Tuberculosis

1. 1. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Accedido el 17/04/22.

2. 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Tuberculosis—Data and Statistics. Accedido el 19/04/22.

3. 3. Deutsch-Feldman M, Pratt RH, Price SF, et al: Tuberculosis—United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70:409–414, 2021. doi: 10.15585/mmwr.mm7012a1

La infección requiere la inhalación de partículas bastante pequeñas para que atraviesen las defensas respiratorias altas y se depositen en las regiones profundas de los pulmones, en general en los espacios aéreos subpleurales de los lóbulos medio o inferior. Las gotas más grandes tienden a alojarse en las vías aéreas más proximales y no producen infección. La enfermedad suele originarse en un solo núcleo de gotas, que transporta unos pocos microorganismos. Tal vez un solo microorganismo pueda ser suficiente para causar la infección en personas susceptibles, pero las personas menos susceptibles pueden requerir la exposición repetida para desarrollar la infección.

Para iniciar la infección, los macrófagos alveolares deben ingerir a los bacilos M. tuberculosis. Los bacilos no destruidos por los macrófagos se replican dentro de ellos y, por último, matan a los macrófagos que los hospedan (con la cooperación de los linfocitos CD8); las células inflamatorias son atraídas al área, donde causan una neumonitis localizada que coalesce para formar los tubérculos característicos en el examen histológico.

Durante las primeras semanas de la infección, algunos macrófagos infectados migran a los ganglios linfáticos regionales (p. ej., hiliar, mediastínico), donde acceden a la corriente sanguínea. Luego, los microorganismos se diseminan por vía hematógena hacia cualquier parte del cuerpo, en especial la porción apicoposterior de los pulmones, las epífisis de los huesos largos, los riñones, los cuerpos vertebrales y las meninges. La diseminación hematógena es menos probable en pacientes con inmunidad parcial debida a la vacunación o a una infección natural anterior con M. tuberculosis o micobacterias ambientales.

La infección latente por tuberculosis ocurre después de la mayoría de las infecciones primarias. En aproximadamente el 95% de los casos, tras alrededor de 3 semanas de crecimiento ilimitado, el sistema inmunitario inhibe la replicación bacilar, generalmente antes de que aparezcan signos o síntomas. Los focos de bacilos en los pulmones u otros sitios se transforman en granulomas de células epitelioides, que pueden tener centros caseosos y necróticos. Los bacilos tuberculosos pueden sobrevivir en este material por años, y el balance entre la resistencia del huésped y la virulencia del microorganismo determina la posibilidad de que la infección resuelva sin tratamiento, permanezca latente o se active. Los focos infecciosos pueden dejar cicatrices fibronodulares en los ápices de uno o ambos pulmones (focos de Simon, que generalmente se generan como resultado de la llegada por vía hematógena desde otro sitio de infección) o pequeñas zonas de consolidación (focos de Ghon). Un foco de Ghon con afectación ganglionar es un complejo de Ghon que, si se calcifica, se llama complejo de Ranke. La prueba de la tuberculina y los ensayos de liberación de interferón gamma en sangre (IGRA) se positivizan durante la fase latente de la infección. Los sitios de infección latente son procesos dinámicos y no están completamente inactivos como se creía antes.

Con menor frecuencia, el foco primario progresa inmediatamente y causa una enfermedad aguda con neumonía (a menudo cavitaria), derrame pleural y aumento significativo del tamaño del mediastino o los ganglios linfáticos hiliares (que, en los niños, pueden comprimir los bronquios). Los derrames pleurales pequeños son sobre todo linfocíticos, contienen típicamente pocos microorganismos y resuelven en pocas semanas. Esta secuencia puede observarse con mayor frecuencia en niños pequeños y en pacientes inmunodeficientes infectados recientemente o reinfectados.

La tuberculosis extrapulmonar puede aparecer en cualquier sitio y manifestarse sin evidencias de compromiso pulmonar. Las adenopatías tuberculosas son la manifestación extrapulmonar más común; no obstante, la meningitis es la más temida debido a su elevada tasa de mortalidad en los extremos de la vida.

Las personas sanas que están infectadas por la tuberculosis tienen un riesgo del 5 al 10% de desarrollar la enfermedad activa durante su vida, aunque el porcentaje varía de manera significativa según la edad y otros factores de riesgo.

En el 50 al 80% de las personas con enfermedad activa, la tuberculosis se reactiva dentro de los primeros 2 años, pero ésta puede reactivarse también varias décadas más tarde.

Cualquier órgano sembrado por la infección primaria puede alojar un foco de reactivación, aunque se identifican con mayor frecuencia en los vértices pulmonares, lo que puede deberse a las condiciones más favorables, como la tensión elevada de oxígeno. Los focos de Ghon y los ganglios linfáticos hiliares comprometidos tienen menos probabilidades de reactivarse.

Las patologías que deterioran la inmunidad celular (que es esencial para la defensa contra la tuberculosis) facilitan significativamente la reactivación. Por lo tanto, los pacientes coinfectados por el HIV que no reciben la terapia antirretroviral apropiada tienen un riesgo del 10% anual de desarrollar la enfermedad activa.

Otros factores de riesgo que facilitan la reactivación, pero en menor medida que la infección por HIV, incluyen

• Diabetes

• Cáncer de cabeza y cuello

• Gastrectomía

• Cirugía de derivación yeyunoileal

• Enfermedad renal crónica dependiente de diálisis

• Pérdida de peso significativa

• Uso de fármacos que inhiben el sistema inmunitario

Los pacientes que requieren inmunosupresión después de un trasplante de órganos sólidos presentan mayor riesgo, pero otros inmunosupresores, como los corticosteroides y los inhibidores del TNF (tumor necrosis factor), también causan reactivación. El tabaquismo es también un factor de riesgo.

En algunos pacientes, la enfermedad activa se desarrolla cuando son reinfectados, en lugar de cuando se reactiva la enfermedad latente. Es más probable que la reinfección sea el mecanismo en áreas donde la tuberculosis es prevalente y los pacientes están expuestos a un gran inóculo de bacilos. La reactivación de la infección latente predomina en zonas de baja prevalencia. En un paciente dado, es difícil determinar si la enfermedad activa es resultado de la reinfección o la reactivación.

La tuberculosis lesiona los tejidos a través de una reacción de hipersensibilidad retardada (DHT), que provoca necrosis granulomatosa típica con aspecto histológico de necrosis caseosa. Las lesiones pulmonares suelen ser cavitarias, en especial en pacientes inmunodeficientes con compromiso de la hipersensibilidad retardada. El derrame pleural se encuentra con menor frecuencia que en la tuberculosis primaria progresiva, pero puede aparecer como resultado de la extensión directa de la infección o de la diseminación por vía hematógena. La rotura de una lesión tuberculosa grande en el espacio pleural puede causar un empiema con o sin fístula broncopleural, y a veces neumotórax. En la era previa a la quimioterapia, el empiema tuberculoso podía complicar el tratamiento de un neumotórax inducido por fármacos y producía la muerte rápidamente, y también podía hacerlo una hemoptisis súbita masiva secundaria a la erosión de la arteria pulmonar por una cavidad en vías de proliferación.

