Myélofibrose primitive

La myélofibrose est une augmentation réactive et réversible du collagène de la moelle osseuse souvent avec une hématopoïèse extramédullaire (principalement dans la rate). Une myélofibrose peut être:

• Primitive (le plus souvent)

• Secondaire à un certain nombre d'affections hématologiques, malignes et non malignes (voir tableau Maladies associées à une myélofibrose).

La myélofibrose primitive résulte d'une prolifération clonale de la cellule-souche hématopoïétique multipotente de la moelle. Les cellules progénitrices de la myélofibrose primitive stimulent les fibroblastes de la moelle osseuse (qui ne font pas partie de la transformation néoplasique) à sécréter des quantités excessives de collagène. Le pic de fréquence de la myélofibrose primitive se situe entre 50 et 70 ans et est surtout observé chez les hommes.

Les mutations de la Janus kinase 2 (JAK2) sont présentes dans une proportion élevée de cas de myélofibrose primitive. JAK2 est une enzyme de la famille des tyrosines kinases de classe I et est impliquée dans la transduction du signal de l'érythropoïétine, de la thrombopoïétine et des récepteurs du granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), entre autres entités. Les mutations du gène du récepteur de la thrombopoïétine (MPL) ou de la calréticuline (CALR) peuvent également être la cause de la myélofibrose primitive. Cependant, il existe de rares cas de myélofibrose primitive dans laquelle aucune de ces trois mutations n'est présente (myélofibrose primitive triple négative).

Dans la myélofibrose primitive, des globules rouges nucléés (normoblastes) et les myélocytes sont libérés dans la circulation (leucoérythroblastose) en cas d'hématopoïèse extramédullaire (c'est-à-dire, que des organes autres que la moelle ont remplacé la moelle fibrosée en tant que producteur de cellules sanguines du fait d'une fibrose médullaire). Le taux sérique de LDH est souvent élevé. Une insuffisance médullaire se développe finalement, avec, pour conséquences, une anémie et une thrombopénie. Une leucémie aiguë à progression rapide et incurable par chimiothérapie se développe chez environ 30% des patients.

La myélofibrose maligne (parfois appelée myélofibrose aiguë) est une variante rare de la myélofibrose caractérisée par une pancytopénie, une myéloblastose et une fibrose médullaire qui a une évolution plus rapidement progressive et est généralement due à un type de leucémie aiguë appelée leucémie mégacaryoblastique aiguë.

Chez de nombreux patients la myélofibrose est asymptomatique. D'autres patients ont une anémie, une splénomégalie ou, à un stade ultérieur, une sensation de malaise général, une perte de poids, de la fièvre ou un infarctus splénique. Une hépatomégalie est retrouvée chez certains patients. Les adénopathies sont rares. Une hématopoïèse extramédullaire sévère peut perturber la fonction de tout organe dans lequel elle se produit, dont le cerveau.

• NFS et frottis de sang périphérique

• Myélogramme et biopsie de moelle osseuse

• Test pour les mutations de JAK2, CALR et MPL

• Parfois séquençage de nouvelle génération avec un panel dirigé vers les lignées myéloïdes

Une myélofibrose primitive doit être suspectée en cas d'association d'une splénomégalie, d'un infarctus splénique et d'une anémie inexpliqués. Pour confirmer cette hypothèse, il faut effectuer une NFS avec analyse du frottis sanguin et une biopsie de la moelle osseuse. Si la myélofibrose est présente sur la biopsie de moelle osseuse (détectée par coloration à la réticuline ou coloration au trichrome indiquant un excès de collagène), d'autres affections associées à la myélofibrose (voir tableau Maladies associées à une myélofibrose) doivent être exclues par des bilans cliniques et biologiques appropriés.

