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Polyglobulie essentielle

(Polyglobulie primitive)

Par

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Dernière révision totale sept. 2020| Dernière modification du contenu sept. 2020
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La polyglobulie essentielle est une néoplasie myéloproliférative chronique caractérisée par une augmentation des globules rouges morphologiquement normaux (sa caractéristique principale), mais également des globules blancs et des plaquettes. Dix à 30% des patients finissent par développer une myélofibrose et une insuffisance médullaire; une leucémie aiguë survient spontanément dans 1,0 à 2,5% des cas. Il existe un risque accru de saignement et de thrombose artérielle ou veineuse. Les manifestations courantes comprennent une splénomégalie, des événements macro- ou microvasculaires (p. ex., des accidents ischémiques transitoires, une érythromélalgie, une migraine oculaire) et un prurit aquagénique (prurit provoqué par l'exposition à l'eau chaude). Le diagnostic repose sur la NFS, la présence de la mutation JAK2 de CALR et des critères cliniques. Le traitement consiste en une phlébotomie, de faibles doses d'aspirine, du ruxolitinib, de l'interféron et rarement une transplantation de cellules souches.

La polyglobulie essentielle est le plus fréquent des syndromes myéloprolifératifs; l'incidence aux États-Unis est estimée à 1,9/100 000 et augmente avec l'âge. L'âge moyen au moment du diagnostic est d'environ 60 ans, mais il est beaucoup plus précoce chez les femmes, qui peuvent se présenter au cours de leur deuxième et troisième décennies, parfois avec un syndrome de Budd-Chiari Syndrome de Budd-Chiari Le syndrome de Budd-Chiari est une obstruction du flux veineux hépatique siégeant entre l'oreillette droite et les veinules terminales de la veine hépatique. Ses manifestations sont variables... en apprendre davantage .

Physiopathologie de la polyglobulie essentielle

La polyglobulie essentielle s'associe à une production accrue de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes. Ainsi, la polyglobulie primitive est une pan-myélose du fait de l'élévation des 3 lignées du sang périphérique. Le terme d'érythrocytose s'applique à l'augmentation de production limitée à la lignée rouge; l'érythrocytose isolée peut se produire dans le cadre de la polyglobulie primitive mais est plus souvent due à d'autres causes (voir Érythrocytoses secondaires Érythrocytoses secondaires L'érythrocytose secondaire est secondaire à des troubles qui provoquent une hypoxie tissulaire, augmentent de manière inappropriée la production d'érythropoïétine ou augmentent la sensibilité... en apprendre davantage ). Dans la polyglobulie primitive, la production des globules rouges est indépendante des taux d'érythropoïétine.

Une hématopoïèse extramédullaire peut se développer dans la rate, le foie et dans d'autres sites à potentialités hématopoïétiques. Dans la polyglobulie primitive, contrairement aux érythrocytoses secondaires, l'augmentation de la masse des globules rouges est souvent masquée initialement par une augmentation du volume plasmatique qui maintient l'hématocrite dans la plage normale. Ceci est particulièrement le cas chez les femmes, qui peut présenter une thrombose veineuse hépatique et un hématocrite normal.

Une carence en fer Anémie ferriprive La carence en fer est la cause la plus fréquente d'anémie et résulte généralement de pertes de sang; la malabsorption telle qu'une maladie cœliaque, étant une cause beaucoup moins fréquente... en apprendre davantage Anémie ferriprive peut finalement se produire en raison du besoin accru de fer pour produire des globules rouges. En cas de carence en fer, les globules rouges deviennent de plus en plus petits (érythrocytose microcytaire) parce que la concentration en hémoglobine des globules rouges (MCHC) est privilégiée aux dépens du volume des globules rouges (volume globulaire moyen). Bien que les patients qui ont une carence en fer d'autre origine deviennent anémiques, les patients qui ont une polyglobulie primitive ont une production de globules rouges augmentée et donc bien que carencés en fer, ils ont initialement un hématocrite normal avec cependant une augmentation du nombre de globules rouges avec des indices microcytaires; cette association de signes est une caractéristique de la polyglobulie primitive.

