Muchos fármacos (p. ej., estatinas) suelen causar una elevación asintomática de las concentraciones de las enzimas hepáticas [alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina]. No obstante, con escasa frecuencia se desarrolla una lesión hepática significativa desde el punto de vista clínico (p. ej., con ictericia, dolor abdominal o prurito) o con compromiso de la función hepática, que disminuye la síntesis de proteínas [p. ej., con prolongación del tiempo de protrombina (TP) o hipoalbuminemia].
No se recomienda suspender el tratamiento con estatinas en pacientes con enfermedad hepática crónica. El uso de estatinas en pacientes con enfermedad hepática crónica no es diferente de su uso en pacientes sin enfermedad hepática basal. Por el contrario, las estatinas pueden tener propiedades antifibróticas y pueden beneficiar a los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) e hígado graso no alcohólico (HGNA), (1, 2). Las pautas (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) afirman que los pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) tienen alto riesgo de morbimortalidad cardiovascular y que los pacientes con hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica no tienen mayor riesgo de lesión hepática grave por estatinas. Estas guías confirman que las estatinas pueden usarse para tratar la dislipidemia en pacientes con hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis por esteatohepatitis alcohólica Las estatinas pueden usarse con precaución en dosis bajas en pacientes con cirrosis descompensada después de analizar con cuidado la relación riesgo:beneficio (3).
El título "lesión hepática inducida por fármacos" podría usarse para designar una lesion hepática significativa desde el punto de vista clínico o una lesión de todo el hígado (incluso aunque sea asintomática). La lesión hepática inducida por fármaco puede ser secundaria a medicamentos naturales, plantas y suplementos nutricionales, así como también a fármacos (3, 4, 5).
Referencias generales
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al: AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
4. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Fisiopatología de la lesión hepática relacionada con fármacos
La fisiopatología de la lesión hepática inducida por fármacos varía en función de la droga (u otra hepatotoxina) y, en muchos casos, no se comprende en su totalidad. Los mecanismos que la provocan abarcan la unión covalente del fármaco a proteínas celulares, que desencadena una lesión inmunitaria, la inhibición de las vías del metabolismo celular, el bloqueo de las bombas de transporte celulares, la inducción de la apoptosis y la interferencia sobre la función mitocondrial.
En general, se considera que los siguientes factores aumentan el riesgo de desarrollar una lesión hepática inducida por fármaco:
Edad ≥ 18 años
Obesidad
Embarazo
Consumo concomitante de alcohol
Polimorfismos genéticos (diagnosticados con frecuencia creciente)
Patrones de lesión hepática
El desarrollo de una lesión hepática inducida por un fármaco puede ser predecible (cuando la lesión se produce poco después de la exposición y está relacionada con la dosis) o impredecible (cuando la lesión se desarrolla después de un período de latencia y no guarda relación con la dosis). Las lesiones hepáticas inducidas por fármacos predecibles (con mayor frecuencia intoxicación por paracetamol) son una causa frecuente de ictericia e insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos. La lesión hepática inducida por fármacos de aparición impredecible es una causa rara de enfermedad hepática grave. El informe de lesiones hepáticas subclínicas inducidas por fármacos podría ser inferior al real.
Desde el punto de vista bioquímico, suelen identificarse tres tipos de lesiones hepáticas (véase tabla Fármacos potencialmente hepatotóxicos):
Hepatocelular: la toxicidad hepatocelular suele manifestarse con malestar general y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, asociado con un aumento significativo de las concentraciones de aminotransferasas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] o ambas), que en los casos graves podría acompañarse con hiperbilirrubinemia. En esta situación, la hiperbilirrubinemia se denomina ictericia hepatocelular y, de acuerdo con la ley de Hy, produce tasas de mortalidad de hasta 50%. Si la lesión hepatocelular provoca ictericia, compromiso de la síntesis hepática y encefalopatía, la probabilidad de recuperación espontánea es baja y debe considerarse el trasplante de hígado. Este tipo de lesión puede ser secundaria a fármacos como paracetamol e isoniacida.
Colestásica: la hepatotoxicidad colestásica se caracteriza por el desarrollo de prurito e ictericia asociados con un aumento significativo de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina. En general, este tipo de lesión es menos grave que los síndromes hepatocelulares graves, pero la recuperación podría ser prolongada. Las sustancias que ocasionan este tipo de lesiones son la amoxicilina/clavulánico y la clorpromazina. En raras oportunidades, una hepatotoxicidad colestásica provoca una hepatopatía crónica con síndrome de conductos biliares evanescentes (destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos).
Mixta: en estos síndromes clínicos, no predomina con claridad un aumento de la concentración de aminotransferasa ni de fosfatasa alcalina. Los síntomas también pueden ser mixtos. Ciertos fármacos como la fenitoína pueden causar este tipo de lesión.
