El hiperparatiroidismo se produce cuando una o varias glándulas paratiroideas se vuelven hiperactivas, lo que causa niveles séricos elevados de hormona paratiroidea y produce hipercalcemia. Los pacientes pueden ser asintomáticos o tener síntomas de gravedad variable, como fatiga crónica, dolores corporales, dificultad para dormir, dolor óseo, pérdida de memoria, escasa concentración, depresión y cefaleas. El diagnóstico se basa en las concentraciones séricas de calcio y hormona paratiroidea. Se realiza cirugía para extirpar las glándulas hiperactivas.
Etiología del hiperparatiroidismo
La causa más frecuente de hiperparatiroidismo primario es:
Adenoma paratiroideo
Los adenomas paratiroideos son con mayor frecuencia adenomas solitarios. Sin embargo, el adenoma paratiroideo puede ser hereditario en pacientes con otros tumores endocrinos, en particular ciertos síndromes de neoplasia endocrina múltiple.
Otra causa es la hiperplasia de las glándulas paratiroides.
En el hiperparatiroidismo secundario, los trastornos que causan hipocalcemia estimulan las glándulas paratiroides para que aumenten la secreción de hormona paratiroidea (PTH). Los pacientes con hiperparatiroidismo secundario crónico pueden desarrollar hiperparatiroidismo terciario, caracterizado por una secreción autónoma de PTH independiente de los niveles séricos de calcio.
Fisiopatología del hiperparatiroidismo
La hormona paratiroidea (PTH) aumenta el calcio sérico en:
Aumento de la reabsorción tubular distal de calcio
Movilización rápida de calcio y fosfato del hueso (resorción ósea)
Aumentar la absorción intestinal de calcio mediante la estimulación de la conversión de vitamina D en su forma más activa, calcitriol
El hiperparatiroidismo se caracteriza por:
Primaria: secreción excesiva de PTH debido a un trastorno de las glándulas paratiroides
Secundario: la hipocalcemia debida a trastornos no paratiroideos que inducen hipersecreción crónica de PTH
Terciario: secreción autónoma de PTH no relacionada con la concentración sérica de calcio en pacientes con hiperparatiroidismo secundario de larga data
Hiperparatiroidismo primario
El hiperparatiroidismo primario es un trastorno generalizado secundario a la secreción excesiva de hormona paratiroidea por una o varias glándulas paratiroides. Es probable que sea la causa más frecuente de hipercalcemia, en particular en pacientes que no están internados. La incidencia aumenta con la edad y es mayor en mujeres posmenopáusicas. También se observa una incidencia elevada ≥ 3 décadas después de la irradiación cervical.
Causas primarias de hiperparatiroidismo hipercalcemia, hipofosfatemia, y resorción ósea excesiva (que conduce a osteoporosis). La mayoría de las veces, los pacientes debutan con hipercalcemia asintomática. La nefrolitiasis también es común, s en particular cuando se desarrolla hipercalciuria como resultado de una hipercalcemia de larga data.
La evaluación preoperatoria realizada por cirujanos experimentados incluye pruebas de diagnóstico por la imagen de las paratiroides para identificar pacientes con enfermedad multiglandular (15%). En pacientes seleccionados se emplean también pruebas de calcio en orina de 24 horas para diferenciar hiperparatiroidismo primario de hipercalcemia hipocalciúrica familiar. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar puede presentarse con hipercalcemia y hormona paratiroidea normal o levemente elevada, pero se diferencia del hiperparatiroidismo primario por la presencia de calcio urinario bajo.
Hiperparatiroidismo secundario
El hiperparatiroidismo secundario aparece con mayor frecuencia en la nefropatía crónica avanzada cuando la disminución de la síntesis de vitamina D activa en los riñones y otros factores producen hipocalcemia y estimulan la secreción de PTH en forma crónica. La hiperfosfatemia que se desarrolla en respuesta a la nefropatía crónica también contribuye a este cuadro.
