Generalidades sobre la genética

Los seres humanos tienen unos 20.000 a 25.000 genes, lo que depende del modo en que se define un gen (1). Los genes están ubicados en los cromosomas, que se encuentran a su vez en el núcleo celular y en las mitocondrias. (Los trastornos del ADN mitocondrial y asociados se analizan en otro apartado).

Cada cromosoma consiste en varios componentes estructurales principales: centrómero (área donde un par de cromosomas se une y luego se separa durante la división celular); telómeros (regiones en los extremos de cada cromosoma, que ayudan a mantener la integridad estructural durante la replicación del ADN); y cromátidas (brazos del cromosoma: cada cromosoma tiene un brazo corto, designado como "p," y un brazo largo, designado como "q"). (Véase figura Estructura de un cromosoma).

Estructura de un cromosoma

El centrómero es un punto estrecho donde las 2 cromátidas se mantienen unidas. Las cromátidas son los brazos del cromosoma; cada cromosoma tiene un brazo corto, designado como "p," y un brazo largo, designado como "q." Los telómeros son regiones en los extremos de cada brazo de un cromosoma. La molécula de ADN está compuesta por hebras que se forman en estructuras compactas dentro del cromosoma mediante proteínas llamadas histonas. Credit: GWEN SHOCKEY/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Un cariotipo es el conjunto completo de cromosomas en las células de una persona individual. En los resultados de las pruebas genéticas, el cariotipo se representa como una imagen de todos los pares de cromosomas en orden numérico. Durante este proceso (llamado cariotipado), se recolectan las células de una muestra (como sangre, líquido amniótico o tejido); se cultivan para promover la división celular; y luego se tratan para detener la división celular en la etapa de metafase, en la cual los cromosomas son más visibles. Los cromosomas se tiñen y fotografían para producir un cariotipo que muestra el tamaño, la forma y el número de cromosomas en esa muestra de células.

En los humanos, la mayoría de las células son somáticas (no germinales) con núcleos que contienen 23 pares de cromosomas, resultando en un número total de 46 cromosomas (diploide). En las células somáticas, cada par consiste en 1 cromosoma heredado de la madre y 1 del padre. De los 23 pares de cromosomas, los números 1 al 22 se llaman autosomas y son normalmente homólogos (el tamaño, la forma, la posición y el número de genes son idénticos al otro cromosoma del par). El vigésimo tercer par son los cromosomas sexuales X e Y, que determinan el sexo de una persona. Las mujeres poseen dos cromosomas X en los núcleos de las células somáticas; los varones poseen un cromosoma X y un cromosoma Y.

El cromosoma X porta genes responsables de muchos rasgos hereditarios. En las mujeres, los dos cromosomas X son homólogos y por lo tanto cada gen tiene un par en el otro cromosoma X. En los hombres, el cromosoma X y el cromosoma Y más pequeño son heterólogos. El cromosoma Y contiene genes que inician la diferenciación sexual masculina, así como un pequeño número de otros genes. Debido a que el cromosoma X tiene muchos más genes que el cromosoma Y, muchos genes del cromosoma X en los hombres no están emparejados. Sin embargo, 1 de los cromosomas X en cada célula de las mujeres se inactiva temprano en la vida fetal (lionización [inactivación del cromosoma X]) y así se mantiene un equilibrio del material genético entre hombres y mujeres. En algunas células, el cromosoma X materno se inactiva y en otras lo hace el cromosoma X paterno. Una vez que ha tenido lugar la inactivación en una célula individual, todos los descendientes de esa célula tienen la misma inactivación X.

Las células germinales (óvulos y espermatozoides) contienen 46 cromosomas en ciertas etapas; sin embargo, durante la meiosis, los pares de cromosomas se separan de modo que cada gameto (espermatocito u ovocito) contiene solo 1 copia de cada cromosoma, resultando en un número total de 23 cromosomas (haploide). Los cromosomas no emparejados pueden sufrir recombinación, un proceso en el cual los cromosomas maternos y paternos pueden entrecruzarse (intercambio entre cromosomas homólogos). Cuando un ovocito es fecundado por un espermatozoide en el momento de la concepción, el número de 46 cromosomas se reconstituye en el óvulo fecundado.

Los cromosomas contienen tanto genes (segmentos transcripcionalmente activos del cromosoma, llamados eucromatina) como material adicional que no codifica para proteínas (segmentos transcripcionalmente inactivos, llamados heterocromatina). Los genes están dispuestos en forma lineal dentro del ADN de los cromosomas. Cada gen tiene una localización específica (locus), que suele ser el mismo en cada uno de los 2 cromosomas homólogos. Los genes que ocupan el mismo locus en cada cromosoma de un par (uno heredado de la madre y otro del padre) se denominan alelos. Cada gen consta de una secuencia específica de ADN; dos alelos pueden tener secuencias de ADN levemente distintas o iguales. Un par de alelos idénticos para un gen particular se denomina homocigoto; un par de alelos no idénticos se denomina heterocigoto. Algunos genes están presentes en múltiples copias, que pueden estar ubicadas adyacentes entre sí o dispersas en varias ubicaciones en el mismo cromosoma o en cromosomas diferentes.

