Hipertiroidismo en lactantes y niños

En los lactantes, el hipertiroidismo es raro (1 al 5% de los lactantes nacidos de madres con enfermedad de Graves), pero potencialmente fatal (1). Se desarrolla en fetos de mujeres con enfermedad de Graves actual o previa. En la enfermedad de Graves, los pacientes tienen autoanticuerpos maternos contra el receptor tiroideo de la tirotrofina (TSH) sobreestimulan la producción de tirotrofina al unirse a los receptores de TSH en la glándula tiroides. Estos anticuerpos atraviesan la placenta y causan hiperfunción tiroidea en el feto (enfermedad de Graves intrauterina), que puede provocar muerte fetal o parto prematuro debido a hiperactividad o taquicardia fetal. Como los lactantes eliminan los anticuerpos después del nacimiento, la enfermedad de Graves neonatal suele ser transitoria. Sin embargo, como la velocidad de eliminación es variable, también lo es la duración de la enfermedad de Graves neonatal.

En los niños y adolescentes, la enfermedad de Graves es la causa más común de hipertiroidismo (2). No es frecuente antes de los 5 años de edad. La incidencia de la enfermedad de Graves aumenta durante la pubertad, con una incidencia máxima entre los 10 y los 15 años (3). El mecanismo principal consiste en estimular los anticuerpos contra el receptor de TSH. Otros anticuerpos bloquean el receptor de TSH, y el equilibrio entre la estimulación y el bloqueo determina la gravedad de la enfermedad de Graves. Muchos niños con enfermedad de Graves tienen antecedentes familiares de enfermedad tiroidea autoinmunitaria u otras enfermedades autoinmunitarias. Los niños con trisomía 21 tienen mayor riesgo de enfermedad de Graves. (Véase también Generalidades sobre la función tiroidea).

Otras causas de hipertiroidismo en niños y adolescentes incluyen nódulos tóxicos de funcionamiento autónomo, hipertiroidismo transitorio durante la fase temprana de la tiroiditis de Hashimoto seguido de un hipotiroidismo posterior (hashitoxicosis), o los efectos adversos de algunos fármacos (p. ej., hipertiroidismo inducido por amiodarona). Ocasionalmente, el hipertiroidismo transitorio puede ser causado por infecciones, que incluyen las infecciones bacterianas (tiroiditis aguda) y virales (tiroiditis subaguda). Las causas bacterianas incluyen Staphylococcus aureus, S. epidermis, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, Escherichia coli, y Clostridium septicum. Los factores predisponentes para la tiroiditis supurativa aguda en niños incluyen anomalías congénitas (p. ej., fístula del seno piriforme persistente) y estado inmunocomprometido (4).

En el feto, el hipertiroidismo es raro (1). Los signos de hipertiroidismo (p. ej., crecimiento intrauterino escaso, taquicardia fetal [> 160 latidos/minuto], bocio) pueden detectarsetan temprano como en el segundo trimestre. El hipertiroidismo fetal puede causar trabajo de parto prematuro. Si se detecta tirotoxicosis fetal, la madre puede ser tratada con fármacos antitiroideos. Si no se detecta el hipertiroidismo fetal hasta el período neonatal, el lactante puede verse gravemente afectado; las posibles manifestaciones incluyen craneosinostosis (fusión prematura de la suturas craneales), alteración de la inteligencia, falta de crecimiento y baja estatura. La tasa de mortalidad puede alcanzar el 10-12%.

En los lactantes, los signos y los síntomas del hipertiroidismo son irritabilidad, problemas alimentarios, hipertensión, taquicardia, exoftalmos, bocio, abovedamiento frontal y microcefalia. Otros hallazgos tempranos son el retraso en el crecimiento y en el aumento de peso (retraso del desarrollo), vómitos y diarrea. Los lactantes afectados generalmente se recuperan dentro de los 6 meses (2); la evolución rara vez es más prolongada. El inicio y la gravedad de los síntomas también varían dependiendo de si la madre está tomando medicamentos antitiroideos. Si la madre no está tomando medicamentos antitiroideos, los lactantes son hipertiroideos al nacer; si la madre está tomando medicamentos antitiroideos, es posible que los lactantes no se vuelvan hipertiroideos hasta que los medicamentos se metabolicen, lo que sucede al cabo de unos 3 a 7 días. La mayoría de los niños con hipertiroidismo nacen de madres con enfermedad de Graves presentan síntomas en el primer mes de vida; rara vez, la presentación se retrasa al segundo mes.