El hiperparatiroidismo secundario puede desarrollarse en pacientes con enfermedad renal crónica moderada (tasa de filtración glomerular estimada < 60 mL/minuto), pero suelen ser aquellos con enfermedad renal más avanzada los que requieren diálisis a largo plazo. La interacción entre la retención de fosfato, la hipocalcemia, la disminución de la concentración de vitamina D activa y el aumento del factor de crecimiento de fibroblastos-23 estimula la secreción paratiroidea en pacientes con insuficiencia renal.
Otras causas menos frecuentes de hiperparatiroidismo secundario incluyen:
Disminución de la ingesta de calcio
Malabsorción de calcio en el intestino debido a deficiencia de vitamina D
Pérdida excesiva de calcio renal debido al uso de diuréticos de asa
Inhibición de la resorción ósea debido al uso de bisfosfonatos
Una vez establecido el hiperparatiroidismo, puede desarrollarse hipercalcemia o normocalcemia. La sensibilidad de la paratiroides al calcio puede disminuir debido a la hiperplasia glandular significativa y al aumento del punto de ajuste del calcio (es decir, la concentración de calcio necesaria para reducir la secreción de PTH).
Hiperparatiroidismo terciario
El hiperparatiroidismo terciario se produce cuando la secreción de PTH se vuelve independiente de la concentración sérica de calcio. El hiperparatiroidismo terciario generalmente se produce en pacientes con hiperparatiroidismo secundario de larga data, como en pacientes con enfermedad renal terminal de varios años de evolución.
Signos y síntomas del hiperparatiroidismo
El hiperparatiroidismo suele ser asintomático. En pacientes asintomáticos, el trastorno se identifica normalmente por una concentración elevada de calcio descubierta de forma fortuita.
Los síntomas, cuando aparecen, se deben a hipercalcemia e incluyen fatiga crónica, estreñimiento, anorexia, náuseas y vómitos, escasa concentración, confusión y depresión.
Hiperparatiroidismo en la insuficiencia renal
El hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal puede provocar una serie de síntomas, que incluyen:
Osteítis fibrosa quística con artritis, dolor óseo y fracturas patológicas
Rotura espontánea del tendón
Debilidad muscular proximal
Calcificaciones extraesqueléticas, incluyendo calcificaciones de tejidos blandos y vasculares
Prurito
Complicaciones
La hipercalcemia con frecuencia causa hipercalciuria, con consiguiente nefrolitiasis, y los pacientes con hipercalcemia pueden presentar dolor debido a la expulsión de un cálculo renal. La hipercalcemia crónica también puede causar debilidad proximal y atrofia de los músculos.
Micrografía óptica de una sección de hueso afectado por osteítis fibrosa quística que muestra la destrucción ósea por osteoclastos.
CNRI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
El exceso de hormona paratiroidea estimula la actividad osteoclástica, que con el tiempo puede causar osteítis fibrosa quística. En la osteítis fibrosa quística, el aumento de la actividad osteoclástica genera una rarefacción ósea con degeneración fibrosa y formación de quistes y nódulos fibrosos.
Diagnóstico del hiperparatiroidismo
Medición de calcio, fosfato y PTH en suero
El diagnóstico del hiperparatiroidismo primario debe basarse en las pruebas en sangre y orina y en los hallazgos clínicos.
En general, el diagnóstico de hiperparatiroidismo se sospecha por primera vez cuando se detecta una elevación del calcio sérico en análisis de sangre de rutina. Si el calcio permanece alto al repetir la prueba, se debe investigar la concentración de PTH intacta e interpretarla en función de la concentración de calcio. Los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen una concentración anormalmente elevada de PTH sin hipocalcemia. Una minoría de pacientes tiene una concentración de PTH normal-alta, que debe interpretarse como inapropiada cuando la concentración de calcio es elevada (y, normalmente, cabría esperar supresión de la PTH) (1).
