Un medicamento (o cualquier tratamiento médico) debe usarse sólo cuando va a beneficiar a un paciente. El beneficio tiene en cuenta tanto si el medicamento produce el resultado deseado (eficacia), como el tipo y la probabilidad de efectos adversos (seguridad). El costo es comúnmente también equilibrado con el beneficio (véase Análisis económico en la toma de decisiones médicas).
Cuando se desarrollan nuevos medicamentos, se evalúan en ensayos clínicos, que examinan la eficacia y la seguridad.
Ensayos clínicos de medicamentos
Los compuestos prometedores pueden descubrirse mediante el cribado de moléculas en busca de actividades biológicas. En otros casos, el conocimiento de la fisiopatología molecular específica de una enfermedad objetivo permite el diseño racional de fármacos mediante modelado computacional o la modificación de agentes farmacéuticos existentes.
La seguridad de los medicamentos recién desarrollados se evalúa inicialmente in vitro en investigaciones preclínicas en cultivos de células humanas o en modelos animales.
La investigación clínica en humanos para evaluar la seguridad y la eficacia de nuevos medicamentos involucra ensayos clínicos realizados en fases (véase U.S. Food & Drug Administration: investigación clínica):
Durante la fase 1 se evalúan la seguridad y la dosificación en seres humanos. Para ello se administran cantidades variables del fármaco a un pequeño número (a menudo 20 a 100) de voluntarios sanos para determinar la dosis a partir de la cual aparecen los primeros efectos tóxicos.
La fase 2 evalúa la eficacia del tratamiento de la enfermedad objetivo y los efectos secundarios. El compuesto se administra a un grupo más grande de personas (hasta varios cientos) para el tratamiento de la enfermedad diana. En forma adicional, se establece el rango óptimo de dosis-respuesta.
En la fase 3 se evalúa el efecto terapéutico del fármaco en poblaciones más grandes (a menudo de cientos a miles de personas) y más heterogéneas con la enfermedad diana y se compara el fármaco con los tratamientos existentes, con un placebo o con ambos. El propósito es verificar la eficacia y detectar efectos adversos que no se hayan observado durante las fases 1 y 2. Esta fase proporciona la mayoría de los datos de seguridad.
La fase 4 (vigilancia poscomercialización, farmacovigilancia) ocurre en Estados Unidos una vez el medicamento ha sido aprobado por la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) y puede incluir estudios de investigación formales junto con el reporte continuo de efectos adversos. Los ensayos de Fase 4 pueden detectar efectos adversos poco comunes o de desarrollo lento que es poco probable que se reconozcan en estudios más pequeños y de menor duración que incluyen solo participantes que debían cumplir criterios de inclusión estrictos. En ellos es frecuente estudiar ciertas subpoblaciones especiales (p. ej., mujeres embarazadas, niños, ancianos). Algunos fármacos aprobados por la FDA después de la fase 3 fueron posteriormente retirados del mercado tras la aparición de efectos adversos graves recién detectados en la fase 4.
Eficacia y efectividad
La eficacia es la capacidad de una intervención para producir un beneficio particular (p. ej. presión arterial baja) en condiciones ideales.
La eficacia se mide bajo la supervisión de expertos en un grupo de pacientes con mayor probabilidad de tener una respuesta a un fármaco, tal como en un ensayo clínico controlado.
Eficacia es la capacidad de una intervención para producir un beneficio particular en un entorno del mundo real.
Un fármaco que se muestra eficaz en ensayos clínicos puede no ser tan eficaz en el uso real. Por ejemplo, un medicamento puede ser muy eficaz para reducir la presión arterial, pero puede tener una efectividad baja porque causa tantos efectos adversos que los pacientes dejan de tomarlo.