La evolución de la tuberculosis varía mucho en función de la virulencia del microorganismo y de las defensas del huésped. La evolución puede ser rápida en miembros de poblaciones aisladas (p. ej., los nativos americanos) quienes, a diferencia de muchos europeos y sus descendientes americanos, no han experimentado siglos de presión selectiva para desarrollar la inmunidad innata o natural a la enfermedad. En las poblaciones europea y estadounidense, la evolución es más silenciosa y lenta.

A veces aparece un síndrome de dificultad respiratoria aguda, que parece deberse al desarrollo de hipersensibilidad contra los antígenos del bacilo tuberculoso y se produce tras una diseminación hematógena rápida o de la rotura de una gran cavidad con sangrado intrapulmonar.

En los adultos, el hallazgo de un infiltrado multinodular por encima o por detrás de la clavícula es más característico de la tuberculosis activa; sugiere la reactivación de la enfermedad. Se lo visualiza mejor en una vista apical lordótica o con TC de tórax.

Los infiltrados pulmonares en el lóbulo medio e inferior son inespecíficos, pero deben hacer sospechar una tuberculosis primaria en pacientes (en general jóvenes) con síntomas o antecedentes de exposición que indiquen que se produjo una infección reciente, en especial en presencia de derrame pleural.

Pueden hallarse ganglios linfáticos hiliares calcificados, que pueden haberse desarrollado durante la infección primaria, pero que también pueden ser secundarios a una histoplasmosis en áreas donde esta infección es endémica (p. ej., Ohio River Valley).

Tuberculosis (radiografía de tórax)

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Una lesión cavitaria en el lóbulo superior derecho en una radiografía de tórax de un paciente con tuberculosis.

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Las pruebas de esputo constituyen el pilar fundamental para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar. Desde hace tiempo se busca una prueba diagnóstica no basada en esputo porque el esputo es a menudo difícil de recolectar; se dispone de pruebas del aliento y la orina, y las pruebas de orina han demostrado ser útiles para diagnosticar la enfermedad tuberculosa en personas con infección por HIV. Si el paciente no puede producir esputo en forma espontánea, es posible utilizar solución fisiológica hipertónica en aerosol para inducirlo. Si esta maniobra no tiene éxito, pueden obtenerse lavados bronquiales mediante broncoscopia de fibra óptica, ya que estas pruebas son bastante sensibles. Debido a que la inducción de la producción de esputo y la broncoscopia implican algún riesgo de infección para el personal médico, estos procedimientos deben realizarse como último recurso en casos seleccionados. deben implementarse las precauciones apropiadas (p. ej., habitación con presión positiva, N-95 u otros respiradores apropiados).

El primer paso en el examen del esputo generalmente es el examen microscópico para detectar bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR). Los bacilos tuberculosos son grampositivos pero no siempre se tiñen con la tinción de Gram, por lo que resulta recomendable procesar las muestras con tinciones de Ziehl-Neelsen o Kinyoun para la observación bajo microscopia óptica convencional o con colorantes fluorocrómicos para la observación bajo microscopia de fluorescencia. La baciloscopia puede detectar alrededor de 10.000 bacilos/mL de esputo, lo que la hace poco sensible si hay menos bacilos presentes, como ocurre en la reactivación temprana o en pacientes con coinfección por HIV.

Si bien el hallazgo de fibrilación auricular en un frotis de esputo es una fuerte evidencia presuntiva de tuberculosis en presencia de factores de riesgo para tuberculosis, en otros ámbitos las micobacterias ambientales pueden ser más probables, y el diagnóstico definitivo requiere un cultivo de micobacterias positivo o pruebas de amplificación de ácidos nucleicos.

También debe pedirse un cultivo para aislar las bacterias con el fin de determinar la susceptibilidad convencional a los antibióticos y el genotipo. Sin embargo, las pruebas de susceptibilidad molecular a los fármacos están reemplazando cada vez más a los métodos basados en cultivos. El cultivo puede detectar hasta 10 bacilos/mL de esputo y se puede hacer en medios sólidos o líquidos. Sin embargo, pueden necesitarse hasta 3 meses para la confirmación final de los resultados del cultivo. Los medios líquidos son más sensibles y más rápidos que los medios sólidos, con resultados disponibles en 2 a 3 semanas. Las pruebas rápidas de antígenos para detectar el antígeno MPB64 pueden confirmar que los organismos que crecen en cultivos de micobacterias son M. tuberculosis.

Hay dos tipos de pruebas de amplificación de ácidos nucleicos disponibles para el diagnóstico de tuberculosis:

• Xpert MTB/RIF

• Ensayo por sonda lineal

Xpert MTB/RIF es una prueba de amplificación de ácido nucleico rápida automatizada que puede identificar simultáneamente DNA de M. tuberculosis en una muestra de esputo y detectar resistencia a la rifampicina en tan solo 2 h. La pruebas de amplificación de ácidos nucleicos Xpert MTB/RIF es más sensible que la microscopia de la muestra de esputo y tan sensible como el cultivo para el diagnóstico de la tuberculosis. Las versiones más nuevas de Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) pueden detectar mutaciones de resistencia a ambos fármacos de primera línea y a muchos fármacos de segunda línea.

Los ensayos por sonda lineal pueden identificar la presencia de M. tuberculosis y la resistencia a rifampicina e isoniacida. Sin embargo, la sensibilidad es menor que la de Xpert MTB/RIF. Esta prueba solo suele llevarse a cabo en muestras con frotis positivos. Existen sondas para varios fármacos de segunda línea.

Hay una variedad de algoritmos de diagnóstico que difieren según las pruebas disponibles.

Si una prueba Xpert MTB/RIF o Xpert Ultra en una muestra de esputo es positiva, el diagnóstico de tuberculosis pulmonar se considera confirmado. En estos casos, el tratamiento puede iniciarse sobre la base de los patrones locales de susceptibilidad a los fármacos.

Si la prueba de amplificación de ácidos nucleicos y el examen con medios para tinción de bacilos ácido-alcohol resistentes son negativas, debe emplearse el juicio clínico para determinar si es necesario iniciar el tratamiento antituberculoso mientras se aguardan los resultados del cultivo.

