Presque tous les patients présentant une thrombose veineuse profonde sont traités par des anticoagulants et dans < 5% des cas par des thrombolytiques. Un certain nombre d'anticoagulants sont efficaces dans la prise en charge de la thrombose veineuse profonde (voir aussi Traitement des thromboses veineuses profondes).
Anticoagulants
Les anticoagulants (voir figure et tableau ) comprennent :
Héparine de bas poids moléculaire
Héparine non fractionnée
Inhibiteurs du facteur Xa: oraux (p. ex., rivaroxaban, apixaban, edoxaban) et parentéraux (fondaparinux)
Inhibiteurs directs de la thrombine: oraux (dabigatran etexilate) et parentéraux (argatroban, bivalirudine, désirudine)
Warfarine
Les inhibiteurs oraux du facteur Xa et les inhibiteurs directs de la thrombine sont parfois appelés anticoagulants oraux directs. Cependant, il existe également des agents parentéraux qui inhibent à la fois le facteur Xa et la thrombine (héparine non fractionnée), qui inhibent principalement le facteur Xa (héparines de bas poids moléculaire) ou qui n'inhibent que le facteur Xa (fondaparinux). Ces agents peuvent être utilisés à la fois chez les patients qui ont une thrombose veineuse profonde et chez ceux qui ont une embolie pulmonaire.
Voir Traitement des thromboses veineuses profondes pour une discussion des stratégies d'anticoagulation, notamment la sélection, l'initiation et la durée du traitement.
Anticoagulants et leurs sites d'action
TF = facteur tissulaire (tissue factor). |
Anticoagulants oraux directs pour le traitement de la thromboembolie veineuse
Médicaments | Dose | Commentaires |
|---|---|---|
Inhibiteurs du facteur Xa | ||
Apixaban | 10 mg 2 fois/jour pendant 7 jours Puis 5 mg 2 fois/jour | L'apixaban ne doit pas être utilisé dans la thrombose veineuse profonde ou en cas d'embolie pulmonaire si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (0,5 mL/s/m2). La posologie peut être réduite à 2,5 mg 2 fois/jour après 6 à 12 mois de traitement. |
Edoxaban | 60 mg 1 fois/jour Si la clairance de la créatinine est de 15-50 mL/min (0,25 à 0,83 mL/s/m2) ou si le poids corporel est ≤ 60 kg, 30 mg 1 fois/jour | Un traitement initial par l'héparine est nécessaire pendant 5 jours. L'edoxaban ne doit pas être utilisé si la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (0,25 mL/s/m2). |
Rivaroxaban | 15 mg 2 fois/jour pendant 21 jours pris avec de la nourriture Puis 20 mg par voie orale 1 fois/jour avec de la nourriture | Le rivaroxaban ne doit pas être utilisé dans la thrombose veineuse profonde ou en cas d'embolie pulmonaire si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (0,5 mL/s/m2). La posologie peut être abaissée à 10 mg 1 fois/jour après 6 à 12 mois de traitement. |
Inhibiteur du facteur IIa (thrombine) | ||
Dabigatran | 150 mg 2 fois/jour | Un traitement initial par l'héparine est nécessaire pendant 5 jours. Le dabigatran ne doit pas être utilisé dans la thrombose veineuse profonde si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (0,5 mL/s/m2). |
Inhibiteurs du facteur Xa
Le rivaroxaban et l'apixaban peuvent être commencés en monothérapie dès le diagnostic ou utilisés en transition d'une héparine injectable à tout moment sans chevauchement (1). La posologie du rivaroxaban est de 15 mg par voie orale 2 fois/jour pendant 3 semaines, suivie de 20 mg par voie orale 1 fois/jour pendant un total de 3 à 6 mois. Le dosage de l'apixaban est de 10 mg par voie orale 2 fois/jour pendant 7 jours, suivi de 5 mg par voie orale 2 fois/jour pendant 3 à 6 mois.
Avant le début de l'édoxaban, un traitement initial de 5 à 7 jours par l'héparine de bas poids moléculaire ou héparine non fractionnée est nécessaire. Ensuite, l'edoxaban est administré à raison de 60 mg par voie orale 1 fois/jour. Lors de la transition à partir d'un anticoagulant injectable, l'inhibiteur du facteur Xa est généralement débuté dans les 6 à 12 heures après la dernière dose d'un protocole d'héparine de bas poids moléculaire 2 fois/jour et dans les 12 à 24 heures après un traitement par héparine de bas poids moléculaire à 1 fois/jour.