La transformation en leucémie aiguë Leucémies aiguës La leucémie est une affection maligne impliquant la production excessive de leucocytes immatures ou anormaux, qui finit par supprimer la production de cellules sanguines normales et entraîne... en apprendre davantage est rare et peut prendre de nombreuses années à se développer. Le risque de transformation est accru par l'exposition à des agents alkylants, tels que le chlorambucil et le phosphore radioactif (le plus souvent de signification historique). Certaines séries suggèrent également que le risque est augmenté par l'hydroxyurée. La leucémie aiguë est plus fréquente chez l'homme, en particulier après 60 ans.

Base génétique

La polyglobulie essentielle est causée par une mutation d'une cellule souche hématopoïétique.

Les mutations de la Janus kinase 2 (JAK2) sont responsables dans la plupart des cas de polyglobulie essentielle. JAK2 est une enzyme de la famille des tyrosines kinases et est impliquée dans la transduction du signal de l'érythropoïétine, de la thrombopoïétine et du granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), entre autres entités. Plus précisément, la mutation JAK2V617F ou la mutation JAK2 exon12 est présente chez la plupart des patients atteints de polyglobulie primitive. Cependant, récemment, des mutations de la calréticuline (CALR) ont été observées chez des patients qui ont une polyglobulie primitive sans mutation de JAK2 et des mutations de la protéine adaptatrice lymphocytaire (lymphocytic adaptor protein, LNK) ont été observées chez des patients présentant une érythrocytose isolée. Ces mutations conduisent à l'activation soutenue de la kinase JAK2 qui provoque une production de cellules sanguines excessive, indépendante des taux d'érythropoïétine.

Complications

Les complications de la polyglobulie essentielle comprennent

  • Thrombose

  • Saignements

Dans la polyglobulie essentielle, le volume sanguin augmente et l'augmentation du nombre de globules rouges peut provoquer une hyperviscosité. L'hyperviscosité prédispose à la thrombose macrovasculaire, qui aboutit à un accident vasculaire cérébral Revue générale des accidents vasculaires cérébraux Les accidents vasculaires cérébraux constituent un groupe hétérogène de troubles provoqués par une brutale interruption localisée du débit sanguin cérébral ou à la rupture d'une artère à l'origine... en apprendre davantage Revue générale des accidents vasculaires cérébraux , à une thrombose veineuse profonde Thrombose veineuse profonde La thrombose veineuse profonde correspond à la formation d'un caillot sanguin dans une veine profonde d'un membre (habituellement le mollet ou les cuisses) ou le petit bassin. La thrombose veineuse... en apprendre davantage Thrombose veineuse profonde , à un infarctus du myocarde Infarctus du myocarde aigu L'infarctus du myocarde aigu est une nécrose du myocarde provoquée par l'obstruction aiguë d'une artère coronaire. Les symptômes comprennent une gêne thoracique avec ou sans dyspnée, nausées... en apprendre davantage Infarctus du myocarde aigu , à une occlusion des artères ou des veines rétiniennes, à un infarctus splénique (souvent avec un bruit de frottement), ou, en particulier chez les femmes, à un syndrome de Budd-Chiari Syndrome de Budd-Chiari Le syndrome de Budd-Chiari est une obstruction du flux veineux hépatique siégeant entre l'oreillette droite et les veinules terminales de la veine hépatique. Ses manifestations sont variables... en apprendre davantage . Des événements microvasculaires (p. ex., accident ischémique transitoire Accident ischémique transitoire Un accident ischémique transitoire (AIT) est une ischémie cérébrale focale responsable de déficits neurologiques soudains et transitoires et non accompagnés d'un infarctus cérébral définitif... en apprendre davantage , érythromélalgie Érythromélalgie L'érythromélalgie est une vasodilatation paroxystique douloureuse des artérioles des pieds et des mains et, moins fréquemment, du visage, des oreilles ou des genoux; elle provoque une sensation... en apprendre davantage , migraine oculaire) peuvent également survenir.