Las pruebas para determinar la susceptibilidad a los fármacos deben pedirse en las muestras iniciales de todos los pacientes para definir un régimen antituberculoso eficaz. Estas pruebas deben repetirse si los pacientes siguen produciendo esputo que dan cultivos positivos después de 3 meses de tratamiento o si los cultivos se positivizan tras un período de cultivos negativos. La tuberculosis puede ser causada por más de una cepa, cada una con diferentes patrones de resistencia a los fármacos, especialmente en situaciones de alta transmisión.

Los resultados de las pruebas de susceptibilidad pueden tardar hasta 8 semanas si se utilizan los métodos bacteriológicos convencionales, pero como ya se señaló, varias pruebas de susceptibilidad molecular pueden detectar la resistencia a la rifampicina y otros fármacos de primera línea en forma rápida (en horas).

Pueden pedirse biopsias transbronquiales en las lesiones invasoras, y las muestras obtenidas deben someterse a cultivo, evaluación histológica y molecular.

Los lavados gástricos, cuyos cultivos son positivos en una proporción minoritaria de las muestras, no se emplean con frecuencia en la actualidad salvo en los niños pequeños, que no suelen producir buenas muestras de esputo. Sin embargo, la inducción de esputo se está utilizando en los niños pequeños que son capaces de cooperar.

Idealmente, las muestras de biopsia de otros tejidos deben cultivarse en fresco. El cultivo de muestras frescas sigue siendo el patrón de referencia para la detección de M. tuberculosis en el tejido porque la fijación puede inhibir la PCR, y la PCR no distingue los microorganismos viables de los muertos. Sin embargo, pueden usarse pruebas de amplificación de ácidos nucleicos en tejidos fijados cuando sea necesario (p. ej., en la biopsia de ganglios linfáticos si el examen histológico detecta cambios granulomatosos no esperados). Esta aplicación de las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos no está aprobada pero puede ser muy útil, aunque no se definieron los valores predictivos positivos y negativos.

La prueba con múltiples púas (tine test) ya no se recomienda.

Por lo general, se realiza la prueba cutánea de tuberculina (TST, método intradérmico de Mantoux) con derivado de proteína purificada (PPD). La prueba cutánea de tuberculina mide la respuesta inmunitaria a M. tuberculosis y, por lo tanto, debe ser positiva tanto en la infección latente como en la activa y, por lo tanto, no puede distinguir entre los dos.

La dosis convencional en los Estados Unidos es de 5 unidades de derivado proteico purificado en 0,1 mL de solución, que se inyectan en la cara anterior del antebrazo. Resulta crucial aplicar la inyección por vía intradérmica y no subcutánea. Una ampolla o un habón bien delimitados después de la inyección indican que la aplicación fue correcta. Luego, debe medirse el diámetro de la induración (no el eritema) transversal al eje longitudinal entre 48 y 72 h después de la inyección. El uso de un bolígrafo para definir los límites de la induración en la piel puede ayudar a obtener mediciones más precisas, pero la lectura de las pruebas cutáneas es inherentemente variable y está sujeta a una serie de errores, incluida la preferencia de los dígitos terminales, es decir, una tendencia a favorecer el registro de 5, 10, 15 y 20 mm. En estudios de investigación, las mediciones realizadas con un calibrador o una regla donde los números de medición no eran inmediatamente visibles para el lector produjeron lecturas menos sesgadas.

Dada la dificultad para delimitar y medir con precisión la induración, no es aconsejable atribuir importancia clínica a las diferencias menores. Por ejemplo, una lectura de 9 mm probablemente no deba interpretarse como diferente de una lectura de 11 mm (es decir, tratar la lectura de 11 mm como infección latente mientras se descarta la lectura de 9 mm como ausencia de infección). Entre los contactos domiciliarios, y en otros ámbitos donde se confirma la transmisión reciente, los resultados de la prueba cutánea de tuberculina promedian unos 17 mm en la induración. Clínicamente, es útil recordar que las personas recientemente infectadas tienen mayor riesgo de reactivación y que, si son inmunocompetentes, por lo general tienen una respuesta inmunitaria vigorosa, que se manifiesta con un resultado mayor en la prueba cutánea de tuberculina o en la prueba de liberación de interferón gamma (IGRA).

Las respuestas a la prueba cutánea de tuberculina tienden a disminuir con el tiempo, y por lo general duran más tiempo que la presencia de microorganismos M. tuberculosis viables capaces de reactivarse. Aunque la reactivación tardía está bien documentada, la mayor parte de la reactivación de la infección latente se produce dentro de un año a 18 meses de la infección inicial. El tratamiento de la tuberculosis latente muchos años después de la probable infección puede ser aconsejable cuando se sospecha inmunosupresión, pero podría haber desaparecido la infección residual con posibilidades de reactivación. La reversión de las pruebas cutáneas en ausencia de tratamiento o anergia (sin reacción en todas las pruebas cutáneas) a menudo no se descubre porque no se realizan pruebas de seguimiento. La curación espontánea es la razón probable. En entornos de alta transmisión, la enfermedad a menudo es el resultado de una infección reciente en lugar de una infección lejana, aunque ambas pueden ocurrir.

La administración repetida de la prueba cutánea de tuberculina puede hacer que el sistema inmunitario recuerde hipersensibilidad previa que ha disminuido con el tiempo, lo que se denomina refuerzo. Si no se reconoce, el refuerzo puede dar lugar a un tratamiento innecesario de los contactos, por ejemplo, en el contexto de una investigación de un brote. Para evitar malinterpretar la estimulación como una infección reciente en entornos donde se indican pruebas seriadas, se recomienda la prueba basal de dos pasos. La idea es volver a evaluar a las personas con un resultado negativo de prueba cutánea de tuberculina dentro de 1 a 4 semanas para ver si el cuerpo recuerda la hipersensibilidad previa. Si no se detecta un recuerdo, ese resultado es un verdadero negativo. Sin embargo, se asume que un resultado positivo de prueba cutánea de tuberculina en la revaluación de 1 a 4 semanas después de la primera prueba indica una infección latente preexistente y los pacientes son tratados o no tratados según los criterios clínicos. El refuerzo no es un problema en las pruebas repetidas de IGRA porque no se inyectan antígenos.

