Hémophilie

L'hémophilie est une affection héréditaire qui résulte de mutations, délétions ou inversions siégeant dans le gène du facteur VIII ou du facteur IX. Ces gènes étant localisés sur le chromosome X, l'hémophilie atteint le plus souvent les patients de sexe masculin. Les filles de père hémophile sont des porteuses obligatoires, mais les garçons sont normaux. Chaque enfant de sexe masculin d'une porteuse a une probabilité de 50% d'avoir une hémophilie, et chaque enfant de sexe féminin a une probabilité de 50% d'être porteuse.

Certaines femmes porteuses d'hémophilie A ou B deviennent symptomatiques lors de procédures invasives ou lors de l'accouchement. Dans ces cas, le chromosome X normal ou non affecté (qui porte le gène normal du facteur VIII ou IX) est préférentiellement inactivé. Ces femmes ont généralement des taux de facteur situés dans la même fourchette que les hommes atteints d'hémophilie légère (facteur VIII ou IX > 5% mais < 50%). Chez les patientes subissant une intervention chirurgicale, les taux de facteur VIII ou IX peuvent être insuffisants pour une hémostase normale.

L'hémostase est normale (voir figure Voies de la coagulation) lorsque les taux de facteur VIII et IX sont ≥ 50% de la normale. Les anomalies génétiques de l'hémophilie sévère (taux de facteur < 1%) sont généralement de grandes délétions ou des inversions ou des mutations ponctuelles qui perturbent l'expression des gènes. En revanche, l'hémophilie légère ou modérée implique généralement des mutations ponctuelles qui entraînent une modification des acides aminés (mutation faux-sens).

Les cas sporadiques d'hémophilie A et B (dans lesquels la mère n'est pas porteuse) ne sont pas rares. Dans une étude, 55% des patients atteints d'hémophilie A sévère et 43% des patients atteints d'hémophilie B sévère étaient des cas sporadiques. Dans l'hémophilie A et B légère et modérée, 30% des cas étaient sporadiques (1).

Voies de la coagulation

La plupart des patients hémophiles qui ont été traités au début des années 1980 ont été infectés par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C à la suite d'injections de plasma ou de concentrés de facteur VIII ou IX contaminés (avant la mise au point d'inactivateurs viraux efficaces). Certains patients ont développé une thrombopénie immunologique secondaire à l'infection par le VIH, ce qui accentue la tendance hémorragique.

Les patients hémophiles saignent dans leurs tissus (p. ex., hémarthroses, hématomes musculaires, hémorragies rétropéritonéales). Les saignements peuvent être immédiats ou se produire lentement, suivant l'ampleur du traumatisme et la concentration plasmatique en facteur VIII ou IX. La douleur apparaît souvent au début du saignement, parfois même avant que tout symptôme hémorragique ne soit objectivable. Les hémarthroses chroniques ou récidivantes peuvent conduire à l'apparition d'une inflammation de la synoviale et d'une arthropathie. Tout traumatisme au niveau de la tête, même banal, peut déclencher une hémorragie endocrânienne. Les hémorragies de la base de la langue peuvent entraîner une obstruction des voies respiratoires engageant le pronostic vital.

Dans l'hémophilie mineure (taux de facteur VIII ou IX de 5 à 49% de la normale), on peut observer un saignement excessif après une chirurgie ou une extraction dentaire.

L'hémophilie modérée (taux de facteur VIII ou IX de 1 à 5% de la normale) se traduit habituellement par l'apparition de manifestations hémorragiques après des traumatismes minimes.

L'hémophilie sévère (taux de facteur VIII ou IX < 1% de la normale) se manifeste par des hémorragies graves tout au long de la vie. Elles débutent habituellement peu après la naissance (p. ex., hématome du cuir chevelu après accouchement ou hémorragies post-circoncision).

• Numération des plaquettes, temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle, dosages des facteurs VIII et IX

• Parfois, activité, antigène et composition des multimères du facteur de von Willebrand

L'hémophilie est suspectée en cas de saignements récidivants, d'hémarthroses inexpliquées ou d'allongement du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP). Si une hémophilie est suspectée, on mesure le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP), le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]), le nombre de plaquettes et le taux des facteurs VIII et IX. Dans l'hémophilie, le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) est allongé, mais le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]) et le taux de plaquettes sont normaux.

Les dosages spécifiques des facteurs VIII et IX détermineront le type et la gravité de l'hémophilie. Le taux de facteur VIII pouvant également être bas dans la maladie de von Willebrand, le dosage de l'activité du facteur de von Willebrand (VWF), de l'antigène facteur de von Willebrand (VWF) et de sa composition multimérique doit aussi être effectué dans les hémophilies A de découverte récente, en particulier si la pathologie est mineure et que l'anamnèse familiale met en évidence une atteinte des deux sexes. Il est parfois possible de déterminer si une femme est porteuse du gène de l'hémophilie A en mesurant le taux plasmatique de facteur VIII. De même, la mesure du taux de facteur IX permet souvent d'identifier les porteuses du gène de l'hémophilie B. Le diagnostic de certitude nécessite un test génétique.