Le diagnostic de myélofibrose primitive est confirmé par la détection d'une mutation de JAK2, de CALR, ou de MPL. Dans certains cas, aucune de ces mutations n'est exprimée (myélofibrose triple négative). Un panel de séquençage de nouvelle génération élargi peut détecter des mutations génétiques associées à un risque accru de transformation leucémique et peut donc être utile pour le pronostic.

Une anémie est typiquement présente et se majore habituellement avec le temps. La morphologie des cellules sanguines est variable. On observe une poïkilocytose. Une réticulocytose et une polychromatophilie peuvent être présentes; des globules rouges en forme de larme (dacryocytes) sont caractéristiques. La présence d'érythroblastes (globules rouges nucléés) circulants et de précurseurs des polynucléaires neutrophiles est habituelle. Le taux des globules blancs est habituellement augmenté mais peut être très variable. Dans les cas évolués, des myéloblastes peuvent être présents, même en l'absence de leucémie aiguë. Le taux des plaquettes peut être initialement élevé, normal ou bas; cependant, une thrombopénie tend à s'installer à mesure que la maladie progresse.

• Traitement symptomatique

• Parfois interféron pégylé

• Parfois, le ruxolitinib, le fedratinib, le pacritinib ou le momélotinib

• Parfois, transplantation de cellules-souches allogéniques

Le traitement est symptomatique et dirigé contre les complications. Certains patients peuvent être observés sans traitement.

Dans la myélofibrose primitive précoce, il a été démontré que le peginterféron alfa-2a réduit la fibrose médullaire et la taille de la rate. Il peut être utilisé chez les patients à faible risque, tel que défini par divers systèmes de scores pronostiques (1, 2).

Dans le cas de la myélofibrose primitive symptomatique nécessitant un traitement, l'inhibiteur non spécifique de la voie JAK, le ruxolitinib, est la thérapie de choix chez les patients dont la numération plaquettaire est > 50 000 plaquettes/mcL (50 × 10⁹/L). Le ruxolitinib est efficace qu'une mutation de JAK2 ou qu'une splénomégalie soient ou non observées. Les principaux effets indésirables du ruxolitinib sont une anémie et une thrombopénie. Des précautions doivent être prises lors de l'arrêt du ruxolitinib, car lorsque l'administration est arrêtée brusquement un syndrome de sevrage peut se produire, avec une aggravation significative des symptômes en partie due à une augmentation du volume splénique et à un rebond des cytokines inflammatoires. Les glucocorticoïdes à faible dose peuvent être utilisés à court terme pour contrôler les symptômes de la maladie. Lorsqu'une splénomégalie est importante, le ruxolitinib peut déclencher un syndrome de lyse tumorale et l'allopurinol doit être utilisé pour éviter cela.

Le fedratinib, également un inhibiteur de JAK, peut être utilisé en cas de résistance ou d'intolérance au ruxolitinib. Certains patients qui développent une intolérance au ruxolitinib peuvent le tolérer à nouveau après une période d'arrêt du médicament. Le fedratinib est associé à de rares cas d'encéphalopathie de type Wernicke; il est donc impératif de maintenir un taux de thiamine adéquat pendant son utilisation.

Un autre inhibiteur de JAK2, le pacritinib, est disponible pour les patients dont la numération plaquettaire est trop faible pour initier le ruxolitinib, généralement < 50 000 plaquettes/mcL (< 50 × 10⁹/L).

Le momelotinib est à la fois un inhibiteur de JAK2 et un inhibiteur du récepteur de type 1 de l'activine A (ACVR1) qui peut avoir un effet protecteur contre l'anémie (3).

Une transplantation allogénique de moelle (greffe de cellules souches) peut être bénéfique à un stade avancé de la maladie et est le seul traitement potentiellement durable (4). La greffe allogénique non myéloablative de cellules-souches a été utilisée avec succès, chez des patients âgés. Dans le cas des patients éligibles à une transplantation de cellules souches, le traitement vise à prolonger la survie et à atténuer la fibrose. Certains de ces patients peuvent bénéficier d'inhibiteurs de JAK2 avant la transplantation de cellules souches pour réduire les symptômes et la taille de la rate.