Los valores de corte recomendados para que la prueba cutánea de tuberculina se considere positiva dependen de la situación clínica:

• 5 mm: pacientes con riesgo elevado de desarrollar tuberculosis activa si están infectados, como los que presentan evidencias radiológicas de tuberculosis antigua, pacientes inmunodeficientes debido a infección por tuberculosis o fármacos (p. ej., inhibidores del TNF-alpha, corticoides equivalentes a 15 mg de prednisona/día durante > 1 mes) o que tienen contactos cercanos con infección tuberculosa

• 10 mm: pacientes con algunos factores de riesgo, como drogadictos por vía intravenosa, inmigrantes recientes de áreas con prevalencia elevada, residentes en situaciones de riesgo (p. ej., prisiones, asilos para individuos sin hogar), pacientes con algunas enfermedades específicas (p. ej., silicosis, insuficiencia renal, diabetes, cáncer de cabeza o cuello) y pacientes sometidos a gastrectomía o cirugía yeyunoileal

• 15 mm: pacientes sin factores de riesgo (que no deben evaluarse)

Pueden ocurrir resultados de la prueba cutánea de tuberculina falsos negativos, con mayor frecuencia en pacientes febriles, mayores, infectados por HIV (especialmente si el recuento de CD4 es < 200 células/mcL [0,2 x 10⁹/L]), inmunodeprimidos debido a un trastorno o al uso de ciertos fármacos (p. ej., corticosteroides, ciertos inmunomoduladores de la respuesta biológica, algunos fármacos contra el cáncer), o en estado muy grave. Muchas de estas personas no muestran reacción a ninguna prueba cutánea (anergia). La anergía se puede deber a la presencia de anticuerpos inhibidores o a la movilización de un número desmedido de células T al sitio enfermo, lo que deja muy pocos linfocitos para desarrollar una reacción cutánea significativa.

Pueden obtenerse resultados falsos positivos de la prueba cutánea de tuberculina si los pacientes tienen infecciones por micobacterias no tuberculosas o han recibido la vacuna BCG (bacille Calmette-Guérin). Sin embargo, el efecto de la vacuna BCG en la prueba de tuberculina por lo general se desvanece después de varios años; después de este tiempo, una prueba positiva es probable que sea debido a la infección por tuberculosis. La infección después de la vacunación con BCG se produce en entornos de alta transmisión. Las personas que llegan a los Estados Unidos desde áreas con alta carga de microorganismos a menudo citan a la BCG como la razón de su prueba cutánea de tuberculina positiva, en lugar de ser estigmatizados por un diagnóstico de tuberculosis, y se resisten al tratamiento de la infección latente, incluso cuando esté claramente indicado. Las autoridades sugieren que el estado de vacunación con BCG debe ser ignorado y la infección asumida, pero esto conduce a un sobrediagnóstico de infección tuberculosa latente, preocupación y tratamiento innecesarios, y posibles efectos adversos de los medicamentos. Si bien el uso de IGRA para diagnosticar la infección tuberculosa no está exento de problemas de interpretación, ha resuelto en gran medida la controversia sobre la infección por BCG/tuberculosis latente.

Existen dos IGRA comerciales con diferentes plataformas de prueba, pero muchos estudios comparativos revelan un rendimiento muy similar. La elección de la IGRA a menudo depende de la disponibilidad en un contexto clínico dado.

La sigla IGRA identifica una prueba en sangre que evalúa la liberación de interferón-gamma por linfocitos expuestos in vitro a antígenos del bacilo tuberculoso. Aunque los resultados de la prueba IGRA no siempre coinciden con los de la prueba cutánea de tuberculina, parecen ser igual de sensibles y específicos en las investigaciones de contacto. A diferencia de la prueba cutánea de tuberculina, la vacunación previa con BCG no causa resultados falsos positivos en IGRA, pero la repetición de la prueba cutánea de tuberculina en sí misma puede causar resultados positivos bajos de IGRA. Al igual que la prueba cutánea de tuberculina, las IGRA no distinguen la tuberculosis activa de la latente y aunque la hipersensibilidad linfocitaria se produce en ambas condiciones, porque la estimulación de los linfocitos in vitro con antígenos de la tuberculosis es breve, se cree que es más probable que reflejen la infección tuberculosa reciente (linfocitos circulantes sensibilizados) en lugar de remota (linfocitos de memoria sensibilizados). Por lo tanto, se cree que las IGRA se correlacionan mejor con el riesgo de reactivación en comparación con la prueba cutánea de tuberculina.

En las áreas con baja carga de tuberculosis, donde hay más recursos disponibles para centrarse en la infección latente, las IGRA han reemplazado en gran medida a la prueba cutánea de tuberculina porque se asocian con menos variabilidad relacionada con el operador, no son interferidas por BCG, no producen refuerzo, y las personas no tienen que regresar para una lectura. Sin embargo, en áreas con baja carga de tuberculosis, como los Estados Unidos, cada vez menos personas están en riesgo suficiente para justificar incluso una prueba de tuberculosis seriada por única vez.

El uso de IGRA está limitado en entornos de bajos recursos debido a su costo relativamente alto. Sin embargo, la OMS está haciendo hincapié en el tratamiento de la infección latente en presencia de alta carga de tuberculosis como un componente necesario para la eliminación de la tuberculosis a nivel mundial. Debido a la interferencia de BCG con laprueba cutánea de tuberculina, las IGRA son claramente más específicas para la tuberculosis latente.

Las principales indicaciones de internación para la tuberculosis activa son las siguientes

• Enfermedad grave concomitante

• Necesidad de procedimientos de diagnóstico

• Aspectos sociales (p. ej., personas sin vivienda)

• Necesidad de aislamiento respiratorio, como en congregaciones donde individuos aún no expuestos se encontrarían habitualmente con el paciente (importante especialmente si no puede asegurarse un tratamiento eficaz)

Debido a que las consecuencias de la tuberculosis farmacorresistente son tan grandes, se justifica la hospitalización con aislamiento respiratorio al inicio del tratamiento, al menos hasta que la respuesta clínica al tratamiento sea segura. En forma ideal, todos los pacientes hospitalizados deben estar en una habitación con presión negativa con 6 a 12 cambios de aire/hora. El personal de la salud que ingresa en el cuarto debe usar un respirador (no una máscara) adaptado apropiadamente y autorizado por el National Institute for Occupational Safety and Health (Instituto Nacional Estadounidense para la Seguridad y Salud Ocupacional) (N-95 o superior). Debido a que las consecuencias de infectar a otros pacientes hospitalizados vulnerables son altas, a pesar de que los pacientes que reciben un tratamiento eficaz dejan de ser contagiosos antes de que la baciloscopia se haga negativa, la suspensión del aislamiento respiratorio en general requiere 3 muestras de esputo con resultados negativos durante 2 días, que incluya uno obtenido temprano a la mañana. Se puede considerar que dos resultados negativos en pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son suficientes para excluir tuberculosis en pacientes en los que se considera el aislamiento sobre la base de los síntomas o los signos, pero no se puede utilizar este criterio en pacientes con tuberculosis confirmada porque el DNA de M. tuberculosis puede ser detectado por las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos mucho después de que el tratamiento hace que los pacientes dejen de contagiar. Sin embargo, a menudo tiene sentido dar de alta a los pacientes directamente a su hogar desde el aislamiento, en forma independiente del estado del frotis del esputo, porque es probable que los miembros del hogar (que han estado expuestos previamente) tengan menos riesgo que los pacientes del hospital, cuyas enfermedades los hacen más vulnerables.