L'analyse par PCR (polymerase chain reaction) de l'ADN qui comprend le gène du facteur VIII ou du facteur IX, disponible dans des centres spécialisés, peut être utilisée pour le diagnostic de l'état de porteur de l'hémophilie A ou B et pour le diagnostic prénatal de l'hémophilie A ou B par prélèvement de villosités choriales à 12 semaines ou par amniocentèse à 16 semaines. Ces procédures comportent un risque de 0,5 à 1% d'induction de fausse couche. Des études de l'ADN fœtal libre dans le sang maternel ont montré des résultats prometteurs en tant que méthode non invasive de dépistage de l'hémophilie (1).

Après une exposition répétée à des transfusions de facteur VIII ou IX, environ 30% des hémophiles A (2) sévères et 3% des hémophiles B (3) développent des iso-anticorps contre le facteur VIII ou le facteur IX (allo-anticorps) qui inhibent l'activité procoagulante de toute perfusion ultérieure de facteur VIII ou de facteur IX. Ainsi, les patients doivent être dépistés pour les iso-anticorps (p. ex., en mesurant le degré de raccourcissement du temps de thromboplastine partielle immédiatement après avoir mélangé le plasma du patient avec un volume égal de plasma normal, puis en répétant la mesure après une incubation de 1 h), en particulier avant une intervention élective nécessitant un traitement de substitution. Si des iso-anticorps sont présents, leurs titres peuvent être mesurés en évaluant la dilution maximale du plasma du patient qui inhibe l'activité du facteur VIII ou du facteur IX contenu dans un plasma témoin.

• Remplacement du facteur déficient

• Parfois d'autres agents utilisés en prophylaxie (p. ex., emicizumab, fitusiran, concizumab)

• Parfois, des antifibrinolytiques.

Si les symptômes évoquent une hémorragie, le traitement doit être initié immédiatement, avant même l'obtention des résultats des tests diagnostiques complémentaires. Par exemple, le traitement d'une céphalée qui peut révéler une hémorragie endocrânienne doit débuter avant de connaître les résultats de la TDM cérébrale.

La correction du facteur déficient constitue le traitement principal.

Dans l'hémophilie A, le taux de facteur VIII résiduel (c'est-à-dire, le taux de facteur VIII mesuré immédiatement avant la dose suivante) doit être augmenté à:

• 50% de la normale pour prévenir les saignements après extraction dentaire ou interrompre une hémorragie articulaire débutante

• 50 à 80% de la normale en cas de saignement articulaire ou intramusculaire sévère

• 100% de la normale avant une chirurgie majeure ou en cas d'hémorragie endocrânienne, intracardiaque, intraoculaire ou mettant la vie en danger

Des perfusions répétées de la dose initiale calculée de facteur VIII doivent être administrées toutes les 8 à 12 heures pour maintenir les concentrations résiduelles à 50-80% de la normale pendant 7 à 14 jours après une intervention chirurgicale majeure ou une hémorragie potentiellement mortelle. Après une neurochirurgie ou une chirurgie cardiaque, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 3 premiers jours après la chirurgie. Un taux résiduel de 80 à 100% est ciblé au cours des jours post-opératoires 4 à 7 suivis d'un objectif de 50 à 80% au cours des jours post-opératoires 8 à 14. Après une hémorragie endocrânienne, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 7 premiers jours. L'objectif doit être de 80 à 100% les jours 8 à 14 et de 50 à 80% les jours 15 à 21. Après une hémorragie endocrânienne, la prophylaxie factorielle à vie est recommandée. Chaque unité/kg de facteur VIII augmente les taux circulants d'environ 2%. Ainsi, pour augmenter le taux de 0 à 50%, environ 25 unités/kg sont nécessaires.

Le facteur VIII peut être administré sous forme de concentré de facteur VIII purifié plasmatique provenant de multiples donneurs. Il subit ensuite un processus d'inactivation virale, mais celui-ci peut ne pas être en mesure d'éliminer certains agents comme le parvovirus ou le virus de l'hépatite A. On privilégie habituellement l'utilisation de facteur VIII recombinant exempt de risque viral.

Dans l'hémophilie B, le facteur IX peut être administré sous forme de produit viro-inactivé purifié ou recombinant toutes les 12 à 24 h. Les taux de facteur à obtenir pour corriger le déficit sont les mêmes que dans l'hémophilie A. Cependant, pour obtenir ces taux, la dose doit être plus élevée que dans l'hémophilie A, car le facteur IX a une taille plus faible que le facteur VIII et par rapport au facteur VIII, il diffuse plus intensément dans le compartiment extravasculaire. Chaque unité/kg de facteur IX augmente les taux de facteur IX de 1%. En raison de sa distribution extravasculaire, la dose initiale de facteur IX est généralement 25% plus élevée que les doses ultérieures.

