Las atrofias musculares espinales incluyen varios tipos de trastornos hereditarios caracterizados por atrofia de los músculos esqueléticos debida a la degeneración progresiva de las células situadas en el asta anterior de la médula espinal y de los núcleos motores en el tronco del encéfalo. Sus manifestaciones pueden comenzar durante el período de lactancia o en la infancia. Varían según su tipo específico y entre ellas figuran las siguientes: hipotonía, hiporreflexia, problemas para succionar, tragar y respirar, incumplimiento de las pautas del desarrollo y, en los tipos más graves, muerte muy temprana. El diagnóstico se realiza mediante estudios genéticos. El tratamiento es sintomático.
Las atrofias musculares espinales suelen ser el resultado de mutaciones autosómicas recesivas que afectan al gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1) en el brazo largo del cromosoma 5, lo que con mayor frecuencia causa una deleción homocigota del exón 7. Las atrofias musculares espinales pueden afectar el sistema nervioso central y, por lo tanto, no son trastornos puraos del sistema nervioso periférico. SMN2 es un gen modificador; es 99% idéntico al gen SMN1 y se localiza en 5q; si está presente en varias copias, SMN2 puede modificar la gravedad de la enfermedad y explicar las diferencias fenotípicas entre los niños con AME. Además, hay formas raras de AME que no se deben a mutaciones 5q.
Hay 5 tipos principales de atrofia muscular espinal.
En la atrofia muscular espinal tipo 0, el inicio es prenatal; se manifiesta con disminución del movimiento fetal al final del embarazo y debilidad e hipotonía graves al nacer. Los recién nacidos afectados tienen diplejía facial, arreflexia, defectos cardíacos y, a veces, artrogriposis. La muerte por insuficiencia respiratoria se produce dentro de los primeros 6 meses.
La atrofia muscular espinal tipo 1 (atrofia muscular espinal del lactante, o enfermedad de Werdnig-Hoffmann) también está presente en el útero y se vuelve sintomática alrededor de los 6 meses de edad. Los lactantes afectados tienen hipotonía (muchas veces notable ya al nacimiento), hiporreflexia, fasciculaciones linguales y una dificultad pronunciada para succionar, tragar e incluso respirar. La muerte, normalmente debida a una insuficiencia respiratoria, sucede durante el primer año en el 95% de los casos y antes de los 4 años en todos.
En la atrofia muscular espinal tipo 2 (forma intermedia, o enfermedad de Dubowitz), los síntomas suelen manifestarse entre los 3 y los 15 meses de edad; < 25% de los niños afectados aprende a sentarse y ninguno camina ni gatea. Los niños presentan debilidad muscular flácida y fasciculaciones, que puede ser difícil de ver cuando son pequeños. Los reflejos osteotendinosos profundos están ausentes. Puede existir disfagia. La mayoría de los niños están confinados a una silla de ruedas a los 2 o 3 años. El trastorno normalmente es mortal durante los primeros años de vida, muchas veces a raíz de las complicaciones respiratorias. Sin embargo, su progresión puede detenerse de manera espontánea y dejar al niño con una debilidad permanente no progresiva y un elevado riesgo de escoliosis grave y sus complicaciones.
La atrofia muscular espinal de tipo 3 (forma juvenil o enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander) suele manifestarse entre los 15 meses y los 19 años. Los hallazgos son semejantes a los del tipo I, pero su progresión es más lenta y la esperanza de vida, más larga; algunos pacientes tienen una expectativa de vida normal. Algunos casos familiares son secundarios a defectos en enzimas específicas (p. ej., la deficiencia de hexosaminidasa). La debilidad y la consunción simétrica progresan desde las zonas proximales a la distales y son más evidentes en las piernas, comenzando en el cuádriceps y en los flexores de la cadera. Más tarde se afectan los brazos. La expectativa de vida depende de la aparición de complicaciones respiratorias.
La atrofia muscular espinal tipo 4 (de inicio tardío) puede heredarse como un trastorno genético recesivo, dominante o ligado al cromosoma X, con inicio en la edad adulta (30 a 60 años) y progresión lenta principalmente de la debilidad y atrofia muscular proximal. Puede ser difícil distinguir este trastorno de la esclerosis lateral amiotrófica, que afecta sobre todo las neuronas motoras inferiores.
La atrofia muscular bulboespinal ligada al cromosoma X (enfermedad de Kennedy) se presenta típicamente en hombres (de 30 a 50 años) con calambres musculares, fasciculaciones, mialgias y debilidad (1). Se debe a una expansión de repeticiones del trinucleótido CAG en el gen del receptor de andrógenos. Los síntomas bulbares, incluyendo disfagia y disartria, ocurren más tarde en el curso de la enfermedad. Las fasciculaciones en la lengua y la cara se consideran patognomónicas. Las manifestaciones sistémicas son frecuentes e incluyen anomalías endocrinas (ginecomastia en el 70-80% de los pacientes debido a insensibilidad androgénica), problemas genitourinarios (disfunción sexual en el 40-50% de los pacientes) y anomalías cardíacas (ECG anormal e hipertrofia ventricular).