Una pregunta frecuente es cuánto tiempo los pacientes requieren hospitalización por tuberculosis. Dado que en la mayoría de los pacientes con tuberculosis pueden diagnosticarse la enfermedad y tratarse por completo de manera ambulatoria mientras viven en el hogar, en forma independiente del estado del frotis del esputo, no se requiere hospitalización antes del alta ni esta debe basarse en el frotis del esputo o en el estado del cultivo. Como se señaló, el inicio de un tratamiento eficaz reduce rápidamente la transmisión. En los Estados Unidos, los pacientes con tuberculosis a menudo se encuentran por primera vez en el departamento de emergencias del hospital, ingresan para el diagnóstico y comienzan el tratamiento mientras se notifica al departamento de salud sobre el caso y se hacen los arreglos para las investigaciones de contacto y el tratamiento supervisado. Debido a que esta secuencia de admisión y aislamiento respiratorio es frecuente, produce una falsa impresión de que se requiere hospitalización y aislamiento respiratorio hasta que una persona se considere no contagiosa sobre la base de las pruebas en el esputo. Este requisito es incorrecto, y los médicos deben centrarse en el alta temprana clínicamente responsable.

Para mejorar la obediencia terapéutica, asegurar la curación y limitar la transmisión y el desarrollo de cepas resistentes, los programas de salud pública deben controlar estrechamente el plan terapéutico, incluso aunque el paciente esté bajo la atención de un médico particular. La mayoría de los estados de las instituciones públicas sanitarias de los Estados Unidos ofrecen a los pacientes con tuberculosis la posibilidad de someterse a pruebas cutáneas y radiografías de tórax y de recibir fármacos gratuitamente, lo que reduce las barreras contra el acceso al tratamiento.

La terapia observada directamente (TOD) es parte del manejo óptimo de los pacientes; esta terapia implica la supervisión por parte del personal de salud pública (idealmente, no miembros de la familia) de la ingestión de cada dosis de medicamento. La TOD aumenta la probabilidad de que se complete el tratamiento desde 61 hasta 86%. La terapia de observación directa mejorada, que agrega incentivos y refuerzos positivos, vales para el transporte, guarderías, asistentes sociales y alimentos), aumenta la probabilidad al 91%.

La terapia bajo observación directa es importante, especialmente

• En los niños y los adolescentes

• En los pacientes con infección por HIV, enfermedades psiquiátricas o drogadicción

• Después de un fracaso terapéutico, una recidiva o el desarrollo de resistencia a fármacos

En algunos programas se ofrece el autotratamiento selectivo a pacientes que se consideran comprometidos con la terapia. Idealmente, se usan preparaciones farmacológicas combinadas con dosis fijas para evitar el riesgo de monoterapia, capaz de inducir resistencia. Se propuso el uso de dispositivos de monitoreo mecánico para mejorar el cumplimiento del autotratamiento selectivo.

Los departamentos de salud pública usualmente visitan los hogares para hacer lo siguiente:

• Se evalúan potenciales impedimentos contra el tratamiento (p. ej., pobreza extrema, vivienda inestable, problemas en el cuidado de los niños, alcoholismo, enfermedad mental)

• Buscar otros casos activos

• Evaluar contactos cercanos

Estos últimos son personas que comparten el mismo espacio durante períodos prolongados, típicamente compañeros de cuarto o de vivienda, aunque también pueden ser personas que trabajan, estudian o concurren a sitios recreativos juntas. La duración precisa y el grado de contacto que expone al riesgo varían porque los mismos pacientes con tuberculosis pueden presentar diferentes grados de capacidad de contagio. Para los pacientes que son altamente contagiosos, como lo demuestran los miembros de varias familias con enfermedades o pruebas cutáneas positivas, incluso los contactos relativamente ocasionales (p. ej., pasajeros en un autobús) deben ser remitidos para pruebas cutáneas y evaluación de infección latente y tratamiento preventivo, si es necesario. Los pacientes que no infectan ningún contacto doméstico tienen menos probabilidades de infectar a los contactos casuales.

Los fármacos de primera elección son la isoniacida (INH), la rifampicina (RIF), la piracinamida (PZA) y el etambutol (EMB), que se administran en forma conjunta como tratamiento inicial. Hay varios regímenes terapéuticos para la tuberculosis diferentes, que se eligen sobre la base de numerosos factores. La dosificación de los fármacos de primera línea puede realizarse a diferentes intervalos.

La isoniacida (INH) se administra por vía oral 1 vez al día, penetra en los tejidos (incluso en el líquido cefalorraquídeo) en forma adecuada y es muy eficaz como bactericida. Sigue siendo el fármaco más útil y más barato para el tratamiento de la tuberculosis. Décadas de uso descontrolado (a menudo como monoterapia) en muchos países (en especial de Asia oriental) han hecho que aumentara significativa el porcentaje de cepas resistentes. En los Estados Unidos, alrededor del 10% de las cepas aisladas es resistente a la INH.

Los efectos adversos asociados con la isoniacida son exantema, fiebre y, rara vez, anemia y agranulocitosis. La INH promueve un aumento transitorio y asintomático de las aminotransferasas en hasta el 20% de los pacientes y hepatitis clínica (en general reversible) en alrededor de 1/1.000 individuos. La hepatitis clínica es más frecuente en los pacientes > 35 años, con trastorno por consumo de alcohol, mujeres posparto y pacientes con enfermedad hepática crónica. No se recomienda la evaluación mensual de la función hepática, salvo que los pacientes tengan factores de riesgo para hepatopatía. Los pacientes con cansancio crónico de causa desconocida, anorexia, náuseas, vómitos o ictericia pueden tener hepatotoxicidad, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento y obtener evaluaciones de la función hepática. En los pacientes con síntomas y elevación significativa de alguna aminotransferasa (o elevación > 5 veces el valor normal, asintomática), se diagnostica hepatotoxicidad y se suspende la INH.

Una vez normalizada la concentración de aminotransferasas y desaparecidos los síntomas, los pacientes pueden iniciar sin inconvenientes una prueba con media dosis durante 2 o 3 días. Si toleran esta dosis (típicamente alrededor de la mitad de los pacientes la tolera), puede restablecerse la dosis completa con control estricto de la reaparición de síntomas y el deterioro de la función hepática. Si el paciente recibe INH, RIF y PZA, deben suspenderse todos los fármacos y realizar la prueba con la mitad de la dosis de cada fármaco por separado. La INH o la PZA es la causa más probable de la hepatotoxicidad, no así la RIF.