En los niños y adolescentes, los síntomas de la enfermedad de Graves adquirida pueden incluir dificultades del sueño, hiperactividad, labilidad emocional, marcada disminución de la concentración y el rendimiento escolar, intolerancia al calor, sudoración, fatiga, pérdida de peso, aumento de la frecuencia de los movimientos intestinales, temblor y palpitaciones. Los signos incluyen bocio difuso, taquicardia e hipertensión. La oftalmopatía de Graves ocurre en hasta un 40% de los niños (3). Aunque los hallazgos oculares son menos espectaculares que en los adultos, los niños pueden tener lagoftalmos o los ojos rojos o prominentes, a veces con proptosis (exoftalmía). Los niños y adolescentes pueden presentar alteraciones en el crecimiento, incluida aceleración del crecimiento y edad ósea avanzada. El inicio y la progresión de la pubertad generalmente no se ven afectados por el hipertiroidismo, con la excepción de la oligomenorrea o la amenorrea en algunas niñas.

La tiroiditis aguda puede ocurrir a cualquier edad y se manifiesta con la aparición súbita de síntomas de hipertiroidismo, hipersensibilidad a la palpación de la glándula tiroides y fiebre. Aproximadamente el 10% de los pacientes con tiroiditis aguda presentan hipertiroidismo transitorio. Muchos tienen leucocitosis con desviación a la izquierda. En la tiroiditis subaguda estas manifestaciones están presentes pero son menos graves y pueden haber sido precedidas de una enfermedad viral; la fiebre puede durar varias semanas.

La tormenta tiroidea, una complicación rara y grave en los niños con hipertiroidismo, puede manifestarse con taquicardia extrema, hipertermia, hipertensión, insuficiencia cardíaca y delirio, con progresión al coma y la muerte.

• Pruebas de la función tiroidea

• A veces, ecografía tiroidea o exploración con radionúclidos

Las pruebas de función tiroidea incluyen la hormona tiroideoestimulante (TSH), la tiroxina libre (T4) y la triyodotironina (T3). A diferencia de la evaluación del hipotiroidismo, la medición de T3 es esencial porque temprano en la enfermedad de Graves, T3 puede subir antes que los niveles de T4 aumenten.

Los anticuerpos dirigidos contra el receptor de TSH incluyen las inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (TSI) y los anticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb). La prueba de TSI (inmunoglobulina tiroestimulante) es un ensayo funcional que solo mide anticuerpos estimulantes y suele ser el primer estudio que se realiza para confirmar la enfermedad de Graves en niños que ya no son lactantes. La prueba de anticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb) es un ensayo competitivo que mide los anticuerpos estimulantes, bloqueantes y neutros contra dicho receptor, pero no distingue entre ellos. Los TRAb pueden medirse en pacientes con síntomas y signos de tirotoxicosis pero con resultados negativos en la prueba de inmunoglobulinas tiroestimulantes (TSI).

En los lactantes, se sospecha hipertiroidismo si la madre presenta enfermedad de Graves activa o antecedentes de esta enfermedad y títulos altos de anticuerpos dirigidos contra el receptor de TSH (TSI o anticuerpos contra el receptor de TSH [TRAb]). Durante el embarazo, la medición de TRAb se considera la prueba de primera línea y se realiza al principio de la gestación en mujeres con enfermedad de Graves activa, antecedentes de esta enfermedad (incluso si actualmente están eutiroideas), o antecedentes de radioablación o tiroidectomía, ya que los niveles de TRAb pueden permanecer elevados durante años después del tratamiento definitivo. En mujeres con TRAb elevados en el primer trimestre que estén tomando antitiroideos o en quienes exista preocupación por disfunción tiroidea fetal, los TRAb séricos deben medirse nuevamente entre las semanas 18 y 22 y entre las semanas 30 y 34 de gestación (1). En los recién nacidos de madres con TRAb positivos, se pueden obtener muestras de sangre del cordón umbilical para medir TRAb, T4 libre, T3 y TSH.

La medición de TRAb en sangre de cordón umbilical puede ayudar a estratificar el riesgo de enfermedad de Graves neonatal. Si los TRAb en sangre de cordón son negativos, no se requiere seguimiento del recién nacido. Si los TRAb en sangre de cordón son positivos, se debe evaluar la función tiroidea poco después del nacimiento; si el estado de los TRAb en sangre de cordón es desconocido, se deben realizar pruebas de función tiroidea y medir los TRAb en el recién nacido. En los recién nacidos con TRAb positivos o con estado desconocido, se deben realizar pruebas seriadas de función tiroidea a los 3-5 días de vida y nuevamente a los 10-14 días. Si no se observan anomalías bioquímicas, debe realizarse un seguimiento clínico de los lactantes hasta los 2 a 3 meses de vida para identificar los pocos casos con presentación tardía de hipertiroidismo (2, 3).

Algoritmo para el manejo de neonatos hijos de madres con enfermedad de Graves

T4 = tiroxina; TSH = hormona tiroideoestimulante. Data from van der Kaay DC, Wasserman JD, Palmert MR. Management of Neonates Born to Mothers With Graves' Disease. Pediatrics. 2016;137(4):e20151878. doi:10.1542/peds.2015-1878.