Il existe des preuves selon lesquelles l'apixaban, l'édoxaban et le rivaroxaban peuvent être utilisés chez certains patients atteints de thromboembolie veineuse associée au cancer comme alternative à la monothérapie par héparine de bas poids moléculaire (2, 3, 4, 5).
Le fondaparinux, un inhibiteur parentéral sélectif du facteur Xa, peut être utilisé en alternative à l'héparine non fractionnée ou à l'héparine de bas poids moléculaire pour le traitement initial des thromboses veineuses profondes ou de l'embolie pulmonaire. Il est administré en une dose fixe de 7,5 mg en sous-cutané 1 fois/jour (10 mg chez les patients de > 100 kg, 5 mg chez les patients de < 50 kg). Il a l'avantage d'un dosage fixe et est moins susceptible de provoquer une thrombopénie.
Inhibiteurs directs de la thrombine
Le dabigatran 150 mg par voie orale 2 fois/jour est administré uniquement après une durée initiale de traitement de 5 jours par héparines de bas poids moléculaire (1). Il est généralement débuté dans les 6 à 12 heures suivant la dernière dose d'un protocole d'héparine de bas poids moléculaire et dans les 12 à 24 heures après un traitement unidose.
Des inhibiteurs parentéraux directs de la thrombine (argatroban, bivalirudine, désirudine) sont disponibles mais n'ont pas de rôle dans le traitement préventif des thromboses veineuses profondes ou de l'embolie pulmonaire. L'argatroban peut être utile pour traiter la thrombose veineuse profonde chez les patients qui ont une thrombopénie induite par l'héparine (6).
Antagonistes de la vitamine K (warfarine)
La warfarine est une option thérapeutique en cas de thrombose veineuse profonde, hormis le cas des femmes enceintes. C'est également une option en cas de dysfonctionnement rénal sévère. La warfarine est également une option de seconde intention en cas de thromboembolie veineuse associée au cancer.
La warfarine peut être commencée, initialement à une dose de 5 à 10 mg 1 fois/jour, immédiatement en même temps que l'héparine, car il faut environ 5 jours pour atteindre l'effet thérapeutique souhaité. Les personnes âgées et les patients qui présentent une affection hépatique ont généralement besoin de doses de warfarine plus faibles. L'objectif thérapeutique est l'obtention d'un INR compris entre 2,0 et 3,0 (1). L'INR est contrôlé chaque semaine durant le 1er et le 2e mois de traitement par warfarine et chaque mois par la suite; la dose est ajustée pour maintenir l'INR à l'intérieur de cette plage. Le patient qui prend de la warfarine doit être informé de la possibilité d'interactions médicamenteuses, y compris de celles avec les aliments et les plantes médicinales délivrées sans prescription.
Rarement, la warfarine entraîne une nécrose cutanée en cas de déficit en protéine C ou de déficit en protéine S, héréditaires.
Héparine de bas poids moléculaire
Une héparine de bas poids moléculaire (p. ex., énoxaparine, daltéparine, tinzaparine) peut être administrée en ambulatoire. Comme les héparines non fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire catalysent l'action de l'antithrombine (qui inhibe l'activité protéasique des facteurs de la coagulation), aboutissant à l'inactivation du facteur Xa et à un moindre degré du facteur IIa. Les héparines de bas poids moléculaire possèdent également certaines propriétés anti-inflammatoires médiées par l'antithrombine, qui facilitent l'organisation du caillot et la résolution des symptômes et de l'inflammation. Les héparines de bas poids moléculaire sont aussi efficaces que les héparines non fractionnées en termes de réduction de la récidive de thrombose veineuse profonde, d'extension du caillot et de risque de décès par embolie pulmonaire (7). Les principales indications des héparines de bas poids moléculaire en tant que traitement de première intention sont la thrombose veineuse profonde chez la femme enceinte et la thrombose veineuse profonde survenant sous traitement par la warfarine, cas dans lesquels elles sont préférées aux anticoagulants à action directe (1, 8, 9).
