Las osteocondrodisplasias son un grupo heterogéneo de > 350 trastornos asociados con maldesarrollo esquelético y grados variables de enanismo o baja estatura. El diagnóstico se realiza por radiografía y, en algunos casos, estudios genéticos. El tratamiento es, a veces, con vosoritida o cirugía.
Se han identificado los defectos genéticos básicos en la mayoría de las osteocondrodisplasias. Por lo general, las mutaciones causan alteración funcional de proteínas involucradas en el crecimiento y desarrollo del tejido conectivo, el hueso o el cartílago (véase tabla ).
Las osteocondrodisplasias se clasifican según el defecto génico causal, la vía bioquímica, o las características clínicas y radiológicas (1). Véase la tabla .
El enanismo se caracteriza por una talla marcadamente baja (talla adulta < 147 cm), que suele asociarse con crecimiento desproporcionado del tronco y los miembros.
La acondroplasia es el tipo más frecuente y mejor conocido de los enanismos de miembros cortos, pero hay muchos otros tipos diferentes que difieren mucho en antecedentes genéticos, evolución y pronóstico (2). El enanismo de miembros cortos letal (displasia tanatofórica, causado por mutaciones del mismo gen que en la acondroplasia) provoca varias deformidades de la pared torácica e insuficiencia respiratoria en recién nacidos, que ocasionan la muerte típicamente durante el período neonatal.
Tipos seleccionados de osteocondrodisplasias
Trastorno | Signos y síntomas | Modo de herencia habitual | Producto génico defectuoso |
|---|---|---|---|
Acondroplasia | Frente prominente, nariz en silla de montar, lordosis lumbar, piernas arqueadas | Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR) | |
Condrodisplasia punteada | Manifestaciones extraesqueléticas variables Las radiografías muestran punteado epifisario en la lactancia secundario a calcificaciones | Véase más abajo | Véase más abajo |
Condrodisplasia punteada (forma rizomélica) | Acortamiento marcado del segmento proximal de los miembros Muerte durante la lactancia | Receptor diana de las señales peroxisómicas tipo 2 (PTS2) | |
Condrodisplasia punteada (forma de Conradi-Hünermann) | Acortamiento leve y asimétrico de los miembros Benigna | Proteína de unión a emopamil (delta(8)-delta(7)-esterol isomerasa) (EBP) | |
Displasia condroectodérmica (síndrome de Ellis–Van Creveld [EVC]) | Acortamiento del segmento distal de los miembros, polidactilia posaxial, malformaciones cardíacas estructurales | EVC, EVC2 | |
Displasia diastrófica | Enanismo grave con pulgar de autoestopista rígido y pies equinovaros fijos | Familia 26 de portadores de solutos (transportador de sulfato), miembro 2 (SLC26A2) | |
Hipocondroplasia | Síntomas de acondroplasia, pero más leves | Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (no todos los pacientes) | |
Displasia mesomélica* (tipo Langer) | Predominantemente, acortamiento de los antebrazos y las piernas Cara y columna normales | Homeodominio de baja estatura (SHOX), homeodominio de baja estatura ligado al cromosoma Y (SHOXY) | |
Condrodisplasia metafisaria† | En algunas formas, malabsorción, neutropenia, timolinfopenia | Receptor de hormona paratiroidea (PTHR), colágeno tipo X (COL10A1) | |
Displasia epifisaria múltiple | Enanismo leve, columna y cara normales, a veces dedos cortos y gruesos, displasia de cadera (a menudo, el primer síntoma) Muy heterogénea | Familia 26 de portadores de solutos (transportador de sulfato), miembro 2 (SLC26A2; forma artritis reumatoide) | |
Seudoacondroplasia | Cara normal, diversos grados de enanismo y cifoescoliosis Heterogénea | Proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP) | |
Displasia espondiloepifisaria | Predominantemente, cifoescoliosis En ocasiones, miopía y cara plana Heterogénea | AD, AR, o recesivo ligado al X | Colágeno tipo II (COL2A1), complejo de tráfico de partículas proteicas, subunidad 2 (TRAPPC2, también conocida como SEDL) |
Enanismo tanatofórico | Acortamiento grave de los miembros Deformidad de la pared torácica Insuficiencia respiratoria | AD (pero la mayoría de los casos se deben a mutaciones de novo) | FGFR3 |
*Hay varias formas epónimas (p. ej., Nievergelt, Langer). | |||
†Hay numerosas formas epónimas diferentes (p. ej., Jansen, Schmid, McKusick). | |||
AD = autosómica dominante; AR = autosómica recesiva; XL = ligada al cromosoma X. | |||
Referencias generales
1. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi:10.1002/ajmg.a.61366
2. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
Diagnóstico de las osteocondrodisplasias
Radiografías
A veces, estudios genéticos
Las alteraciones radiográficas características pueden ser diagnósticas. Deben efectuarse radiografías de todo el cuerpo a todos los recién nacidos afectados, aun los nacidos muertos, porque la precisión diagnóstica es esencial para predecir el pronóstico así como para el asesoramiento genético con respecto a futuros embarazos.