Resultados centrados en el paciente
Los resultados centrados en el paciente (también llamados importantes para el paciente) miden cómo se sienten, funcionan o sobreviven los pacientes. En los ensayos clínicos, son los resultados clínicos de interés que deben utilizarse para juzgar la eficacia y la efectividad. Ellos comprenden uno o más de los siguientes:
Prolongación de la vida
Mejoría de la función (p. ej., la prevención de la discapacidad)
Alivio de los síntomas
Resultados intermedios y sustitutos
Resultados intermedios son factores que representan un paso en la cadena causal entre una exposición (como un medicamento) y la enfermedad. Pueden incluir resultados de pruebas de laboratorio, estudios de diagnóstico por imágenes o medidas fisiológicas.
Resultados sustitutos son resultados intermedios que se usan como surrogantes de los resultados clínicos de interés, a menudo porque los resultados centrados en el paciente pueden ser difíciles de medir (1).
Se cree que los resultados sustitutos predicen resultados reales centrados en el paciente. Por ejemplo, los médicos suelen suponer que la reducción de la presión arterial previene el resultado centrado en el paciente de muerte causada por complicaciones de una hipertensión no controlada (por ejemplo, debida a infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). Sin embargo, es concebible que un fármaco pueda reducir la presión arterial pero no disminuir la mortalidad. Por lo tanto, los resultados sustitutos son medidas menos deseables de la eficacia que los resultados centrados en el paciente, pero a menudo su uso es más factible.
En condiciones ideales debe probarse que los resultados alternativos tienen correlación con los resultados centrados en el paciente. Hay muchos estudios en los que tal correlación parecía razonable pero no estaba realmente presente. Por ejemplo, el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con estrógeno y progesterona dio lugar a un perfil lipídico más favorable, pero no logró alcanzar la reducción postulada en infarto de miocardio o muerte de causa cardíaca. Otro ejemplo es que algunos medicamentos hipoglucemiantes orales reducen la glucosa en la sangre y las concentraciones de HbA1C, pero no disminuyen el riesgo de eventos cardíacos. Algunos fármacos antihipertensivos disminuyen la presión arterial, pero no disminuyen el riesgo de accidente cerebrovascular.
Referencias de eficacia y efectividad
1. Christensen R, Ciani O, Manyara AM, Taylor RS. Surrogate endpoints: a key concept in clinical epidemiology. J Clin Epidemiol. 2024;167:111242. doi:10.1016/j.jclinepi.2023.111242
2. Califf RM. Biomarker definitions and their applications. Exp Biol Med. (Maywood). 2018;243(3):213-221. doi:10.1177/1535370217750088
Placebos
En un inicio, el término placebo (del latín, “yo agradaré”) hacía referencia a una sustancia inactiva e inocua administrada a los pacientes para que se sintieran mejor por el poder de la sugestión.
Un placebo se usa en un ensayo clínico como comparador con el tratamiento activo. "Placebo" comúnmente se refiere a una sustancia usada como comparador del medicamento bajo investigación, pero también puede referirse al uso de una intervención simulada en ensayos de procedimientos médicos (p. ej., estimulación eléctrica falsa, procedimientos quirúrgicos simulados).
Los compuestos placebo, aunque están destinados a ser sustancias inactivas, aún pueden tener efectos y a veces se usan como terapia en la práctica clínica.
Efectos placebo
Los placebos, aunque fisiológicamente inactivos, pueden estar asociados con beneficios o perjuicios. Estos efectos parecen estar relacionados con la anticipación de que la intervención funcionará; la anticipación de efectos adversos a veces se llama efecto nocebo. El efecto placebo suele ocurrir más con respuestas subjetivas (p. ej., dolor, náuseas) más que con objetivas (p. ej., tasa de cicatrización de las úlceras de las piernas, tasa de infecciones de quemaduras).
La magnitud de la respuesta a un placebo varía con muchos factores, que incluyen:
La confianza que ha expresado el médico ("esto lo va a hacer sentir mucho mejor" frente a "existe la posibilidad de que esto pueda ayudarlo")
La seguridad de la creencia del paciente (el efecto es mayor cuando los pacientes están seguros de estar recibiendo un fármaco activo que cuando saben que existe una posibilidad de que reciban un placebo)
Tipo de placebo (p. ej., las sustancias inyectadas tienen mayor efecto placebo que las orales)
Las características individuales o de la población de participantes del ensayo pueden impactar en la tendencia a responder a placebos (1, 2).