Referencia
1. Devine H, Solomons M, Zampedri L, et al. Kennedy's disease. Pract Neurol. 2024;24(4):302-305. Published 2024 Jul 16. doi:10.1136/pn-2023-004041
Diagnóstico de las atrofias musculares espinales
Estudios electrodiagnósticos
Estudios genéticos
El diagnóstico de la atrofia muscular espinal debe sospecharse en los pacientes que presentan una consunción muscular y una debilidad flácida inexplicables, sobre todo en los lactantes y los niños.
Hay que llevar a cabo una electromiografía (EMG) y estudios de la conducción nerviosa; deben incluirse los músculos inervados por los nervios craneales. La conducción es normal, pero los músculos afectados, aunque a menudo sin afectación clínica, se encuentran denervados.
El diagnóstico definitivo se realiza con pruebas genéticas, que detectan la mutación causal aproximadamente en el 95% de los pacientes (1).
En ocasiones se realiza una biopsia muscular para excluir causas tratables y para determinar el pronóstico. Las enzimas séricas (p. ej., creatina cinasa o aldolasa) pueden estar ligeramente elevadas.
La amniocentesis, que se realiza cuando los antecedentes familiares son positivos, con frecuencia resulta diagnóstica.
Referencia del diagnóstico
1. Ogino S, Wilson RB. Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Hum Genet. 111 (6):477–500, 2002. doi: 007/s00439-010.102-0828-x
Tratamiento de las atrofias musculares espinales
Tratamiento de sostén
Terapias basadas en genes (nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi o risdiplam)
No hay cura definitiva. El tratamiento de las atrofias musculares espinales incluye medidas de sostén y terapias modificadoras de la enfermedad.
La fisioterapia, las ortesis y los aparatos especiales pueden beneficiar a los pacientes con una enfermedad estacionaria o de progresión lenta al prevenir la escoliosis y las contracturas. Los dispositivos de adaptación, disponibles a través de fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales, pueden mejorar la independencia de los niños y su autocuidado al permitirles comer por sí solos, escribir o utilizar un ordenador.
Nusinersen es un oligonucleótido antisentido que modula el corte y empalme del ARN premensajero del gen de supervivencia de las motoneuronas 2 (SMN2); el nusinersen puede mejorar marginalmente la función motora y retrasar la aparición de discapacidad y la muerte (1, 4). Debe administrarse por vía intratecal.
El onasemnogen abeparvovec-xioi se puede utilizar para tratar a niños < 2 años y que tienen mutaciones bielélicas en SMN1. El onasemnogene abeparvovec-xioi utiliza un vector derivado de adenovirus para transportar un gen SMN a las células de la neurona motora. Se administra una sola dosis única de la droga durante 1 hora por infusión IV. En un estudio en el que participaron 15 niños, algunos alcanzaron hitos motores, como sentarse sin ayuda, alimentarse por vía oral, darse la vuelta, caminar de manera independiente y evitar la ventilación permanente (2, 4). La lesión hepática grave es un riesgo potencial.
Risdiplam, un modificador de la neurona motora 2 (SMN2), se puede utilizar para tratar la atrofia muscular espinal en pacientes ≥ 2 meses de edad. Se administra por vía oral o a través de una sonda de alimentación 1 vez al día (3). Un estudio abierto de 21 pacientes, de entre 28 días y 3 meses de edad, mostró que el uso de dosis altas de risdiplam se asoció con la capacidad de sentarse de forma independiente y la prevención de la ventilación permanente (4). Fiebre, diarrea y exantema fueron los efectos adversos más frecuentes.
Referencias del tratamiento
1. Pechmann A, Behrens M, Dörnbrack K, et al. Effect of nusinersen on motor, respiratory and bulbar function in early-onset spinal muscular atrophy. Brain. 146 (2):668–677, 2023. doi: 10.1093/brain/awac252
2. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med .377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
3. Baranello G, Servais L, Day J, et al. P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
4. Day JW, Howell K, Place A, et al. Advances and limitations for the treatment of spinal muscular atrophy. BMC Pediatr. 2022;22(1):632. Published 2022 Nov 3. doi:10.1186/s12887-022-03671-x
Conceptos clave
Si los lactantes y los niños presentan atrofia muscular y debilidad flácida inexplicables, debe evaluarse la presencia de atrofias musculares espinales.
El EMG muestra denervación muscular.
Utilizar las pruebas genéticas para confirmar la presencia y el tipo de atrofia muscular espinal.
Derivar a los pacientes a fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales, que pueden ayudar a los pacientes a aprender a funcionar de forma más independiente.
Nusinersen, onasemnogene, o risdiplam pueden mejorar marginalmente la función motora y retrasar el desarrollo de discapacidad y la muerte.