Los pacientes con deficiencia de piridoxina (vitamina B6) inducida por INH pueden presentar una neuropatía periférica, sobre todo mujeres embarazadas o que amamantan, desnutridos, pacientes con diabetes mellitus o infección por HIV, alcohólicos, individuos con cáncer o uremia y ancianos. La administración de entre 25 y 50 mg de piridoxina 1 vez al día puede prevenir esta complicación, aunque esta medida no suele ser necesaria en los niños y los adultos jóvenes.

La INH retrasa la metabolización hepática de la fenitoína y requiere una reducción de la dosis. También puede desencadenar una reacción violenta ante el consumo de disulfiram, usado ocasionalmente para el alcoholismo. Este fármaco es seguro durante el embarazo.

La rifampicina (RIF), se administra por vía oral, es bactericida, se absorbe en forma adecuada, penetra bien en las células y el líquido cefalorraquídeo y actúa rápidamente. También elimina los microorganismos en estado de latencia dentro de los macrófagos o de las lesiones caseosas, que son los responsables de las recidivas tardías. Por lo tanto, la RIF debe indicarse durante todo el tratamiento.

Los efectos adversos de la rifampicina incluyen ictericia colestásica (infrecuente), fiebre, trombocitopenia e insuficiencia suprarrenal. La RIF tiene un menor riesgo de hepatotoxicidad que la INH. Al administrar RIF deben tenerse en cuenta las interacciones con otros fármacos. Acelera el metabolismo de los anticoagulantes, los anticonceptivos orales, los corticosteroides, la digitoxina, los hipoglucemiantes orales, la metadona y muchos otros fármacos. Las interacciones entre las rifampicinas y muchos antirretrovirales son bastante complejas y su uso combinado requiere experiencia específica. La RIF es segura durante el embarazo.

Se desarrollaron las siguientes nuevas rifampicinas para situaciones especiales:

• La rifabutina se emplea en pacientes que consumen otros fármacos (en particular antirretrovirales) que interactúan de manera inaceptable con la RIF. Su acción es similar a la de la RIF, pero afecta menos el metabolismo de otros fármacos. Cuando se administra con claritromicina o fluconazol, la rifabutina se ha asociado con uveítis.

• La rifapentina se utiliza en regímenes de una dosis/semana y el nuevo régimen de tratamiento de 4 meses, pero no se utiliza en niños o pacientes con HIV (debido a que las tasas de fracaso del tratamiento fueron inaceptables) o en la tuberculosis extrapulmonar. También se utiliza en un régimen de 12 dosis, 1 vez a la semana, en una terapia observada combinada con INH para la profilaxis de la tuberculosis. Esta combinación profiláctica no está recomendado para niños < 2 años, pacientes infectados por HIV que reciben tratamiento antirretroviral, mujeres embarazadas o mujeres que esperan tener un embarazo durante el tratamiento, porque la seguridad en estos grupos es desconocida.

En 2020, se encontraron impurezas de nitrosamina en muestras de RIF y rifapentina. Algunas de estas impurezas han sido implicadas como posibles carcinógenos en estudios a largo plazo en animales, con toxicidad en gran medida relacionada con la exposición acumulativa. Sin embargo, para el tratamiento de la enfermedad tuberculosa, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) favorecen el uso continuo de RIF, si es aceptable para el paciente, porque la exposición es por tiempo limitado y los riesgos de no tomar RIF probablemente superen cualquier riesgo potencial de las impurezas de nitrosamina.

La pirazinamida (PZA) es un bactericida que se administra por vía oral. Cuando se administra durante el tratamiento intensivo inicial de 2 meses de duración, acorta la duración de la terapia a 6 meses y previene el desarrollo de resistencia a la RIF.

Los principales efectos adversos de la PZA son malestar gastrointestinal y hepatitis. Con frecuencia causa hiperuricemia, que en general es leve y sólo rara vez induce el desarrollo de gota. La PZA se usa comúnmente durante el embarazo, pero su seguridad no se ha confirmado.

El etambutol (EMB) se administra por vía oral y es el fármaco de primera elección mejor tolerado. Su principal toxicidad es la neuritis óptica, frecuente en dosis más elevadas (p. ej., 25 mg/kg) y en pacientes con compromiso de la función renal. Los pacientes con neuritis óptica manifiestan una incapacidad inicial de distinguir el azul del verde, seguida de una disminución de la agudeza visual. Dado que ambos síntomas se revierten si se detectan tempranamente, los pacientes deben someterse a una evaluación basal de la agudeza visual y la visión en colores y se les debe preguntar todos los meses si notaron cambios en su visión. En los pacientes que toman EMB durante > 2 meses o en dosis superiores a las indicadas en la tabla se deben evaluar mensualmente la agudeza visual y la visión de los colores. Se justifica la implementación de otras medidas preventivas en presencia de limitaciones por el lenguaje o barreras culturales. Debido a razones similares, suele evitarse el EMB en los niños pequeños, que no pueden leer los optómetros para evaluar la agudeza visual, aunque puede indicarse si se considera necesario debido a resistencia o a tolerancia a otros fármacos. En caso de que se desarrolle neuritis óptica, el EMB se reemplaza por otro medicamento. Este fármaco puede administrarse con seguridad durante el embarazo. La resistencia al EMB es menos frecuente que aquella a otros fármacos de primera elección.

Otros antibióticos son activos contra tuberculosis y se usan sobre todo en pacientes con tuberculosis multirresistente a fármacos o que no toleran los medicamentos considerados de primera elección. Hasta 2016, las 2 clases más importantes fueron los aminoglucósidos y el fármaco polipeptídico estrechamente relacionado capreomicina (solo inyectable) y las fluoroquinolonas.

La estreptomicina, el primer fármaco que se usó por vía inyectable y en un momento el usado con mayor frecuencia, ahora se indica con escasa frecuencia y es cada vez más difícil de obtener debido a su reemplazo por fármacos inyectables y de segunda línea más nuevos. Es muy eficaz y bactericida. La resistencia a este fármaco aún es relativamente infrecuente en los Estados Unidos, pero es más común en el resto del mundo. La penetración en el líquido cefalorraquídeo es escasa y no debe indicarse la administración intratecal si se cuenta con otros fármacos eficaces.

Los efectos adversos relacionados con la dosis de la estreptomicina abarcan lesión tubular renal, lesión vestibular y ototoxicidad. La dosis es de aproximadamente 15 mg/kg IM. La dosis máxima es generalmente de 1 g en adultos, que se reduce a 0,75 g (10 mg/kg) en individuos ≥ 60 años. Con el fin de reducir los efectos adversos relacionados con la dosis, suele indicarse solamente 5 días a la semana durante hasta 2 meses. Luego, si se considera necesario, el fármaco puede administrarse 2 veces a la semana durante otros 2 meses. En los pacientes con insuficiencia renal, la frecuencia de la dosis debe reducirse (p. ej., entre 12 y 15 mg/kg/dosis 2 o 3 veces a la semana). Deben realizarse controles con evaluaciones apropiadas del equilibrio, la audición y la concentración sérica de creatinina.