Le plasma frais congelé contient le facteur VIII et le facteur IX. Cependant, en l'absence d'échange plasmatique, des quantités suffisantes de plasma entier ne peuvent généralement pas être administrées aux patients qui ont une hémophilie grave afin d'augmenter le facteur VIII ou le facteur IX à des taux qui empêchent ou contrôlent l'hémorragie. Le plasma frais congelé ne doit donc être utilisé que si des concentrés de facteurs ne sont pas disponibles.

Le cryoprécipité contient du facteur VIII et peut être utilisé comme produit de remplacement si les concentrés de facteur VIII ne sont pas disponibles. Chaque unité de cryoprécipité contient 80 unités de facteur VIII. Le plasma et les cryoprécipités n'étant généralement pas viro-inactivés, ces produits sanguins ne doivent être utilisés qu'en cas d'urgence lorsque les concentrés de facteurs ne sont pas disponibles.

Des concentrés de facteur VIII et de facteur IX recombinants à demi-vie prolongée et des thérapies non-factorielles qui remplacent la fonction du facteur VIII ou suppriment la synthèse ou la fonction des protéines antithrombotiques endogènes (p. ex., inhibiteur de la voie du facteur tissulaire et antithrombine) ont été développés. Les concentrés de facteurs recombinants à demi-vie prolongée fusionnent la molécule de facteur VIII ou IX avec le polyéthylène glycol (PEG), les fragments Fc d'immunoglobuline, ou l'albumine, ce qui induit des demi-vies d'élimination de 1,5 à 5 fois la demi-vie des concentrés à demi-vie standard et permet une administration moins fréquente.

Des agents qui sont des alternatives sont aussi parfois utilisés pour traiter l'hémophilie (1).

Dans le cas de l'hémophilie A, l'émicizumab, un anticorps monoclonal bispécifique humanisé recombinant qui se lie au facteur IX et au facteur X et les relie pour former un complexe actif de type facteur Xase qui évite le recours au facteur VIII, constitue un traitement efficace (2). L'émicizumab est administré par injection sous-cutanée toutes les 1, 2 ou 4 semaines. Il a une demi-vie de 28 jours.

D'autres agents thérapeutiques utilisés pour l'hémophilie A et B comprennent le fitusiran, le concizumab et le marstacimab (3, 4). Le fitusiran est un petit ARN inhibiteur qui inhibe la production de l'antithrombine, une protéine anticoagulante naturelle, compensant ainsi la déficience en facteur VIII ou IX. Le concizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), une autre protéine anticoagulante naturelle, et augmente la production de thrombine dans l'hémophilie A et B. Le concizumab peut aussi être utilisé pour traiter l'hémophilie A ou B avec inhibiteurs (c'est-à-dire, des anticorps neutralisants qui peuvent se développer chez les patients exposés au traitement de substitution par facteur de coagulation). Le marstacimab est un anticorps monoclonal humanisé contre l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) qui a été approuvé pour le traitement de l'hémophilie A et B sans inhibiteurs.

Il a été démontré dans des essais cliniques que la thérapie génique par vecteur viral adéno-associé (AAV) induit une expression soutenue du facteur VIII et du facteur IX (5, 6). Des produits de thérapie génique par vecteur viral adéno-associé (AAV) pour l'hémophilie A et B sont disponibles (7).

Le facteur de von Willebrand et le facteur VIII sont stockés dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales et ils sont sécrétés en réponse à la stimulation des cellules endothéliales (8). Le traitement adjuvant de l'hémophilie A légère peut donc inclure la stimulation in vivo des cellules endothéliales du patient par l'analogue synthétique de la vasopressine, le DDAVP (déamino-D-arginine vasopressine, également connu sous le nom de desmopressine). Comme décrit dans la maladie de von Willebrand, la desmopressine peut de manière transitoire élever le taux de facteur VIII. La réponse du patient à la desmopressine doit être testée avant son utilisation réelle en situation thérapeutique. Son utilisation après un traumatisme mineur ou avant une chirurgie dentaire élective peut éviter le recours à un traitement substitutif. La desmopressine ne doit être utilisée que pour les patients atteints d'hémophilie A légère (taux basal du facteur VIII ≥ 5%) qui ont démontré une réponse.

Un agent antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) peut également être utilisé comme traitement adjuvant de l'hémophilie A ou B pour supprimer la fibrinolyse et prévenir les saignements tardifs après une extraction dentaire ou d'autres traumatismes de la muqueuse oropharyngée (p. ex., lacération de la langue).

Les membres de la famille porteurs doivent être identifiés de manière à pouvoir bénéficier d'un conseil génétique.

Pour prévenir les saignements, les patients doivent éviter l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (les deux inhibent la fonction plaquettaire). Des soins dentaires réguliers sont essentiels afin d'éviter les extractions dentaires et autres chirurgies dentaires. Les médicaments doivent être administrés par voie orale ou IV; les injections IM peuvent provoquer des hématomes.

Les patients hémophiles doivent être vaccinés contre l'hépatite A et l'hépatite B.