Les plaquettes peuvent fonctionner anormalement si la numération plaquettaire est > 1 500 000/mcL (> 1 500 000 × 109/L) du fait d'un déficit acquis en facteur de von Willebrand car les plaquettes adsorbent et protéolysent les multimères de von Willebrand de haut poids moléculaire. Cette maladie de von Willebrand Maladie de von Willebrand La maladie de von Willebrand est un déficit héréditaire en facteur von Willebrand, qui entraîne un dysfonctionnement plaquettaire. La tendance aux hémorragies est habituellement légère. Les... en apprendre davantage acquise prédispose à une augmentation de l'importance des hémorragies mais pas à une hémorragie spontanée.

Le turnover cellulaire accru peut entraîner une hyperuricémie, augmentant le risque de goutte Goutte La goutte est une maladie causée par une hyperuricémie (taux d'urate sérique > 6,8 mg/dL [> 0,4 mmol/L]) qui entraîne la précipitation de cristaux d'urate monosodique dans et autour des articulations... en apprendre davantage  Goutte et de calculs rénaux d'urate. Les patients qui ont une polyglobulie essentielle sont sujets à une maladie acido-peptique due à Helicobacter pylori infection.

Symptomatologie de la polyglobulie variqueuse

La polyglobulie primitive est souvent asymptomatique, mais finalement l'augmentation du volume sanguin et de la viscosité sanguine entraîne une asthénie, des céphalées, des lipothymies, des troubles visuels et une dyspnée. Le prurit est fréquent, surtout après un bain chaud ou douche (prurit aquagénique) et peut être le premier symptôme. L'érythrose faciale est habituelle et les veines de la rétine sont dilatées. Les paumes des mains et les pieds peuvent être rouges, chauds et douloureux, avec parfois une ischémie digitale (érythromélalgie). Plus de 30% des patients présentent une splénomégalie (parfois massive).

Une thrombose peut provoquer des symptômes au niveau du site atteint (p. ex., déficits neurologiques avec accident ischémique transitoire ou permanent, douleur de la jambe, œdème et/ou thrombose des membres inférieurs, perte de vision unilatérale avec occlusion vasculaire rétinienne).

Des saignements (typiquement gastro-intestinaux) surviennent chez environ 10% des patients.

Un hypermétabolisme peut entraîner une fièvre modérée et une perte de poids et suggère une progression vers une myélofibrose secondaire, qui est cliniquement indiscernable de la myélofibrose primaire Myélofibrose primitive La myélofibrose primitive est une syndrome myéloprolifératif chronique, caractérisé par une fibrose médullaire, une splénomégalie et une anémie avec des érythroblastes circulants et des globules... en apprendre davantage , mais a un meilleur pronostic.

Diagnostic de la polyglobulie essentielle (maladie de Vaquez)

  • Numération formule sanguine

  • Test pour les mutations de JAK2, CALR, ou LNK (effectuées séquentiellement)

  • Parfois, examen de la moelle osseuse et dosage de l'érythropoïétine

  • Parfois, mesure de la masse des GR

La polyglobulie essentielle est souvent d'abord suspectée devant une NFS anormale (p. ex., hémoglobine > 16,5 g/dL [> 165 g/L] chez l'homme ou > 16,0 g/dL [> 160 g/L] chez la femme). Cependant, les taux d'hémoglobine et d'hématocrite peuvent être trompeurs. L'hématocrite peut être normale du fait de l'expansion du volume plasmatique et l'hémoglobine peut être normale en cas de carence concomitante en fer. Ainsi, une numération élevée des globules rouges est la mesure la plus utile de l'érythrocytose. Associé à l'érythrocytose, le nombre de neutrophiles et de plaquettes est habituellement, mais non toujours, augmenté. En cas d'élévation isolée de l'hématocrite, une polyglobulie primitive peut être présente, mais une polyglobulie secondaire Érythrocytoses secondaires L'érythrocytose secondaire est secondaire à des troubles qui provoquent une hypoxie tissulaire, augmentent de manière inappropriée la production d'érythropoïétine ou augmentent la sensibilité... en apprendre davantage , cause plus fréquente d'élévation de l'hématocrite, doit être envisagée en premier. La polyglobulie essentielle doit toujours être évoquée en cas d'hématocrite normal mais avec une érythrocytose microcytaire et des signes de carence en fer Diagnostic La carence en fer est la cause la plus fréquente d'anémie et résulte généralement de pertes de sang; la malabsorption telle qu'une maladie cœliaque, étant une cause beaucoup moins fréquente... en apprendre davantage Diagnostic ; cette association de signes est caractéristique de la polyglobulie essentielle.