En el hiperparatiroidismo, la calcemia rara vez es > 12 mg/dL (> 3 mmol/L), pero la concentración sérica de calcio ionizado casi siempre es elevada.
La concentración sérica baja de fosfato sugiere hiperparatiroidismo, en especial cuando se asocia con un aumento de la excreción renal de fosfato. Si el hiperparatiroidismo aumenta el recambio óseo, la concentración sérica de fosfatasa alcalina suele estar aumentada.
La calciuria suele ser normal o elevada en los pacientes con hiperparatiroidismo. Un nivel bajo de calcio en la orina sugiere otro diagnóstico, como hipercalcemia hipocalciúrica familiar. La nefropatía crónica sugiere un hiperparatiroidismo secundario, pero también puede corresponder a un hiperparatiroidismo primario. En los pacientes con nefropatía crónica, la hipercalcemia con concentración sérica normal de fosfato sugiere un hiperparatiroidismo primario, mientras que la concentración sérica elevada de fosfato y la hipocalcemia sugieren un hiperparatiroidismo secundario. En pacientes con enfermedad renal avanzada de larga evolución, puede desarrollarse hiperparatiroidismo terciario. La secreción de hormona paratiroidea se vuelve autónoma, aumentan los niveles séricos de calcio y fosfato, y la concentración de hormona paratiroidea se eleva de forma marcada.
Pueden realizarse estudios de diagnóstico por imágenes de la o las paratiroides antes de la operación para localizar una glándula anormal, aunque no sirven para establecer el diagnóstico ni para determinar la necesidad de cirugía. Sin embargo, la paratiroidectomía practicada por cirujanos experimentados tiene una alta tasa de curación, y esta no ha mejorado con el uso de estudios de diagnóstico por imágenes preoperatorios.
Se han utilizado eficazmente numerosas técnicas de diagnóstico por imágenes, incluidas las siguientes:
TC de alta resolución, con o sin biopsia bajo guía tomográfica, e inmunoanálisis de PTH en el drenaje venoso tiroideo
TC de 4 dimensiones con contraste (4D)
RM
Ecografía de alta resolución
Angiografía por sustracción digital
Gammagrafía con tecnecio-99 sestamibi
Tomografía por emisión de fotón único con sestamibi (SPECT o MIBI-SPECT)
En presencia de hiperparatiroidismo residual o recurrente después de una cirugía para las glándulas paratiroides, deben obtenerse estudios de diagnóstico por la imagen para identificar glándulas que funcionan en forma anormal y se encuentran en localizaciones inusuales en el cuello y el mediastino. Es probable que la técnica con tecnecio-99 y sestamibi sea la prueba de diagnóstico por la imagen más sensible para estas glándulas. A veces deben indicarse varios estudios de diagnóstico por la imagen (RM, TC o ecografía de alta resolución con agregado de tecnecio-99 sestamibi) antes de repetir la paratiroidectomía. Dado que con cada técnica de imagen pueden producirse resultados falsos positivos y falsos negativos, con frecuencia se requiere un muestreo venoso intraoperatorio para detectar niveles elevados de hormona paratiroidea.
Referencia del diagnóstico
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res. 2022;37(11):2293-2314. doi: 10.1002/jbmr.4677
Tratamiento del hiperparatiroidismo
A veces, tratamiento médico de la hipercalcemia
A menudo, paratiroidectomía quirúrgica
El tratamiento del hiperparatiroidismo depende de su gravedad.
Tratamiento médico
En los pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático que presentan un alto riesgo quirúrgico debido a problemas médicos no relacionados, se puede optar por un tratamiento conservador con métodos que garanticen que las concentraciones séricas de calcio se mantengan bajas o en el rango normal. Este enfoque suele limitarse a pacientes con una esperanza de vida reducida, dado que mantener niveles bajos de calcio sérico a largo plazo puede provocar una enfermedad ósea.
