El carcinoma hepatocelular suele desarrollarse en pacientes con cirrosis y es frecuente en áreas donde la infección por los virus de hepatitis B y C es prevalente. Los signos y los síntomas suelen ser inespecíficos. El diagnóstico se basa en las concentraciones de alfa-fetoproteína (AFP), las pruebas de diagnóstico por la imagen y, en ocasiones, la biopsia hepática. En los pacientes con riesgo elevado, suelen recomendarse pruebas de cribado con mediciones periódicas de AFP y ecografía. El pronóstico es desfavorable cuando el cáncer es avanzado o si la función de síntesis hepática es anormal, pero en los tumores pequeños limitados al hígado, las terapias ablativas son paliativas y la resección quirúrgica o el trasplante de hígado en ocasiones son curativos.
El carcinoma hepatocelular es el tipo más frecuente de cáncer hepático primario. En los Estados Unidos en 2023 se esperan alrededor de 41.210 casos nuevos y alrededor de 29.380 muertes debidas a cáncer primario de hígado, incluidos cánceres de los conductos biliares intrahepáticos. Alrededor de tres cuartas partes de estos cánceres de hígado serán carcinoma hepatocelular. El cáncer hepático es aproximadamente 2 veces más frecuente en hombres que en mujeres. No obstante, es más frecuente fuera de los Estados Unidos, en particular en Asia oriental y en África subsahariana, donde su incidencia coincide con la distribución geográfica de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV).
Etiología del carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular suele ser una complicación de la cirrosis.
La infección por HBV aumenta > 100 veces el riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular en portadores de HBV. La integración del HBV-DNA en el genoma del huésped podría iniciar la transformación maligna, incluso en ausencia de hepatitis crónica o cirrosis.
Otros trastornos que ocasionan carcinoma hepatocelular son la cirrosis secundaria a la infección crónica por el virus de la hepatitis C (HCV), la hemocromatosis y la cirrosis alcohólica. En forma similar a la infección por HBV, el carcinoma hepatocelular puede desarrollarse en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica no cirrótica. Los pacientes con cirrosis generada por otras enfermedades también presentan mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.
Los carcinógenos ambientales podría cumplir un papel. Se cree que la ingestión de alimentos contaminados con aflatoxinas micóticas produciría la incidencia elevada de carcinoma hepatocelular observada en las regiones subtropicales.
Signos y síntomas del carcinoma hepatocelular
Con mayor frecuencia, los pacientes son asintomáticos y los tumores se diagnostican durante las pruebas de cribado sistemáticas. Los pacientes con CHC avanzado pueden presentar dolor abdominal, pérdida de peso, una masa en el cuadrante superior derecho y deterioro del estado general de causa desconocida. En ciertos casos, los pacientes presentan fiebre. En unos pocos, la primera manifestación del carcinoma hepatocelular es ascitis hemática, shock o peritonitis, secundarios a una hemorragia tumoral. En ocasiones se desarrolla un roce hepático o un soplo.
A veces surgen complicaciones metabólicas sistémicas, como hipoglucemia, eritrocitosis, hipercalcemia e hiperlipidemia. Estas complicaciones pueden manifestarse en forma clínica.
Diagnóstico del carcinoma hepatocelular
Medición de la concentración de alfa-fetoproteína (AFP)
Estudios de diagnóstico por la imagen (TC, ecografía o RM)
Los médicos sospechan carcinoma hepatocelular si
Sienten un hígado aumentado de tamaño.
Se presenta una descompensación inexplicable de la enfermedad hepática crónica.
Una prueba de imagen detecta una masa en el cuadrante superior derecho del abdomen durante un examen hecho por otras razones, sobre todo si los pacientes tienen cirrosis.
Sin embargo, los programas de detección permiten a los médicos identificar muchos carcinomas hepatocelulares antes de que desarrollen síntomas.
El diagnóstico se basa en la medición de la AFP y en un estudio de diagnóstico por imágenes. En los adultos, la AFP indica una desdiferenciación de los hepatocitos, que con mayor frecuencia hace sospechar la presencia de un carcinoma hepatocelular; en el 40 al 65% de los pacientes con cáncer se identifican concentraciones elevadas de AFP (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). De lo contrario, estas concentraciones elevadas son infrecuentes, salvo en el teratocarcinoma del testículo, que es un tumor mucho menos frecuente. Las concentraciones más bajas son menos específicas y pueden indicar regeneración hepatocelular (p. ej., en la hepatitis). Otras pruebas en sangre, como AFP-L3 (una isoforma de la AFP) y la des-gamma–carboxiprotrombina, se evalúan en la actualidad como marcadores para la detección temprana del carcinoma hepatocelular.
