

  • Conjugaison (l'échange de matériel génétique soit sous forme de plasmides, fragments d'ADN extrachromosomique se répliquant indépendamment, soit sous forme de transposons, fragments mobiles d'ADN chromosomique)

Les plasmides et les transposons peuvent diffuser rapidement les gènes de résistance.

L'antibiothérapie élimine prioritairement les bactéries non résistantes, ce qui entraîne une augmentation de la proportion de bactéries résistantes restantes. L'utilisation des antibiotiques a cet effet non seulement sur les bactéries pathogènes, mais aussi sur la flore normale; la flore normale résistante peut devenir un réservoir de gènes de résistance qui peuvent se propager à des agents pathogènes.

Tableau
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