Estructura del ADN

El ADN (ácido desoxirribonucleico) es el material genético de la célula, que se encuentra en los cromosomas, que a su vez, están contenidos en el núcleo de la célula y de las mitocondrias. Excepto en algunas células (por ejemplo, en los espermatozoides y los óvulos), el núcleo de una célula contiene 23 pares de cromosomas. Un cromosoma contiene muchos genes. Un gen es un segmento de ADN que proporciona el código para sintetizar una proteína o una molécula de ARN. La molécula de ADN es una doble hélice larga y enrollada que se asemeja a una escalera de caracol. En una molécula de ADN se encuentran dos hebras, compuestas por un azúcar (desoxirribosa) y por moléculas de fosfato, todo ello conectado por pares de los cuatro tipos de moléculas llamadas bases, que forman los peldaños de la escalera. Cada par de bases (un peldaño) está emparejado de forma concreta: la adenina se empareja con la timina; y la guanina lo hace con la citosina; Cada par de bases se mantiene unido por un enlace de hidrógeno. Un gen consiste en una secuencia de bases. Las secuencias de 3 bases codifican un aminoácido (los aminoácidos son moléculas que constituyen los bloques de construcción de las proteínas) o bien otra información.

Los genes constan de ADN. La estructura del ADN es una doble hélice en la cual están apareados los nucleótidos (bases):

• Adenina (A) se combina con timina (T)

• La guanina (G) se combina con la citosina (C)

La longitud del gen determina la longitud de la proteína o del ARN sintetizados a partir del código genético. En la síntesis de proteínas se produce la transcripción del ADN, en la que se utiliza una hebra de ADN como molde a partir del cual se sintetiza el ARN mensajero (ARNm). El ARN tiene los mismos pares de bases que el ADN, salvo que el uracilo (U) reemplaza la timina (T). Las moléculas de ARNm viajan desde el núcleo celular al citoplasma y luego a un ribosoma, una estructura celular. En el ribosoma, la traducción ocurre desde la secuencia de mARN hasta la secuencia de aminoácidos requerida para sintetizar la proteína en particular. El ARN de transferencia (tARN) lleva de nuevo cada aminoácido al ribosoma, donde se agrega a la cadena polipeptídica en crecimiento en una secuencia determinada por el mARN. Cuando la cadena de aminoácidos se ensambla, se pliega sobre sí misma para crear una estructura tridimensional compleja con la ayuda de moléculas chaperonas cercanas.

La secuencia y las 4 bases nucleotídicas en el ADN proporcionan el código para la síntesis de proteínas. Los aminoácidos específicos están codificados por combinaciones específicas de 3 bases (tripletes), llamadas codones. Dado que hay 4 nucleótidos, el número de tripletes posibles es 4³ (que equivale a 64 codones posibles). Sin embargo, solo hay 20 aminoácidos, resultando en redundancia en el código genético, lo que significa que múltiples codones pueden codificar para el mismo aminoácido. Además de estos tripletes codificantes, algunos codones tienen funciones especiales. Por ejemplo, ciertos tripletes se designan como codones de inicio (típicamente AUG, que también codifica para metionina) que señalan el comienzo de la síntesis de proteínas, mientras que otros funcionan como codones de detención (p. ej., UAA, UAG y UGA) que indican la terminación de la síntesis de proteínas. Esta organización permite tanto la codificación de proteínas como la regulación de su síntesis (1, 2).

Los genes constan de exones e intrones. En los genes que codifican proteínas, los exones codifican los componentes aminoácidos de la proteína final. Los intrones son secuencias de bases nucleotídicas que no codifican aminoácidos pero contienen otra información que regula la velocidad de producción de proteínas y el tipo de proteína producida. Juntos, los exones y los intrones se transcriben en el precursor de ARNm, pero los segmentos transcritos de los intrones se empalman más tarde, dando lugar a ARNm maduro. Además, algunos segmentos de ADN codifican para ARN antisentido, que se une a secuencias de mARN y puede inhibir la traducción a proteínas. La hebra de ADN que no se transcribe para formar mARN también puede utilizarse como plantilla para la síntesis de ARN que controla la transcripción de la hebra opuesta.

El empalme de intrones (también llamado empalme alternativo) es un mecanismo de variabilidad en la expresión génica. Durante el empalme alternativo, los intrones se empalman y los exones restantes pueden ensamblarse siguiendo muchas combinaciones, dando lugar a numerosos ARNm diferentes capaces de ser transcritos en muchas isoformas proteicas diferentes. Por lo tanto, el número de proteínas que pueden ser sintetizadas por los seres humanos es > 100.000 aunque el genoma humano tiene solo aproximadamente 20.000 genes.

Un rasgo puede ser tan simple como el color de los ojos o tan complejo como la propensión a la diabetes. La expresión de un rasgo puede implicar un gen o muchos. Algunos defectos de un gen único causan anomalías en varios tejidos, un efecto llamado pleiotropía. Por ejemplo, la osteogénesis imperfecta (un trastorno del tejido conectivo que a menudo resulta de anomalías en un gen único del colágeno) puede causar huesos frágiles, sordera, escleróticas de color azul, dientes displásicos, articulaciones hipermóviles y valvulopatías. Algunos rasgos, como la susceptibilidad a desarrollar esquizofrenia, parecen ser causados por múltiples genes, y por lo tanto se llaman rasgos poligénicos.

Construcción de un linaje familiar

El linaje familiar (árbol genealógico) se utiliza para representar los patrones de herencia. Los linajes familiares con frecuencia se usan para el asesoramiento genético. El linaje utiliza símbolos convencionales para representar a los miembros de la familia y la información de salud pertinente sobre ellos (véase figura Símbolos para construir un linaje familiar). Algunos trastornos hereditarios con fenotipos idénticos tienen múltiples patrones de herencia.

Símbolos para construir un linaje familiar

En el linaje, los símbolos para cada generación de la familia se colocan en una fila y se numeran con números romanos, comenzando por la generación más antigua en la parte superior y terminando con la más reciente en la parte inferior. Dentro de cada generación, las personas se numeran de izquierda a derecha con números arábigos. Los hermanos se enumeran por edad, con el mayor a la izquierda. Así, cada miembro del linaje puede identificarse por 2 números (p. ej., II, 4). A un cónyuge también se le asigna un número de identificación.