En función de las preferencias y las capacidades locales, el primer estudio de diagnóstico por imágenes podría ser una TC con contraste, una ecografía o una RM. Los estudios de diagnóstico por imágenes con contraste deben solicitarse como un protocolo de triple fase porque la tercera fase, o la de contraste tardío, es esencial para el diagnóstico radiológico del carcinoma hepatocelular. La arteriografía hepática es útil en casos ambiguos y puede indicarse para definir la anatomía vascular cuando se planea una terapia ablativa o una cirugía.
Los criterios radiológicos conocidos como LI-RADS (sistema de informe y datos de imágenes hepáticas) se utilizan para diagnosticar el carcinoma hepatocelular (CHC) con alta sensibilidad y características radiográficas clave, incluida la presencia de aumento del contraste arterial, seudocápsula alrededor de la lesión, desaparición y crecimiento de la lesión durante el intervalo entre estudios (1).
Si el diagnóstico por la imagen revela hallazgos característicos y la concentración de AFP es elevada, puede confirmarse el diagnóstico. No obstante, en casos contados, se indica una biopsia hepática, a menudo bajo guía ecográfica o tomográfica, para obtener un diagnóstico definitivo.
Estadificación
Si se diagnostica un carcinoma hepatocelular, su evaluación para la estadificación suele requerir una TC de tórax sin contraste, estudios de diagnóstico por la imagen de la vena porta (si no se solicitaron antes) con RM o TC con contraste para excluir una trombosis. En los casos de elevación significativa de la fosfatasa alcalina o la AFP o si se encuentra un tumor que no cumple con los criterios de Milán, a menudo se utiliza una gammagrafía ósea para descartar metástasis óseas.
Se pueden utilizar varios sistemas para estadificar un carcinoma hepatocelular; ninguno se emplea en forma universal. Un sistema es el sistema TNM, basado en lo siguiente (véase tabla Estadificación del carcinoma hepatocelular):
T: Cantidad de tumores primarios, tamaño y diseminación a los órganos adyacentes
N: Diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos adyacentes
M: Metástasis hacia otros órganos
Los números (0 a 4) se agregan a las letras T, N y M para indicar la gravedad creciente de la enfermedad.
Otros sistemas de puntuación incluyen los sistemas de estadificación de Okuda y el de la Clínica de Cáncer de Hígado de Barcelona (BCLC). Además del tamaño del tumor, la extensión local y las metástasis, estos sistemas incorporan información sobre la gravedad de la enfermedad hepática.
Cribado
Los programas de cribado detectan un número creciente de carcinomas hepatocelulares. La evaluación sistemática de los pacientes con cirrosis parece razonable, aunque esta medida es controversial y no demostró una reducción de la tasa de mortalidad. Un método frecuente de cribado es la ecografía cada 6 o 12 meses. Sin embargo, en pacientes obesos, debido a que la sensibilidad de la ecografía es limitada, la ecografía alternada con RM o TC debe considerarse para el cribado. Muchos expertos recomiendan la evaluación sistemática de los pacientes con hepatitis B de larga data, incluso en ausencia de cirrosis. En la actualidad se reconoce que los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) representan el 50% de los casos de CHC no cirrótico (2). Sin embargo, a pesar de este reconocimiento, el cribado aún no se recomienda para estos pacientes.
Referencias del diagnóstico
1. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304
2. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69:182-236, 2018.
Tratamiento del carcinoma hepatocelular
Trasplante si los tumores cumplen con los criterios de Milán (un tumor < 5 cm o tres tumores < 3 cm sin invasión vascular y alfa-fetoproteína < 500 mcg/L).
El tratamiento del carcinoma hepatocelular depende de su estadio (1) y de la gravedad subyacente de la enfermedad hepática.
En presencia de un solo tumor < 5 cm o ≤ 3 tumores todos ≤ 3 cm y que están limitados al hígado sin invasión microvascular, y con AFP < 500 mcg/L, el trasplante de hígado parece lograr un pronóstico tan favorable como cuando se indica para pacientes con otras enfermedades no neoplásicas. El trasplante hepático puede ser curativo. Estos criterios de Milán se utilizan para identificar pacientes con carcinoma hepatocelular que son buenos candidatos para el trasplante de hígado (2). Las directrices de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de 2018 también utilizan los criterios de Milán para la selección de los pacientes para el trasplante de hígado (3).
En pacientes seleccionados con tumores singulares < 5 cm y sin hipertensión portal, la resección quirúrgica es potencialmente curativa, con tasas de supervivencia a 5 años del 60 al 80%.
Los tratamientos ablativos (p. ej., quimioembolización arterial transhepática, embolización con microesferas de Itrio-90 [terapia selectiva de radiación interna o SIRT], embolización transarterial con microesferas liberadoras de fármacos, ablación por radiofrecuencia) son paliativos y reducen la velocidad de proliferación del tumor, por lo que suelen indicarse en pacientes que aguardan un trasplante de hígado. Para los tumores pequeños < 2 cm, la ablación por radiofrecuencia (ARF) es potencialmente curativa.