Diagnóstico de la lesión hepática relacionada con fármacos
Identificación de los patrones característicos de las alteraciones en las pruebas de laboratorio
Exclusión de otras causas
La presentación varía en forma amplia, desde la ausencia de síntomas o síntomas inespecíficos (p. ej., malestar general, náuseas, anorexia) hasta ictericia, compromiso de la síntesis hepática y encefalopatía. La detección temprana de la lesión hepática inducida por fármacos mejora el pronóstico.
La clave para el diagnóstico de la lesión hepática inducida por fármacos es la identificación de una hepatotoxina potencial, un patrón de anomalías en las pruebas hepáticas que son características de la sustancia (su firma), y un comienzo de la lesión que coincide en el tiempo con el perfil típico de la hepatotoxina causante. Los posibles agentes causantes pueden evaluarse utilizando la base de datos de LiverTox. Esta base de datos de Internet de fácil acceso está financiada por los National Institutes of Health. Incluye información sobre la probabilidad de que una sustancia cause lesión hepática inducida por fármacos, el patrón de la lesión, su evolucion temporal y el período de recuperación estimado. También incluye enlaces a informes de casos sobre posibles agentes causantes. (Se puede acceder a la base de datos en el siguiente enlace: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury).
Como no hay una prueba que permita confirmar el diagnóstico, deben excluirse otras causas de hepatopatía, en especial virales, biliares, alcohólicas, autoinmunitarias y metabólicas (1). Debe evitarse la reexposición al fármaco. Los casos en los que se sospecha lesión hepática inducida por fármacos deben informarse al programa de monitorización de reacciones adversas de la Food and Drug Administration (FDA) (MedWatch), así como a la DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), una organización de investigación patrocinada por los National Institutes of Health (NIH) para mejorar la comprensión de las causas y los resultados de la lesión pulmonar inducida por fármacos en los Estados Unidos. La información sobre la elegibilidad para el estudio se puede encontrar en el sitio web de DILIN (https://dilin.org/for-practitioners/).
Perlas y errores
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Referencia del diagnóstico
1. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Tratamiento de la lesión hepática relacionada con fármacos
Suspensión inmediata del fármaco
El tratamiento debe basarse en la suspensión del fármaco que, si se realiza en forma temprana, suele lograr la reversión del cuadro. En los casos graves, debe solicitarse una interconsulta con un especialista, sobre todo si el paciente desarrolla ictericia hepatocelular y compromiso de la función hepática, dado que podría ser necesario un trasplante de hígado. Hay antídotos para la lesión hepática inducida por fármacos, pero solo para algunas hepatotoxinas, como N-acetilcisteína para la intoxicación por paracetamol y silimarina o penicilina para el envenenamiento por Amanita phalloides. En ocasiones, los corticosteroides pueden ayudar en la lesión hepática inducida por fármacos con síndrome DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, por su sigla en inglés) o en una lesión autoinmunitaria, como en la toxicidad por minociclina o por el inhibidor del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1.
Prevención de la lesión hepática relacionada con fármacos
Los esfuerzos para evitar la lesión hepática inducida por fármacos comienzan durante el proceso de desarrollo del fármaco, aunque la aparente seguridad en los ensayos preclínicos pequeños no asegura la seguridad durante su uso generalizado. La vigilancia poscomercializacion, que ahora es cada vez más requerida por la FDA (Food and Drug Administration), puede identificar algunos fármacos que podrían ser hepatotóxicos. El LiverTox database puede ser muy útil.
No se demostró que el control sistemático de las concentraciones de enzimas hepáticas disminuya la incidencia de hepatotoxicidad. El uso de la farmacogenómica puede permitir la adaptación del consumo de fármacos y evitar posibles toxicidades en pacientes susceptibles.
Conceptos clave
Es mucho más probable que los fármacos causen una anomalía asintomática en la función del hígado que una lesión o disfunción hepática clínicamente evidente.
Los factores de riesgo para lesión hepática inducida por fármacos incluyen la edad ≥ 18 años, la obesidad, el embarazo, el consumo concomitante de alcohol y ciertos polimorfismos genéticos.
La lesión hepática inducida por fármacos puede ser predecible y dependiente de la dosis o impredecible y sin relación con la dosis.
La lesión hepática inducida por fármacosF puede ser hepatocelular, colestásica (por lo general menos grave que la hepatocelular), o mixta.
Para confirmar el diagnóstico, deben excluirse otras causas de hepatopatía, en especial enfermedades virales, biliares, alcohólicas, autoinmunitarias y metabólicas.
No volverse a exponer a los pacientes a fármacos sospechosos de causar lesión hepática inducida por fármacos.