La polyglobulie essentielle peut également être suspectée en fonction des signes cliniques, dont la thrombose d'un site inhabituel, tel qu'un syndrome de Budd-Chiari chez la femme ou une thrombose de la veine porte chez l'homme.

La difficulté diagnostique de la polyglobulie essentielle est que plusieurs autres néoplasies myéloprolifératives peuvent porter les mêmes mutations génétiques et les mêmes signes au niveau de la moelle osseuse. Bien que le signe principal de la polyglobulie essentielle soit l'érythrocytose, certains patients présentent une leucocytose ou une thrombocytose isolées et n'ont pas initialement une hématocrite élevée. Ainsi, plusieurs résultats doivent être intégrés.

Ainsi, les patients suspectés de présenter une polyglobulie primitive doivent être explorés pour rechercher des mutations JAK2V617F (exon 14) et de JAK2 exon12. Si ces résultats sont négatifs, une recherche des mutations de CALR et LNK est effectuée. La présence d'une mutation causale connue chez un patient présentant une érythrocytose évidente est fortement en faveur du diagnostic de polyglobulie. Si l'érythrocytose n'est pas évidente, effectuer une mesure directe de la masse des globules rouges et du volume plasmatique (p. ex., avec des globules rouges marqués au chrome, bien que ce test ne soit habituellement disponible que dans les centres spécialisés) pour différencier la polyglobulie vraie de la polyglobulie relative et la polyglobulie primitive d'autres syndromes myéloprolifératifs (qui ne comportent pas une augmentation de la masse de globules rouges). Si une érythrocytose est présente mais que les causes secondaires n'ont pas été exclues, le taux sérique de l'érythropoïétine doit être mesuré chez les patients qui ont une polyglobulie primitive, car le taux sérique de l'érythropoïétine est généralement bas ou limite normal; des niveaux élevés suggèrent une érythrocytose secondaire.

L'examen de la moelle osseuse ne permet pas de diagnostiquer la polyglobulie essentielle. Lorsqu'il est pratiqué, l'examen de la moelle osseuse montre typiquement une pan myélose, de grands mégacaryocytes en amas, et parfois une augmentation des fibres de réticuline. Cependant, aucun signe de la moelle osseuse ne différencie de manière certaine la polyglobulie essentielle des autres troubles avec érythrocytose excessive (p. ex., polyglobulie familiale congénitale) ou d'autres néoplasies myéloprolifératives, parmi lesquelles la polyglobulie essentielle est la plus fréquente.

La maladie de von Willebrand Maladie de von Willebrand La maladie de von Willebrand est un déficit héréditaire en facteur von Willebrand, qui entraîne un dysfonctionnement plaquettaire. La tendance aux hémorragies est habituellement légère. Les... en apprendre davantage acquise (en tant que cause de saignement) peut être diagnostiquée par la diminution de l'antigène du facteur de von Willebrand plasmatique en utilisant le test du cofacteur de la ristocétine.

Les anomalies biologiques non spécifiques qui peuvent survenir dans la polyglobulie primitive comprennent l'élévation du taux de vitamine B12 et de la capacité de liaison de la vitamine B12, une hyperuricémie et une hyperuricosurie (présentes chez 80% des patients), et une diminution de l'expression de MPL (récepteur de la thrombopoïétine) dans les mégacaryocytes et les plaquettes. Ces tests ne sont pas nécessaires pour le diagnostic.

Les lignes directrices diagnostiques de l'Organisation mondiale de la santé sont basées sur les taux d'hémoglobine et d'hématocrite et la mesure de la masse des globules rouges, mais sont limitées car elles ignorent la leucocytose, la thrombocytose et la splénomégalie.

Pronostic de la polyglobulie essentielle (maladie de Vaquez)

Des études récentes citent une survie médiane de 24 ans, mais de nombreux patients vivent beaucoup plus longtemps, même lorsqu'une myélofibrose se développe, et la survie devrait s'améliorer à mesure que les nouvelles thérapies seront plus largement utilisées.