Los pacientes deben tomar las siguientes medidas para ayudar a controlar la hipercalcemia:
Permanecer activo (es decir, evitar la inmovilización que podría exacerbar la hipercalcemia)
Seguir una dieta baja en calcio
Beber abundantes líquidos para minimizar la probabilidad de nefrolitiasis
Se deben evitar los fármacos capaces de elevar el calcio sérico (p. ej., diuréticos tiazídicos)
Los pacientes con hipercalcemia leve aislada pueden ser tratados con cinacalcet.
En los pacientes tratados médicamente, la calcemia y la función renal deben controlarse cada 6 meses. La densidad ósea se controla cada 12 meses. Pueden desarrollarse hipercalcemia recurrente, enfermedad ósea subclínica e hipertensión de difícil control, lo que incrementa el riesgo del tratamiento médico hasta el punto de que la cirugía se convierte en la opción más segura. La osteoporosis se trata con bisfosfonatos.
Cirugía
En pacientes con hiperparatiroidismo sintomático o progresivo, debe indicarse cirugía. Las indicaciones de cirugía en pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático se basan en la probabilidad de morbilidad. La paratiroidectomía aumenta la densidad ósea y puede producir algunos efectos sobre ciertos síntomas relacionados con la calidad de vida, pero la mayoría de los pacientes no experimentan alteraciones bioquímicas progresivas ni un deterioro en la densidad ósea. Muchos expertos recomiendan la cirugía en las siguientes circunstancias (1):
Calcemia 1 mg/dL (0,25 mmol/L) por encima de los límites superiores normales
Hipercalciuria (> 250 mg/día [> 6,25 mmol/día], en las mujeres, o > 300 mg/día [> 7,5 mmol/día], en los hombres) o presencia de nefrolitiasis
Depuración de creatinina < 60 mL/min (< 1 mL/segundo)
Fractura de vértebras o densidad ósea en la cadera, la columna lumbar o el radio que se encuentra 2,5 desviaciones estándares por debajo de los controles (puntuación T = −2,5)
Edad < 50 años
Posibilidad de escaso cumplimiento del seguimiento
La cirugía consiste en la extirpación de la(s) glándula(s) adenomatosa(s). Mediante el uso de pruebas rápidas, es posible medir la concentración intraoperatoria de hormona paratiroidea en sangre periférica antes y después de la extirpación de la presunta glándula anormal. Un descenso ≥ 50% 10 min después de la resección del adenoma indica que el tratamiento fue exitoso. En los pacientes con enfermedad de > 1 glándula, deben extirparse varias de ellas y suele reimplantarse una pequeña porción de glándula paratiroides de aspecto normal en un sitio más accesible del cuerpo, como el vientre del músculo esternocleidomastoideo o la región subcutánea del antebrazo para prevenir el hipoparatiroidismo. En raras ocasiones, esta glándula residual es el origen de un hiperparatiroidismo secundario recurrente, el cual puede tratarse mediante la extirpación de tejido paratiroideo adicional.
En ocasiones, el tejido paratiroideo también se conserva con criopreservación para realizar un trasplante autólogo más adelante, en caso de que se desarrolle hipoparatiroidismo persistente.
El calcio sérico debe controlarse varias veces al día durante las primeras 48 a 72 horas del posoperatorio. Según la estabilidad del calcio, puede monitorizarse semanal o mensualmente durante los próximos 2 a 3 meses. Cuando se realiza cirugía para el hiperparatiroidismo leve, la concentración sérica de calcio desciende justo por debajo de lo normal en 24 a 48 horas. En pacientes con hiperparatiroidismo más grave o prolongado, en particular hiperparatiroidismo secundario con osteítis fibrosa quística grave, puede producirse una hipocalcemia sintomática prolongada en el posoperatorio.
Cuando es de esperar que ocurra una hipocalcemia sintomática, la carga de 10 a 20 g de calcio elemental en los días previos a la cirugía puede prevenir un descenso precipitado del calcio. Incluso con la administración preoperatoria de calcio, pueden ser necesarias grandes dosis de calcio y vitamina D durante el período posoperatorio mientras se repone el calcio óseo.