Les héparines de bas poids moléculaire sont généralement administrées par voie sous-cutanée sur la base d'une posologie adaptée au poids (p. ex., énoxaparine 1,5 mg/kg en sous-cutané 1 fois/jour ou 1 mg/kg en sous-cutané toutes les 12 heures ou daltéparine 200 unités/kg en sous-cutané 1 fois/jour). Les patients qui présentent une insuffisance rénale peuvent être traités par des héparines non fractionnées ou des doses réduites d'héparine de bas poids moléculaire. La surveillance n'est pas fiable parce que les héparines de bas poids moléculaire ne prolongent significativement les résultats des tests globaux de coagulation. De plus, la réponse posologique est prévisible et il n'existe pas de corrélation claire entre l'effet anticoagulant de l'héparine de bas poids moléculaire et les hémorragies. Si la warfarine est utilisée après l'anticoagulation initiale, le traitement par les héparines de bas poids moléculaire est poursuivi jusqu'à ce qu'un anticoagulation complète soit obtenue par la warfarine (généralement environ 5 jours). La transition vers les agents oraux rivaroxaban ou apixaban peut être effectuée à tout moment sans chevauchement. La transition vers l'édoxaban ou le dabigatran nécessite au moins 5 jours de traitement par héparine de bas poids moléculaire, mais aucun chevauchement n'est nécessaire.
Les complications du traitement par héparines de bas poids moléculaire sont l'hémorragie, la thrombopénie, l'urticaire et, rarement, la survenue d'une thrombose et de réactions d'anaphylaxie. Il faut s'assurer chez le patient hospitalisé et probablement chez le patient en ambulatoire de l'absence d'hémorragie par la réalisation sériée de NFS et, le cas échéant, en recherchant une hémorragie occulte dans les selles.
Héparine non fractionnée
Les héparines non fractionnées peuvent être utilisées au lieu des héparines de bas poids moléculaire chez le patient hospitalisé et chez les patients qui ont une maladie rénale chronique avec une clairance de la créatinine de 10 à 30 mL/minute, (0,17 à 0,5 mL/s/m2) parce que les héparines non fractionnées ne sont pas éliminées par le rein. L'héparine non fractionnée est administrée en bolus et en perfusion pour obtenir une anticoagulation complète, (p. ex., temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) activé [aTCA] 1,5 à 2,5 fois celui du témoin). L'héparine non fractionnée 333 unités/kg en bolus initial, puis 250 unités/kg en sous-cutané toutes les 12 heures peut remplacer l'héparine non fractionnée IV pour faciliter la mobilité; la dose n'a pas besoin d'ajustement basé sur le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) (aTCA). Si la warfarine est utilisée après l'anticoagulation initiale, les héparines non fractionnées sont poursuivies jusqu'à obtention d'une anticoagulation complète par la warfarine (habituellement environ 5 jours).
Les complications de l'héparine non fractionnée sont semblables à celles des héparines de bas poids moléculaire, si ce n'est que la thrombopénie induite par l'héparine, qui est rare et peut mettre en jeu le pronostic vital, est plus fréquente dans le cas des héparines non fractionnées. L'utilisation à long terme des héparines non fractionnées entraîne une hyperkaliémie, une élévation des enzymes hépatiques et une ostéopénie. Rarement, les héparines non fractionnées administrées en sous-cutané entraînent la survenue d'une nécrose cutanée. Les patients hospitalisés et éventuellement les patients ambulatoires à qui on administre des héparines non fractionnées doivent être dépistés à la recherche d'un saignement.
Saignement sous traitement anticoagulant
Le saignement est la complication la plus fréquente des anticoagulants et varie sur un continuum d'hémorragie mineure à grave, mettant en jeu le pronostic vital.
En cas de saignement mineur (p. ex., épistaxis), des mesures locales pour arrêter le saignement (p. ex., pression directe) sont souvent suffisantes. L'anticoagulant n'est habituellement pas interrompu ou inversé, sauf si le saignement devient plus sévère.
En cas de saignement sévère (p. ex., hémorragie gastro-intestinale abondante), l'anticoagulant est habituellement arrêté (au moins temporairement) et d'autres mesures sont prises. Le saignement est généralement considéré comme grave quand il est:
Important (perte de ≥ 2 unités de sang dans ≤ 7 jours)
Au niveau d'un site critique (p. ex., endocrânien, intraoculaire)
Au niveau d'un site où l'hémostase est difficile à réaliser (p. ex., intestin grêle, cavité nasale postérieure, poumon)
Les facteurs de risque de saignement sévère comprennent (1, 2):
Âge ≥ 65 à 75 ans
Antécédent d'hémorragie gastro-intestinale ou d'accident vasculaire cérébral
Infarctus du myocarde récent
Coexistence d'une anémie (hématocrite < 30%), d'une insuffisance rénale terminale (créatininémie > 1,5 mg/dL [115 micromol/L]), ou diabète
Thrombopénie
Cancer évolutif
Les soins de support en cas de saignement sévère comprennent des mesures locales pour arrêter le saignement (p. ex., pression directe, cautérisation, injection). Les patients qui présentent une symptomatologie de perte volumique et ceux dont les saignements sont abondants peuvent devoir recevoir une réanimation intraveineuse liquidienne et de transfusions de culots globulaires. Ces mesures sont suffisantes pour de nombreux épisodes hémorragiques.