En algunos casos, es posible el diagnóstico prenatal ecografía (p. ej., cuando el acortamiento de los miembros del feto es pronunciado).
Las pruebas de laboratorio convencionales no son útiles, pero el diagnóstico molecular puede ser diagnóstico para las osteocondroplasias con defectos moleculares conocidos. Se aconsejan estudios genéticos si el diagnóstico no puede realizarse en base a la clínica o si se desea el consejo genético.
Tratamiento de las osteocondrodisplasias
A veces, prolongación quirúrgica del miembro, corrección quirúrgica del genu varo o reemplazo articular
A veces vosoritida
En la acondroplasia, el tratamiento con hormona de crecimiento humana no suele ser eficaz.
Puede lograrse un aumento de la talla adulta mediante alargamiento quirúrgico de los miembros. El genu varum (piernas arqueadas) puede corregirse en forma quirúrgica. En la acondroplasia y otras osteocondrodisplasias no letales, la cirugía (p. ej., reemplazo de cadera) puede ayudar a mejorar la función articular (1).
La hipoplasia de la apófisis odontoides puede predisponer a la subluxación de la primera y segunda vértebras cervicales, con compresión de la médula espinal. Por lo tanto, debe evaluarse la apófisis odontoides antes de la cirugía y, si es anormal, debe sostenerse cuidadosamente la cabeza del paciente cuando se la hiperextiende para la intubación endotraqueal durante la anestesia.
Como en la mayoría de los tipos se conoce el patrón hereditario y las mutaciones genéticas, el asesoramiento genético con fines reproductivos puede ser importante.
Vosoritida (un análogo del péptido natriurético tipo C) mejora el crecimiento óseo lineal en pacientes pediátricos con acondroplasia que tienen epífisis abiertas (2, 3, 4). Se desconoce si la talla adulta final también aumentará y los efectos adversos de la terapia a largo plazo.
Organizaciones como Little People of America (www.lpaonline.org) aportan recursos a los individuos afectados y actúan como defensores en su nombre. Existen sociedades similares en otros países.
Referencias del tratamiento
1. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
2. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, et al. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019;381(1):25–35. doi:10.1056/NEJMoa1813446
3. Savarirayan R, Tofts L, Irving M, et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial [published correction appears in Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1070. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32074-2.]. Lancet. 2020;396(10252):684-692. doi:10.1016/S0140-6736(20)31541-5
4. Cormier-Daire V, Edouard T, Isidor B, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Vosoritide in Children with Achondroplasia: French Early Access Program. Horm Res Paediatr. Published online January 25, 2025. doi:10.1159/000543743
Conceptos clave
Las osteocondrodisplasias son anomalías hereditarias del crecimiento y desarrollo del tejido conectivo, el hueso y/o el cartílago.
Hay muchos tipos, que difieren ampliamente en la causa genética, el curso, y el pronóstico, pero todos causan estatura notablemente baja y a menudo crecimiento desproporcionado del tronco y las extremidades.
El diagnóstico se establece mediante pruebas genéticas, manifestaciones clínicas e identificación de cambios característicos en radiografías.
Los tratamientos con hormona de crecimiento generalmente son ineficaces.
Vosoritida puede usarse para aumentar el crecimiento óseo lineal en pacientes con acondroplasia cuyas epífisis aún están abiertas.
Más información
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