Perlas y errores
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En pacientes con hipercalcemia grave e hiperparatiroidismo primario que no pueden someterse a paratiroidectomía, está indicado el tratamiento médico. El cinacalcet, un agente calciomimético que aumenta la sensibilidad del receptor sensible al calcio en las glándulas paratiroides al calcio extracelular, podría disminuir las concentraciones de hormona paratiroidea y de calcio.
Tratamiento del hiperparatiroidismo en la insuficiencia renal
Aunque puede ocurrir hiperparatiroidismo primario, el hiperparatiroidismo en pacientes con insuficiencia renal suele ser secundario.
La hiperfosfatemia debe prevenirse o tratarse, cuando esté presente, en los pacientes con enfermedad renal crónica y en aquellos con enfermedad renal terminal en diálisis. El tratamiento combina restricción de fosfato en la dieta y agentes de unión a fosfato, como carbonato de calcio, acetato de calcio, lantano o sevelamer. A pesar de la administración de fijadores defosfato, debe también mantenerse la restricción de fosfato en la dieta. El tenapanor se emplea para tratar la hiperfosfatemia en pacientes que requieren diálisis por enfermedad renal terminal (2). Este medicamento inhibe la absorción de fosfato y se utiliza en pacientes que no responden adecuadamente a los agentes quelantes del fosfato. Se debe evitar el uso de compuestos con aluminio para limitar la concentración de fosfato, especialmente en pacientes sometidos a diálisis prolongada, a fin de prevenir la acumulación de aluminio en los huesos, lo cual provoca osteomalacia grave.
La administración de vitamina D es potencialmente peligrosa en pacientes con enfermedad renal crónica porque puede aumentar las concentraciones de fosfato y calcio y acelerar la calcificación vascular; la administración de vitamina D requiere un control frecuente de los niveles de calcio y fosfato. El tratamiento suele limitarse a los pacientes con insuficiencia renal e hiperparatiroidismo secundario. Aunque suele administrarse calcitriol por vía oral junto con el calcio para suprimir el hiperparatiroidismo secundario, los resultados son variables en los pacientes con nefropatía terminal. La formulación parenteral de calcitriol, o los análogos de la vitamina D como el paricalcitol, pueden prevenir mejor el hiperparatiroidismo secundario en estos pacientes. Esto se debe a que la mayor concentración sérica alcanzada de 1,25(OH)2D suprime directamente la liberación de PTH, y su uso se reserva principalmente para pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis que cuentan con un acceso IV durante las sesiones de hemodiálisis.
El calcimimético oral cinacalcet modula el punto de control del receptor sensor de calcio en las células paratiroideas y disminuye la concentración de PTH en los pacientes sometidos a diálisis sin aumentar la calcemia. El cinacalcet se administra con frecuencia a pacientes en diálisis para ayudar a controlar la PTH. Aunque habitualmente se administra a diario, también se ha administrado con éxito 3 veces por semana junto con la hemodiálisis. Puede desarrollarse hipocalcemia sintomática con cinacalcet. No debe iniciarse en pacientes con hipocalcemia al inicio del estudio, y el calcio debe controlarse con frecuencia al ajustar la dosis de cinacalcet. El cumplimiento puede reducirse debido a la intolerancia gastrointestinal.
Otro agente calcio mimético, la etelcalcetida, es una alternativa por vía parenteral.
La osteomalacia simple puede responder a calcitriol en dosis de 0,25 a 0,5 mcg por vía oral 1 vez al día. En los pacientes con osteomalacia causada por el consumo de grandes cantidades de fijadores de fosfato que contienen aluminio, debe eliminarse el aluminio con desferoxamina antes de administrar el calcitriol puede reducir las lesiones óseas.