En los niños mayores y adolescentes, el diagnóstico es similar al de los adultos y también incluye pruebas de función tiroidea (véase también diagnóstico de hipertiroidismo en adultos) y la medición de anticuerpos dirigidos contra el receptor de TSH (ya sea TSI o TRAb). Las inmunoglobulinas tiroestimulantes positivas en pacientes con síntomas y signos de tirotoxicosis confirman el diagnóstico de enfermedad de Graves. La TSI (inmunoglobulina tiroestimulante) es un ensayo funcional que solo mide anticuerpos estimulantes y suele ser el primer anticuerpo que se mide para confirmar la enfermedad de Graves en niños mayores. TRAb es un ensayo competitivo que mide tanto los anticuerpos estimulantes como los bloqueantes del receptor de TSH, pero no distingue entre los diferentes anticuerpos. Los TRAb puede medirse en pacientes con síntomas y signos de tirotoxicosis pero con inmunoglobulinas tiroestimulantes negativas. A diferencia de la evaluación del hipotiroidismo, la medición de T3 es esencial porque temprano en la enfermedad de Graves, T3 puede subir antes que los niveles de T4 aumenten. Las inmunoglobulinas tiroestimulantes positivas en pacientes con síntomas y signos de tirotoxicosis confirman el diagnóstico de enfermedad de Graves. La medición de otros anticuerpos tiroideos, como la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina, puede ayudar a evaluar la posible fase hipertiroidea de la tiroiditis autoinmunitaria (hashitoxicosis). La biotina es un suplemento de venta libre muy común, utilizado para el cabello y las uñas, que puede interferir con algunas pruebas tiroideas y debe suspenderse al menos 2 días antes de realizar los análisis de laboratorio. Con mayor frecuencia, la biotina puede producir niveles falsamente altos de T4 y T3 y niveles falsamente bajos de TSH y puede conducir a un diagnóstico inapropiado de hipertiroidismo (4).

Muchos médicos solicitan una ecografía tiroidea en niños mayores con hipertiroidismo y asimetría de la glándula tiroides, anticuerpos TSI/TRAb negativos o un nódulo palpable. La ecografía o la TC también pueden ayudar a localizar un absceso o identificar una anomalía congénita. También se puede indicar una gammagrafía con radionúclidos (con pertecnetato de tecnecio-99m o yodo-123) si el nivel de inmunoglobulinas tiroestimulantes (TSI) o de anticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb) no está elevado, con el fin de evaluar la presencia de un nódulo tóxico de funcionamiento autónomo (nódulo "caliente"), un bocio multinodular tóxico, un cáncer de tiroides diferenciado u otra anomalía anatómica. La gammagrafía con radionúclidos muestra captación difusa en toda la glándula en la enfermedad de Graves, pero revela una captación aumentada en el sitio donde se localiza un nódulo autónomo con captación reducida o ausente en el resto de la glándula.

Si se confirma un nódulo tiroideo, debe considerarse la biopsia por aspiración con aguja fina (AAF). La biopsia por AAF también puede ayudar a diferenciar la tiroiditis aguda de la subaguda y proporcionar una muestra de tejido para cultivo para permitir la evaluación de sensibilidades bacterianas para una adecuada cobertura antibiótica.

• Fármacos antitiroideos

• En ocasiones, beta-bloqueantes

• A veces, captación de yodo radioactivo o cirugía

A los lactantes se les administra un medicamento antitiroideo, por lo general metimazol o carbimazol (fuera de los Estados Unidos), por vía oral en dosis fraccionadas 3 veces al día, a veces junto con un betabloqueante oral para tratar los síntomas. Debe controlarse en forma estricta el tratamiento del hipertiroidismo y suspenderlo en cuanto la enfermedad desaparezca. Se debe tener cuidado de evitar el hipotiroidismo iatrogénico en lactantes tratados con fármacos antitiroideos. (Véase también el tratamiento de la enfermedad de Graves durante el embarazo)

En los niños mayores, el manejo es similar al tratamiento del hipertiroidismo en adultos y consiste en fármacos antitiroideos y a veces terapia definitiva con ablación tiroidea utilizando yodo radioactivo o cirugía (1, 2). Los beta-bloqueantes, tales como atenolol o propranolol, se pueden usar para controlar la hipertensión y la taquicardia. Los efectos adversos graves del metimazol pueden incluir agranulocitosis; si los pacientes que consumen metimazol desarrollan enfermedad febril, deben evaluarse con un hemograma completo con recuento diferencial. El recuento sanguíneo bajo suele aparecer en etapas tempranas del tratamiento con metimazol en dosis más elevadas y, si se detecta, constituye una contraindicación para la continuación de los fármacos antitiroideos.