En cas de saignement menaçant le pronostic vital et/ou persistant ou de saignement dans un site critique, les médecins envisagent également de donner:
Agents d'inversion
Facteurs de coagulation (p. ex., concentré de complexe prothrombinique, plasma frais congelé)
Antifibrinolytiques
Cependant, par définition, ces agents sont prothrombotiques et les risques de saignement continu doivent être mis en balance avec le risque accru de thrombose.
Inversion/blocage de l'effet des anticoagulants
De nombreux anticoagulants ont des agents d'inversion spécifiques. Si ceux-ci ne sont pas disponibles ou sont inefficaces, des facteurs de la coagulation, généralement sous forme de concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs ou parfois du plasma frais congelé, peuvent être administrés. Certains anticoagulants peuvent être éliminés par hémodialyse ou bien leur absorption est bloquée par le charbon activé.
Dans le cas des héparines, l'hémorragie peut être arrêtée ou ralentie par la protamine (3). Elle est plus efficace sur l'héparine non fractionnée que sur l'héparine de bas poids moléculaire car la protamine ne neutralise que partiellement l'inactivation du facteur Xa par l'héparine de bas poids moléculaire. Pour toute administration de protamine, il faut surveiller l'absence de survenue d'une hypotension et de réactions de nature anaphylactique. Puisque l'héparine non fractionnée par voie IV a une demi-vie de 30 à 60 min, la protamine n'est habituellement pas administrée à des patients qui ont reçu de l'héparine non fractionnée (p. ex., > 60 à 120 min à l'avance) ou est administrée à une dose réduite basée sur la quantité d'héparine estimée rester dans le plasma, en se basant sur la demi-vie de l'héparine non fractionnée.
L'anticoagulation par la warfarine peut être inversée par la vitamine K (3). Si l'hémorragie est sévère, un concentré de complexe prothrombinique doit être administré; du plasma frais congelé peut être utilisé si le concentré de complexe prothrombinique n'est pas disponible. Les patients sélectionnés présentant une anticoagulation excessive (INR 5 à 9) sans hémorragie ou qui ne risquent pas une hémorragie peuvent être traités en omettant 1 ou 2 doses de warfarine et en surveillant plus fréquemment l'INR, puis en administrant la warfarine à une posologie plus faible.
Dans le cas du dabigatran, un anticorps monoclonal humanisé, l'idarucizumab est un antidote efficace en cas de saignements (3). Si l'agent n'est pas disponible, le concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs peut être administré. L'hémodialyse peut également être utile car le dabigatran n'est pas fortement lié aux protéines. Le charbon activé oral est une option si la dernière dose de dabigatran a été absorbée au cours des 2 heures précédentes.
Dans le cas des inhibiteurs du facteur Xa, l'andexanet alfa est un antidote disponible aux États-Unis; cependant, son utilisation est limitée en partie en raison de son coût élevé (3, 4). L'anticoagulation par fondaparinux peut théoriquement aussi être inversée par l'andexanet alfa, bien que cela n'ait pas été étudié dans des essais de recherche. Si l'andexanet alpha n'est pas disponible, un concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs peut être envisagé. Le charbon activé oral est une option chez les patients qui ont pris un inhibiteur du facteur Xa oral dans les quelques heures suivant la présentation (8 heures pour le rivaroxaban, 6 heures pour l'apixaban et 2 heures pour l'édoxaban). L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer les inhibiteurs oraux du facteur Xa.
Facteurs de la coagulation
Les facteurs de coagulation sont disponibles sous la forme de:
Concentré de complexe prothrombinique
Plasma frais congelé
Facteurs de coagulation individuels
Le concentré de complexe prothrombinique (PPSB) est disponible sous plusieurs formes. Le concentré de complexe prothrombinique à 3 facteurs contient des taux élevés de facteurs II, IX et X, et le concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs ajoute le facteur VII; tous deux contiennent également les protéines C et S. Le concentré de complexe prothrombinique peut être non activé ou activé, forme dans laquelle certains des facteurs ont été clivés en leurs formes actives. Le concentré de complexe prothrombinique à quatre facteurs est préféré car il a tendance à être plus efficace pour arrêter le saignement que la forme à trois facteurs (3, 5). Si un concentré de complexe prothrombinique à 3 facteurs est utilisé, du plasma frais congelé peut également être administré, car le plasma frais congelé contient du facteur VII. La dose typique est de 50 unités/kg IV. Les preuves du bénéfice étant incertaines et le risque de thrombose important, les concentrés de complexe prothrombinique doivent être réservés aux hémorragies mettant en jeu le pronostic vital.