Les thromboses sont les causes les plus fréquentes de morbidité et de mort, suivies par les complications de la myélofibrose et la leucémie aiguë. À l'avenir, le profilage de l'expression génique ou d'autres caractéristiques pourront contribuer à l'identification de sous-groupes pronostiques.

Traitement de la polyglobulie essentielle

  • Saignée

  • Éventuellement traitement par l'aspirine

  • Thérapie éventuellement ciblée par le ruxolitinib ou l'interféron pégylé

Le traitement doit être adapté à chaque individu, en tenant compte de l'âge, du sexe, de l'état général, des manifestations cliniques et des données biologiques. Cependant, les critères antérieurs utilisés pour stratifier le traitement selon une classification à haut ou faible risque tels que l'âge et la thrombocytose extrême (1 000 000/mcL [1 000 000 × 109/L]) n'ont pas été validés prospectivement et ne sont pas recommandés pour guider le traitement. Bien que des numérations leucocytaires très élevées (> 30 000/mL [> 30 000 × 109/L]) aient été corrélées avec l'accélération de la maladie, il n'y a pas de preuve que l'abaissement du nombre de leucocytes par la chimiothérapie prolonge la survie.

Saignée

La phlébotomie est le pilier de la thérapie. Les objectifs de la phlébotomie sont une hématocrite < 45% chez les hommes et chez les femmes. Un essai contrôlé randomisé publié en 2013 a montré que les patients randomisés à une hématocrite < 45% avaient un taux significativement plus faible de décès d'origine cardiovasculaire et de thrombose, que ceux qui avaient une hématocrite objectif de 45 à 50% (1 Références pour le traitement La polyglobulie essentielle est une néoplasie myéloproliférative chronique caractérisée par une augmentation des globules rouges morphologiquement normaux (sa caractéristique principale), mais... en apprendre davantage ). Pendant la grossesse, le taux d'hématocrite doit être abaissé à < 35%; le fœtus recevra toujours suffisamment de fer.

Une soustraction initiale de 500 mL de sang est faite et renouvelée 1 jour/2. Une quantité plus faible est prélevée (c'est-à-dire, 200 à 300 mL 2 fois/semaine) chez les patients âgés ou présentant des affections cardiaques ou cérébrovasculaires. Une fois la réduction de l'hématocrite obtenue, il est contrôlé tous les mois et maintenu à ce taux selon les besoins au moyen de saignées supplémentaires. Si nécessaire, la volémie peut être maintenue par des solutions de colloïdes ou de cristalloïdes. Les plaquettes peuvent augmenter après une phlébotomie, mais cette augmentation est petite et transitoire et une augmentation progressive du nombre de plaquettes ainsi que du nombre de leucocytes est une caractéristique de la polyglobulie primitive et ne nécessite aucune thérapie chez les patients asymptomatiques.

Chez les patients traités uniquement par phlébotomie, les besoins en phlébotomie finiront par diminuer. Ce n'est pas le signe d'une défaillance de la moelle osseuse (c'est-à-dire de la phase dite épuisée), mais plutôt d'une augmentation du volume plasmatique.

Aspirine

L'aspirine atténue les symptômes des événements microvasculaires. Ainsi, les patients présentant ou ayant présenté des symptômes d'érythromélalgie, de migraine oculaire ou d'attaques ischémiques transitoires doivent prendre de l'aspirine 81 à 100 mg par voie orale 1 fois/jour, sauf contre-indication (p. ex., à cause d'une maladie de von Willebrand acquise); des doses plus élevées peuvent être nécessaires, mais augmentent nettement le risque d'hémorragie. L'aspirine ne réduit pas l'incidence des événements macrovasculaires et n'est donc pas indiquée en cas de polyglobulie primitive asymptomatiques (en l'absence d'autres indications), en particulier chez les patients de > 70 ans.