Se ha observado que el propiltiouracilo, otro fármaco antitiroideo, a veces causa insuficiencia hepática grave (3), pero se puede utilizar en situaciones especiales, como la tormenta tiroidea. En la tormenta tiroidea, se puede añadir solución de Lugol, administrada por vía oral 3 veces al día, con la primera dosis administrada 1 hora después de la primera dosis de metimazol, en especial en pacientes con enfermedad refractaria al metimazol y al tratamiento con betabloqueantes. También se puede considerar la administración oral de hidrocortisona o prednisolona, sobre todo en pacientes en estado crítico.

Los niños tratados con fármacos antitiroideos se controlan regularmente con pruebas de función tiroidea, en general cada 4 a 6 semanas hasta lograr un régimen estable y luego cada 3 a 4 meses. Los antitiroideos pueden suspenderse si los pacientes requieren solo una dosis baja de metimazol para mantener el estado eutiroideo y/o la negatividad de las inmunoglobulinas tiroestimulantes. Cuando se interrumpen estos fármacos, las pruebas de función tiroidea deben repetirse a intervalos regulares (4 a 6 semanas más tarde y luego cada 3 a 4 meses durante el año siguiente). Los niños tratados con medicamentos antitiroideos tienen una probabilidad del 20 al 30% de remisión después de 2 años de tratamiento, de hasta el 50% después de 10 años de tratamiento (1, 4, 5, 6), que es menor que en los adultos (50%) (7). La remisión se define como la ausencia de recurrencia durante ≥ 12 meses después de haber suspendido los medicamentos antitiroideos. El tratamiento a largo plazo con medicamentos antitiroideos es seguro y parece mejorar la tasa de remisión en los niños.

Las características asociadas con una menor probabilidad de remisión después del tratamiento médico incluyen edad más temprana de inicio de síntomas (p. ej., prepuberal versus puberal), niveles altos de hormona tiroidea en la presentación inicial, glándula tiroides más grande (> 2,5 veces el tamaño normal para la edad) y elevación persistente en los títulos de anticuerpos contra el receptor de TSH (8, 9). En pacientes sin estos factores de riesgo, el tratamiento con antitiroideos puede mantenerse durante 5 años o más sin necesidad de recurrir a una terapia definitiva con yodo radiactivo o cirugía. Sin embargo, puede ser necesario un tratamiento definitivo para los pacientes fuera del período neonatal que no logran la remisión tras 24 a 36 meses de tratamiento farmacológico antitiroideo, que presentan efectos adversos a los fármacos o que no cumplen el tratamiento.

Tanto el yodo radiactivo y la cirugía son opciones confiables para el tratamiento definitivo, con el objetivo de producir hipotiroidismo. Sin embargo, el yodo radiactivo generalmente no se utiliza en niños que son menores de 10 años (y está absolutamente contraindicado en menores de 5 años) (1, 10). Con frecuencia no resulta eficaz en glándulas tiroideas de mayor tamaño. Por lo tanto, la cirugía puede ser preferible para los niños y adolescentes que tienen estos factores. Después de la terapia definitiva, los pacientes comienzan con levotiroxina. Puede ser necesario ajustar las dosis según el aumento de peso o el estado puberal.

Si se detecta un nódulo tóxico de funcionamiento autónomo, se recomienda la escisión quirúrgica en niños y adolescentes.

El tratamiento de la tiroiditis aguda consiste en antibióticos por vía oral o intravenosa (por lo general, amoxicilina/ácido clavulánico o cefalosporinas para los pacientes alérgicos a la penicilina, pero idealmente basados en el antibiograma del cultivo de una muestra obtenida mediante biopsia por aspiración con aguja fina). El tratamiento quirúrgico puede ser necesario (p. ej., para drenar un absceso o reparar una fístula). La tiroiditis subaguda es autolimitada, y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos se indican para el control del dolor. Los fármacos antitiroideos no están indicados, pero los beta-bloqueantes pueden ser usados si los pacientes son sintomáticos.

El tratamiento de la oftalmopatía tiroidea en la enfermedad de Graves suele ser conservador (1). Los pacientes pueden requerir lágrimas artificiales y solo rara vez necesitan glucocorticoides en los casos más graves (5). Se aconseja a los pacientes que eviten fumar y la exposición pasiva al humo del tabaco. Es frecuente observar una mejoría de la orbitopatía de Graves tras la normalización de la función tiroidea, y pocos pacientes llegan a necesitar cirugía, la cual suele realizarse una vez que el cráneo ha completado su desarrollo. El teprotumumab, un anticuerpo monoclonal bloqueante del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1, no se emplea en niños debido a sus efectos secundarios sobre el crecimiento (11).