Le plasma frais congelé contient tous les facteurs de la coagulation, mais seulement à des taux plasmatiques normaux. Il n'est généralement utilisé que si le concentré de complexe prothrombinique n'est pas disponible; il n'y a aucune preuve qu'il soit efficace en cas de saignement dû aux inhibiteurs du facteur Xa (3).
Des facteurs de coagulation individuels tels que le facteur VII recombinant activé sont disponibles, mais ne sont pas considérés comme utiles pour les saignements liés aux anticoagulants.
Antifibrinolytiques et autres agents
Les agents antifibrinolytiques (acide tranexamique et acide aminocaproïque) peuvent également être essayés, cependant leur utilisation n'a pas été étudiée pour bloquer le saignement chez les patients sous anticoagulants.
Reprise de l'anticoagulation après saignement
Un diagnostic clinique est nécessaire pour décider d'arrêter ou d'abaisser définitivement la dose d'anticoagulant.
Si un patient a presque terminé son traitement anticoagulant et présente un épisode hémorragique sévère, l'anticoagulant peut être arrêté. Cependant, si un patient vient de commencer ou est à mi-parcours du traitement et a une hémorragie sévère, la décision d'arrêter ou de réduire la dose d'anticoagulant n'est pas aussi simple et doit être prise en consultation avec une équipe multidisciplinaire et en gardant à l'esprit les priorités du patient.
Références pour les saignements dus aux anticoagulants
1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S. doi:10.1378/chest.11-2292
2. Kim K, Yamashita Y, Morimoto T, et al. Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry. Thromb Haemost. 2019;119(9):1498-1507. doi:10.1055/s-0039-1692425
3. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):594-622. doi:10.1016/j.jacc.2020.04.053
4. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2019;380:1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051
5. Puchstein D, Kork F, Schöchl H, Rayatdoost F, Grottke O. 3-Factor versus 4-Factor Prothrombin Complex Concentrates for the Reversal of Vitamin K Antagonist-Associated Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost. 2023;123(1):40-53. doi:10.1055/s-0042-1758653
Agents thrombolytiques (fibrinolytiques)
Les agents thrombolytiques, qui comprennent l'altéplase, la ténectéplase et la streptokinase lysent les caillots et peuvent être plus efficaces que l'héparine seule chez des patients sélectionnés qui ont une thrombose veineuse profonde, mais le risque de saignement est plus élevé qu'avec l'héparine. Dans la thrombose veineuse profonde, un essai clinique a montré que le traitement thrombolytique par cathéter ne réduisait pas l'incidence du syndrome post-thrombotique par rapport au traitement anticoagulant conventionnel (1). Cependant, les agents thrombolytiques ne peuvent être envisagés que chez des patients parfaitement sélectionnés atteints d'une thrombose veineuse profonde (2). Les patients qui peuvent bénéficier d'agents thrombolytiques comprennent ceux qui ont une thrombose veineuse profonde ilio-fémorale étendue qui sont plus jeunes (< 60 ans) et qui n'ont pas de facteurs de risque de saignement. Le traitement thrombolytique doit être davantage envisagé en cas de thrombose veineuse profonde étendue qui présentent une ischémie évolutive des membres (p. ex., phlegmasia cerulea dolens).
La thrombolyse dirigée par cathéter est préférée à la thrombolyse systémique dans le cas des patients présentant une thrombose veineuse profonde étendue chez lesquels la thrombolyse est utilisée (3).
L'hémorragie, si elle se produit, est le plus souvent située au niveau des sites de ponction artérielle ou veineuse. Cette complication peut être traitée en arrêtant l'agent thrombolytique et en effectuant une compression mécanique ou une réparation chirurgicale du site de ponction. Les hémorragies mettant en jeu le pronostic vital sont traitées par cryoprécipité et plasma frais congelé en plus de l'arrêt de l'agent thrombolytique.
Références pour le traitement thrombolytique
1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al. Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2017;377:2240–2252. doi: 10.1056/NEJMoa1615066
2. Kahn SR, Comerota AJ, Cushman M, et al. The postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;130(18):1636-1661. doi:10.1161/CIR.0000000000000130
3. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