Les androgènes, l'érythropoïétine, la splénectomie, la chimiothérapie, la thalidomide, le lénalidomide, l'embolisation splénique et la radiothérapie ont été utilisés dans un but palliatif. Parmi celles-ci, la thalidomide et la prednisone à faible dose peuvent être efficaces dans le contrôle de la splénomégalie, de l'anémie, de la thrombopénie et des blastes circulants. Cependant, les autres modalités ont une efficacité limitée ou ont des effets indésirables importants. La splénectomie doit être évitée si possible; l'irradiation splénique n'a qu'un effet temporaire et peut provoquer des neutropénies et des infections sévères. Le traitement de l'anémie est souvent difficile dans la myélofibrose, et en plus des transfusions, l'érythropoïétine et parfois le danazol peuvent être utiles.

Parmi les agents à l'étude dans le traitement de la myélofibrose, on trouve le luspatercept, un piège à ligand du récepteur de l'activine utilisé en cas d'anémie. De nombreux autres agents sont évalués seuls ou en association avec des inhibiteurs de JAK2 tels que des composés anti-Bcl-xL et des inhibiteurs de la phosphatidylinositol-3-kinase, et les inhibiteurs de BET (Bromodomain and Extraterminal motif protein) tels que le pélabrésib (5). De nouveaux inhibiteurs de JAK sont également testés en première intention ou chez les patients qui ne tolèrent pas les inhibiteurs de JAK2 actuellement disponibles.

La survie médiane dans la myélofibrose primitive est de 5 ans à partir du début de la maladie, mais la variabilité est importante; certains patients ont une maladie qui progresse rapidement y compris par le développement d'une leucémie myéloïde aiguë, avec un décès à court terme, mais la plupart ont une évolution plus indolente. Seule la greffe de cellules souches allogéniques est curative.

Les marqueurs pronostiques défavorables comprennent un taux d'hémoglobine < 10 g/dL (< 100 g/L), des antécédents de transfusions, une leucocytose, et une numération des plaquettes < 100 000 plaquettes/mcL (< 100 × 10⁹/L). Les patients du groupe de risque le moins favorable survivent habituellement < 1 an, mais ceux qui ont une maladie à faible risque peuvent avoir une survie médiane de 10 années.

Un certain nombre de systèmes de stratification des risques utiles sont disponibles pour faciliter le pronostic et guider les décisions d'instaurer un traitement médical ou une transplantation de cellules souches. Le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for Primary Myelofibrosis (Score Pronostique Dynamique International pour la Myélofibrose primitive) peut être utilisé pour prédire la progression ou la survie à mesure que la maladie évolue (1). Certains systèmes de notation, tels que le GIPSS (genetically inspired prognostic scoring system) (système de score pronostique d'inspiration génétique [2]) ou le MIPSS70+ (mutation and karyotype-enhanced international prognostic scoring system) (système de score pronostique international amélioré par les mutations et le caryotype [3]), incorporent également la cytogénétique et les marqueurs moléculaires. Ceux-ci peuvent être consultés en ligne pour le calcul du risque des patients (4).

Calculateur clinique 

International Prognostic Scoring System (GIPSS) pour la myélofibrose primitive chez l'adulte génétiquement basé

Des outils validés d'évaluation des symptômes (p. ex., Myelofibrosis Symptom Assessment Form) sont également disponibles pour les patients atteints de myélofibrose et peuvent être utiles pour surveiller les réponses thérapeutiques (5).

Les patients qui ont une polyglobulie essentielle ou une thrombocytémie essentielle avec myélofibrose ont habituellement un bien meilleur pronostic que ceux qui ont une myélofibrose primitive et leur évolution peut être prédite en utilisant le MYelofibrosis SECondary to PV et l'ET Prognostic Model (MYSEC-PM, 6).