Los efectos adversos de la estreptomicina incluyen exantema, la fiebre, la agranulocitosis y la enfermedad del suero. A menudo, la inyección provoca eritema y parestesias periorales, que desaparecen rápidamente. La estreptomicina está contraindicada durante el embarazo porque puede causar toxicidad vestibular y ototoxicidad en el feto.

La kanamicina y la amikacina pueden mantener su eficacia aunque se desarrolle resistencia a la estreptomicina. Sus toxicidades renales y neurológicas son similares a las de la estreptomicina. Kanamicina se ha usado en forma amplia por vía inyectable para la tuberculosis multirresistente, pero la amikacina está reemplazándolo rápidamente en las situaciones cada vez más infrecuentes en las que se necesitan fármacos por vía inyectable.

La capreomicina, un bactericida no aminoglucósido relacionado que se administra por vía parenteral, presenta dosificaciones, niveles de eficacia y efectos adversos semejantes a los de los aminoglucósidos. El fármaco es importante en caso de tuberculosis multirresistente porque las cepas resistentes a la estreptomicina suelen ser susceptibles a la capreomicina y, además, se tolera un poco mejor que los aminoglucósidos cuando se requiere su administración durante un período prolongado. Al igual que todos los fármacos por vía inyectable, su administración es dolorosa y es menos tolerado que los nuevos regímenes orales para las cepas resistentes a los fármacos, que ahora suelen preferirse.

Algunas fluoroquinolonas (levofloxacina, moxifloxacina) son los fármacos antituberculosos más activos y seguros después de la isoniacida y la rifampicina; sin embargo, hasta la introducción del nuevo régimen de 4 meses que contiene moxifloxacina, las fluoroquinolonas no se consideraban de primera línea para la tuberculosis susceptible a isoniacida y rifampicina. La moxifloxacina parece ser tan activa como la isoniacida cuando se administra junto con rifampicina o rifapentina.

Otros fármacos de segunda elección son la etionamida, la cicloserina y el ácido paraaminosalicílico (PAS). Estos fármacos son menos eficaces y más tóxicos que otros fármacos antituberculosos, pero fueron esenciales hasta la llegada de los regímenes totalmente orales (véase a continuación).

Nuevos fármacos antituberculosos incluyen bedaquilina, delamanida, pretomanida y sutezolida. Estos se habían reservado para la tuberculosis altamente resistente o para los pacientes que no pueden tolerar otros medicamentos de segunda línea, pero se utilizan cada vez más en los regímenes totalmente resistentes a los medicamentos orales.

La resistencia a los antibióticos es un tema de preocupación importante. Se desarrolla a través de una mutación genética espontánea. El tratamiento incompleto, errático o con un solo fármaco y el cumplimiento deficiente seleccionan estos microorganismos resistentes. Una vez que una cepa resistente a un fármaco se desarrolla y prolifera, puede adquirir resistencia a otros fármacos a través de mutaciones posteriores. De esta forma, el microorganismo puede llegar a ser resistente a múltiples antibióticos en varios pasos, un proceso que puede ocurrir rápidamente a pesar de que la transferencia de plásmidos entre las micobacterias no participa en este proceso.

Sin embargo, en cualquier paciente dado, la razón más común de la tuberculosis farmacorresistente (DR-TB) es la adquisición por transmisión interpersonal, a menudo de personas con tuberculosis resistente a fármacos no sospechada, no diagnosticada o tratada en forma inadecuada. A nivel mundial, solo un tercio de las personas con tuberculosis multirresistente tiene acceso a un tratamiento eficaz. En partes del mundo donde la evaluación de la resistencia es inadecuada o no está disponible, muchos pacientes que no responden a la terapia de primera línea pueden tener tuberculosis resistente a múltiples fármacos no reconocida y son contagiosos para los demás, incluida la reinfección de personas con tuberculosis susceptible a fármacos. Se ha demostrado que el uso de pruebas moleculares rápidas para la tuberculosis y la resistencia a la rifampicina reduce la propagación de la tuberculosis resistente a fármacos.

Las categorías de farmacorresistencia se definen sobre la base de los antibióticos a los que un microorganismo es resistente. En enero de 2021, la OMS revisó su definición de XDR-TB (tuberculosis extremadamente resistente a fármacos) y la definición previa de pre-XDR-TB (4). En los Estados Unidos, en enero de 2022, los CDC recomendaron definiciones híbridas, lo que permite el uso de las definiciones o alternativas apropiadas en los Estados Unidos:

• Tuberculosis multirresistenteresistente a múltiples fármacos (MDR-TB): resistencia a la isoniacida y la rifampicina, los dos fármacos de primera línea más eficaces, con o sin resistencia a otros fármacos

• Pre-XDR-TB: resistencia a isoniazida y a rifampicina y también a cualquier fluoroquinolona; definición alternativa de los CDC: resistencia a isoniacida, rifampicina y un inyectable de segunda línea (amikacina, capreomicina y kanamicina)

• Tuberculosis extensamente resistente a fármacos (XDR-TB): resistencia a isoniazida, rifampicina, cualquier fluoroquinolona y al menos un fármaco del grupo A (los fármacos del grupo A son levofloxacina, moxifloxacina, bedaquilina y linezolid. Son los fármacos de segunda línea más potentes utilizados para la tuberculosis resistente a fármacos y requieren regímenes de tratamiento más largos). Definición alternativa de los CDC: resistencia a isoniacida, rifampicina, cualquier fluoroquinolona y bedaquilina o linezolida (o ambas)

El diagnóstico de tuberculosis multirresistente y la consiguiente necesidad de utilizar fármacos de segunda línea tiene una gran importancia en términos de duración, costo y éxito del tratamiento. Sin embargo, los nuevos regímenes para la tuberculosis resistente a fármacos que solo incluyen fármacos por vía oral y son más cortos han hecho que el tratamiento sea menos difícil y han convertido a estos problemas en una línea divisoria entre el éxito clínico y el fracaso.

Se han informado numerosos brotes de tuberculosis multirresistente, y la carga global sigue siendo alta, en parte debido a las limitaciones para el diagnóstico y el tratamiento; en 2020, alrededor del 71% de los casos bacteriológicamente probados tuvieron acceso a pruebas para definir la resistencia a la rifampicina (un sustituto para identificar la tuberculosis multirresistente), una mejora respecto del 61% informado en 2019. En 2020, la OMS informó 157.903 nuevos casos de tuberculosis multirresistente en todo el mundo, pero este fue solo el 38% del número total estimado de casos (3). La OMS estima que solo alrededor de 1 cada 3 personas que desarrollan tuberculosis resistente a múltiples fármacos o resistente a rifampicina cada año inician el tratamiento (3).