Si el tumor es grande (> 5 cm), es multifocal, ha invadido la vena porta o es metastásico (es decir, estadio III o superior), el trasplante no es una opción inmediata. Sin embargo, con una combinación de terapia dirigida al hígado (p. ej., quimioembolización de la arteria transhepática [TACE] y quimioterapia sistémica), un subgrupo de pacientes puede disminuir su estadio de acuerdo con los criterios de Milán y luego ser elegible para ser reconsiderado para un trasplante de hígado. Se logra un tratamiento más óptimo del carcinoma hepatocelular avanzado si este es analizado por un consejo multidisciplinario experto en tumores. Par el carcinoma hepatocelular, la terapia sistémica tradicional se efectuaba con sorafenib, que solo mejora en forma leve los resultados, con una mediana de supervivencia de 10,7 meses en comparación con 7,9 meses con placebo (4). Varios agentes nuevos de quimioterapia logran una supervivencia más prolongada o causan menos efectos adversos que el sorafenib; estos incluyen lenvatinib, regorafenib e inmunoterapia con atezolizumab más bevacizumab o tremelimumab más durvalumab. La supervivencia libre de progresión fue mayor con lenvatinib que con sorafenib y es una terapia de primera línea alternativa.
Las terapias sistémicas, incluida la inmunoterapia, están evolucionando con rapidez y han dado resultados promisorios en el carcinoma hepatocelular. El atezolizumab y el bevacizumab están disponibles como terapia combinada para pacientes con CHC avanzado que no han recibido terapia sistémica previa. El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del punto de control inmunitario (checkpoint inhibitor) (PD-L1), mientras que el bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Cada vez más evidencia apoya el uso de estos 2 fármacos como terapia de primera línea para el tratamiento sistémico del carcinoma hepatocelular (5, 6). Un gran metanálisis que comparó 6290 pacientes con quimioterapia sistémica de primera línea reveló una mejor supervivencia global con bevacizumab/atezolizumab que con sorafenib, lenvatinib o nivolumab (6). Los eventos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento. Las guías de la American Society of Clinical Oncology de 2020 recomiendan el uso de atezolizumab y bevacizumab como terapia de primera línea para pacientes con enfermedad hepática de clase A de Child-Pugh y estado 0–1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (7).
Debido al mayor riesgo de hemorragia con atezolizumab y bevacizumab, los pacientes deben y a la ligadura de las várices antes de iniciar el tratamiento. La inmunoterapia no se recomienda en pacientes con recidiva del carcinoma hepatocelular después del trasplante porque la estimulación del sistema inmunitario del huésped puede conducir a tasas más altas de rechazo (8). Un nuevo régimen combina tremelimumab, un anticuerpo anti-linfocito T citotóxico-proteína 4 (o "CTLA-4") más durvalumab (un anti-PD-L1). En el ensayo Himalaya, el tremelimumab con durvalumab mejoró la supervivencia más que la monoterapia con sorafenib de primera línea que se administraba en forma previa (9). Esta combinación ya está disponible para pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable y a menudo se utiliza como una alternativa para pacientes con cirrosis de clase A de Child-Pugh y excelente estado funcional que no pueden recibir bevacizumab.
Referencias del tratamiento
1. Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD. Hepatology 68 (2):723-750, 2018. doi: 10.1002/hep.29913
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
5. Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 382:1894-1905, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915745
6. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
7. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al: Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
8. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
9. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo, et al: Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid 1(8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015. Publicado el 6 de junio de 2022.
Prevención del carcinoma hepatocelular
El uso de la vacuna contra HBV con el tiempo disminuye la incidencia, en especial en áreas endémicas. La prevención del desarrollo de cirrosis de cualquier origen (p. ej., a través del tratamiento de la hepatitis C crónica, la detección temprana de la hemocromatosis, prevención y tratamiento del síndrome metabólico, o el manejo del alcoholismo) también puede influir en forma significativa sobre la incidencia de cáncer.
Conceptos clave
El carcinoma hepatocelular suele ser una complicación de la cirrosis y es más común en partes del mundo donde la hepatitis B es prevalente.
Considerar el diagnóstico si el examen físico o una prueba de imagen detecta hepatomegalia o si la enfermedad hepática crónica empeora de forma inesperada.
Diagnosticar el carcinoma hepatocelular en base a los resultados del nivel de AFP y de imágenes del hígado, y estadificarlo utilizando TC de tórax sin contraste, estudios por imágenes de la vena porta, y en ocasiones gammagrafía ósea.
Considerar el trasplante hepático si los tumores cumplen los criterios de Milan.
La prevención implica el uso de la vacuna contra la hepatitis B y el manejo de los trastornos que pueden causar cirrosis.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: The latest guiding principles and objectives for the treatment of hepatocellular carcinoma.