Traitement myélosuppresseur

De nombreuses études ont montré que de nombreux traitements myélosuppresseurs, dont l'hydroxyurée, le phosphore radioactif et les agents alkylants tels que le busulfan et le chlorambucil, ne réduisent pas l'incidence des thromboses et n'améliorent pas la survie par rapport à la phlébotomie appropriée parce que la cellule souche atteinte y est résistante. Les agents alkylants tels que le chlorambucil et l'hydroxyurée augmentent également l'incidence des leucémies aiguës et des tumeurs solides; ces médicaments ne sont plus recommandés sauf dans des circonstances particulières.

Si une intervention autre qu'une phlébotomie est nécessaire (p. ex., en raison de symptômes ou d'événements thrombotiques), l'interféron ou le ruxolitinib sont préférables. L'anagrélide a été utilisé pour contrôler la numération plaquettaire mais présente à la fois une toxicité cardiaque et rénale et peut provoquer une anémie.

L'interféron alpha-2b pégylé ou l'interféron alpha-2a cible spécifiquement la cellule affectée et non les cellules souches normales dans la polyglobulie essentielle. Ces médicaments sont habituellement bien tolérées et sont efficaces pour contrôler le prurit et la production excessive de sang ainsi que pour réduire la taille de la rate. Environ 20% des patients ont une rémission moléculaire complète.

Le ruxolitinib, un inhibiteur non spécifique de JAK, est utilisé dans la polyglobulie essentielle et dans la myélofibrose post-polyglobulie essentielle. Dans la polyglobulie primitive, il est généralement donné au début à la dose de 10 mg par voie orale 2 fois/jour, tant que la réponse se produit sans toxicité excessive. Si des médicaments inhibiteurs de JAK ne sont pas disponibles et qu'une cytoréduction est nécessaire, l'interféron pégylé est le médicament de choix.

L'hydroxyurée est largement utilisée dans la polyglobulie essentielle. Cependant, bien qu'elle ait une certaine activité antiplaquettaire, elle ne prévient pas la thrombose artérielle ou veineuse et est inférieure aux inhibiteurs de JAK tels que le ruxolitinib. L'hydroxyurée ne doit être prescrite que par des spécialistes connaissant bien son utilisation et sa surveillance. .

Il n'est pas nécessaire d'abaisser le nombre de globules blancs ou de plaquettes jusqu'à la normale.

Traitement des complications

La prescription d'allopurinol 300 mg par voie orale 1 fois/jour est appropriée en cas d'hyperuricémie symptomatique ou lorsque le patient est sous traitement myélosuppresseur.

Le prurit peut être traité par des antihistaminiques, mais il est souvent difficile à soulager; le ruxolitinib et l'interféron sont efficaces. La cholestyramine, la cyproheptadine, la cimétidine ou la PUVA therapy, la paroxétine peuvent aussi donner de bons résultats. Après un bain, la peau doit être séchée délicatement.

Références pour le traitement

Points clés de la polyglobulie essentielle

  • La polyglobulie essentielle est un trouble myéloprolifératif chronique qui implique une augmentation de la production des lignées cellulaires, des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.

  • La polyglobulie primitive est due à des mutations de JAK2 ou rarement de CALR ou de LNK, dans les cellules souches hématopoïétiques qui conduisent à l'activation continue de la kinase JAK2, ce qui provoque la production de cellules en excès.

  • Les complications comprennent les thromboses, les saignements, et l'hyperuricémie; certains patients finissent par développer une myélofibrose ou rarement, une transformation en leucémie aiguë.

  • La polyglobulie essentielle est souvent suspectée pour la première fois en raison d'un taux élevé d'hémoglobine; les neutrophiles et les plaquettes sont habituellement, mais pas toujours, augmentés.

  • Rechercher des mutations de JAK2, CALR, ou LNK et parfois examen de la moelle osseuse et dosage de l'érythropoïétine sérique.

  • La phlébotomie avec pour objectif une hématocrite < 45% est essentielle.

  • Le ruxolitinib et l'interféron sont les myélosuppresseurs préférés.

Plus d'informations sur la polyglobulie essentielle

Pour des informations supplémentaires sur le traitement de la polyglobulie essentielle, voir

  • 1. Spivak, JL: How I treat polycythemia vera. Blood 134: 341–352, 2019.

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