La paratiroidectomía no se recomienda en pacientes con hiperparatiroidismo secundario y enfermedad renal crónica que no requiere diálisis; sin embargo, en ocasiones es necesaria en pacientes con enfermedad renal terminal e hiperparatiroidismo grave.
Tratamiento del hiperparatiroidismo grave
La elevación progresiva y grave de la concentración de hormona paratiroidea que no puede reducirse con tratamiento médico sin causar hiperfosfatemia o hipercalcemia significativas requiere cirugía para prevenir o revertir los síntomas. Se realiza una paratiroidectomía subtotal con reimplante de una porción de la glándula de apariencia más normal en el vientre del músculo esternocleidomastoideo o en una región subcutánea en el antebrazo. Si se utiliza el antebrazo para el reimplante, la sangre debe extraerse del brazo contralateral al monitorizar los niveles sistémicos de PTH.
En el posoperatorio, los niveles de calcio pueden descender abruptamente en pacientes con osteítis fibrosa quística grave o de larga evolución. Los niveles bajos de calcio se tratan con calcio por vía oral y parenteral junto con colecalciferol en pacientes con función renal basal normal, o con calcitriol en aquellos con enfermedad renal crónica avanzada (estadio 4) o enfermedad renal terminal. Si el tejido paratiroideo reimplantado no produce hormona paratiroidea y el nivel de PTH se mantiene muy bajo o indetectable, el paciente corre el riesgo de desarrollar osteomalacia, así como hipocalcemia sintomática. En este caso, suele requerirse la administración prolongada de hasta 2 mcg de calcitriol por vía oral una vez al día y ≥ 2 g diarios de suplemento de calcio elemental para mantener la concentración de calcio. Si los pacientes con enfermedad renal terminal continúan presentando síntomas de hipocalcemia tras una paratiroidectomía subtotal, puede ajustarse la concentración de calcio en el líquido de diálisis.
Tratamiento del hiperparatiroidismo terciario
El hiperparatiroidismo terciario se produce cuando los efectos estimulantes a largo plazo que causan el hiperparatiroidismo secundario producen una transformación adenomatosa del tejido paratiroideo. La hipercalcemia y la elevación grave de la PTH (Hormona paratiroidea, por sus siglas en inglés) presente en pacientes que no toman colecalciferol ni fijadores de fosfato que contienen calcio sugiere la presencia de un hiperparatiroidismo terciario.
Las células adenomatosas no responden al tratamiento médico y requieren intervención quirúrgica.
Referencias del tratamiento
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res. 2022;37(11):2293-2314 doi: 10.1002/jbmr.4677
2. King AJ, Siegel M, He Y, et al. Inhibition of sodium/hydrogen exchanger 3 in the gastrointestinal tract by tenapanor reduces paracellular phosphate permeability. Sci Transl Med. 2018;10(456):eaam6474. doi:10.1126/scitranslmed.aam6474
Conceptos clave
El hiperparatiroidismo primario causa hipercalcemia, que a menudo es asintomática.
El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario se realiza mediante el hallazgo de niveles elevados de PTH en un paciente con hipercalcemia.
El hiperparatiroidismo primario se debe con mayor frecuencia a adenomas solitarios, pero estos pueden ser múltiples.
El tratamiento del hiperparatiroidismo primario puede ser conservador en pacientes asintomáticos, pero en general requiere paratiroidectomía quirúrgica en pacientes con síntomas, hipercalcemia grave u osteoporosis grave.
El hiperparatiroidismo secundario se debe con mayor frecuencia a una enfermedad renal avanzada y está relacionado con una disminución de los niveles de vitamina D y calcio, así como con hiperfosfatemia persistente.
El tratamiento médico del hiperparatiroidismo secundario consiste en la reducción continua de la ingesta de fosfato, quelantes de fosfato, vitamina D y calcimiméticos.
La cirugía se reserva para pacientes con hiperparatiroidismo secundario grave e incontrolado.