Uso en placebos en ensayos clínicos
Muchos ensayos clínicos asignan aleatoriamente a los participantes a un tratamiento con un medicamento o con un placebo, para identificar el efecto del tratamiento; para que sea significativo, se requiere una diferencia clínicamente y estadísticamente significativa en los resultados obtenidos entre los dos grupos. En algunos estudios, los resultados mejoraron tanto en el grupo de tratamiento como en el de placebo, lo que dificultó aún más la demostración de la eficacia del tratamiento activo.
Uso de placebos en la práctica clínica
Actualmente, en raras ocasiones puede prescribirse un placebo cuando el médico ha comprobado que un paciente tiene un trastorno leve y autolimitado para el que no está indicado o no existe algún fármaco activo (p. ej., para el malestar o el cansancio inespecífico). El razonamiento es que el placebo satisface las solicitudes de tratamiento de los pacientes sin exponerlos a posibles efectos adversos y a menudo los hace sentir mejor—debido al efecto placebo o a la mejora espontánea.
Placebos y consideraciones éticas
Los participantes en ensayos clínicos son informados de que pueden recibir el tratamiento o un placebo como parte del proceso de consentimiento informado.
A veces, existe el dilema ético acerca de si debe utilizarse un placebo. Cuando existe un tratamiento eficaz (p. ej. analgésicos opiáceos para el dolor intenso) suele considerarse poco ético privar del tratamiento a los participantes del estudio administrándoles en su lugar un placebo; en tales casos, se utiliza como comparador de la intervención estudiada un tratamiento establecido.
Cuando se administra un placebo en la práctica médica, no se les dice a los pacientes que están recibiendo un tratamiento inactivo. Este engaño es controversial. Algunos médicos argumentan que a primera vista no es ético y que, si son descubiertos, se puede dañar la relación médico-paciente. Otros sugieren que es menos ético no dar nada para hacer que los pacientes se sientan mejor. Además, la administración de un tratamiento activo únicamente por su efecto placebo puede ser considerado no ético porque expone a los pacientes a efectos adversos reales (por oposición a los efectos adversos nocebos).
Referencias de placebos
1. Hafliðadóttir SH, Juhl CB, Nielsen SM, et al. Placebo response and effect in randomized clinical trials: meta-research with focus on contextual effects. Trials. 2021;22(1):493. Published 2021 Jul 26. doi:10.1186/s13063-021-05454-8
2. Kern A, Kramm C, Witt CM, Barth J. The influence of personality traits on the placebo/nocebo response: A systematic review. J Psychosom Res. 2020;128:109866. doi:10.1016/j.jpsychores.2019.109866
Seguridad de los medicamentos
La reacción adversa al fármaco (también llamada efecto adverso del fármaco) es un término amplio que se refiere a un efecto accidental de un medicamento que es indeseable, desagradable o perjudicial. Los eventos adversos graves incluyen aquellos que son potencialmente letales o conducen a hospitalización, discapacidad o anomalías congénitas.
La seguridad de los medicamentos se define por resultados centrados en el paciente. Se utilizan a menudo efectos adversos sustitutos (p. ej. la alteración de las concentraciones de los marcadores séricos) en ensayos clínicos, pero idealmente deben correlacionarse con los efectos adversos centrados en el paciente.
Los ensayos clínicos cuidadosamente diseñados para demostrar la eficacia pueden no identificar efectos adversos si el tiempo necesario para desarrollar un efecto adverso es superior al tiempo necesario para que se produzca el beneficio o bien si el efecto adverso es raro. Por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones pueden aliviar los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico en pocos días, y por lo tanto su eficacia puede demostrarse en un estudio comparativamente breve. Sin embargo, el uso a largo plazo se ha asociado con malabsorción de vitamina B12 no detectable en ensayos a corto plazo. Por esta razón, y porque los ensayos clínicos pueden excluir ciertas poblaciones de pacientes y los pacientes de alto riesgo, los efectos adversos pueden no ser totalmente conocidos hasta que un medicamento ha estado en uso clínico generalizado durante años.