Los nuevos fármacos antituberculosos bedaquilina, delamanida y pretomanida y la fluoroquinolona moxifloxacina son fármacos orales muy activos contra cepas resistentes a los fármacos cuya duración de tratamiento es más corta que la de otros regímenes. Detienen rápidamente la transmisión y tienen tasas más altas de finalización y curación y, por lo tanto, es probable que ayuden a controlar la epidemia de tuberculosis resistente a fármacos. Sin embargo, el éxito continuará dependiendo de los fuertes compromisos mundiales para proporcionar acceso a los diagnósticos moleculares y el tratamiento eficaz, así como la supervisión completa del tratamiento. En 2020, 65 países estaban utilizando regímenes orales más cortos para la tuberculosis resistente a fármacos.

Se estima que el costo para los pacientes con tuberculosis resistente a fármacos y su tratamiento es catastrófico en hasta el 49% de los casos.

Hasta la introducción del nuevo régimen de 4 meses, el tratamiento de todos los pacientes con tuberculosis nueva no tratada previamente consistía en lo siguiente:

• Una fase intensiva inicial de 2 meses de duración

• Una fase de continuación de 4 a 7 meses de duración

La fase intensiva inicial se realiza con 4 antibióticos (véase tabla para la dosificación):

• Isoniacida (INH)

• Rifampina (RIF)

• Pirazinamida (PZA)

• Etambutol

Estos fármacos pueden administrarse 1 vez al día durante esta fase de 2 meses o por 2 semanas, para luego cambiar a 2 o 3 veces a la semana durante 6 semanas adicionales. La administración intermitente (en general con dosis más altas) suele ser satisfactoria debido al crecimiento lento de los bacilos tuberculosos y al efecto residual de los antibióticos sobre el crecimiento (el crecimiento bacteriano suele retrasarse durante bastante tiempo aunque el nivel de antibióticos se encuentre por debajo de la concentración inhibidora mínima). No obstante, se recomienda la terapia cotidiana en los pacientes con tuberculosis multirresistente a fármacos o con coinfección por HIV. Pueden administrarse regímenes con dosis menos frecuentes en forma de terapia bajo observación directa, porque cada dosis es muy importante.

Transcurridos 2 meses de tratamiento intensivo con 4 fármacos, suelen suspenderse la PZA y el EMB, aunque esto depende del patrón de susceptibilidad de la cepa original.

El tratamiento en fase de continuación depende de

• Resultados de las pruebas de susceptibilidad farmacológica en las cepas iniciales (cuando estén disponibles)

• Presencia de una lesión cavitaria en la radiografía de tórax inicial

• Resultados de cultivos y frotis obtenidos a los 2 meses

Los resultados positivos a los 2 meses indican que se requiere un tratamiento más prolongado.

Independientemente de los resultados de la radiografía de tórax, si tanto el cultivo como el frotis son negativos o si el frotis es positivo y la radiografía de tórax no revela cavitaciones, debe continuarse el tratamiento con INH y RIF durante 4 meses más (6 meses en total).

Si la radiografía muestra una cavitación y el cultivo o el frotis son positivos, la INH y la RIF se continúan durante 7 meses más (9 meses en total).

Con cualquiera de los regímenes, el EMB se suele suspender si el cultivo inicial no revela resistencia farmacológica. Los fármacos que constituyen la fase de continuación pueden administrarse 1 vez al día o, en pacientes HIV negativos, pueden administrarse 2 o 3 veces a la semana. Los pacientes con cultivo y frotis negativos a los 2 meses, sin cavitaciones en la radiografía de tórax y HIV negativos pueden recibir INH y rifapentina 1 vez a la semana.

Los pacientes que tienen cultivos positivos después de 2 meses de tratamiento deben ser evaluados para determinar la causa. La evaluación para detectar la multirresistencia, una causa común, debe ser exhaustiva. Los médicos también deben buscar otras causas comunes (p. ej., la falta de adherencia, la enfermedad cavitaria extensa, la resistencia a los medicamentos, la mala absorción de los medicamentos).

Tanto en la fase inicial como en la de continuación, el paciente debe recibir un número total de dosis (que se calcula mediante la multiplicación del número de dosis a la semana por el número de semanas); de esta manera, si faltan dosis, puede extender seel tratamiento y no suspenderlo al final del período estipulado al principio.

Un nuevo régimen de 4 meses se describió en un ensayo clínico publicado en 2021, que informó que la administración de rifapentina en dosis de 1200 mg por vía oral una vez/día y moxifloxacina en dosis de 400 mg por vía oral una vez/día (1, 2) durante 4 meses no fue inferior al régimen estándar de 6 meses con rifampicina, isoniacida, pirazinamida y etambutol. No hubo diferencias en las reacciones adversas graves entre los regímenes de 4 y 6 meses.

Las consideraciones antes de usar el régimen más corto de rifapentina-moxifloxacina incluyen las siguientes:

• Las pruebas deben mostrar susceptibilidad a fluoroquinolonas, isoniacida y rifampicina.

• Los alimentos ricos en grasas aumentan la absorción intestinal de rifapentina.

• El régimen de rifapentina-moxifloxacina puede ser más costoso a corto plazo que el régimen estándar de 6 meses.

Debido al costo del régimen de 4 meses, es probable que muchos programas de salud pública continúen utilizando el régimen estándar de 6 meses para la mayoría de los casos y reserven la opción del régimen de 4 meses para los casos no complicados en los cualesse sospecha que surgirán problemas con el cumplimiento de los 6 meses (p. ej., cuando un paciente debe viajar antes de que puedan completarse los 6 meses).

El manejo de la tuberculosis resistente a fármacos ha variado hasta hace poco tiempo con el patrón de resistencia a los fármacos, solía ser prolongado (18 a 24 meses) e intensivo en los pacientes debido a las inyecciones prolongadas y los efectos adversos graves, y su administración era costosa, en especial cuando se requería hospitalización prolongada. La tuberculosis resistente a fármacos requiere tratamiento por parte de especialistas en centros de tratamiento con sistemas de apoyo adecuados con mayor probabilidad que la tuberculosis susceptible a fármacos. Sin embargo, los resultados de ensayos recientes que evaluaron nuevos fármacos en regímenes totalmente orales para tuberculosis resistente a fármacos están cambiando la tasa de éxito, la tolerabilidad y el costo del tratamiento de la tuberculosis resistente a fármacos. Un régimen de tres fármacos compuesto por bedaquilina, pretomanida y linezolida (conocido como régimen BPaL) tuvo resultados favorables en un ensayo clínico no controlado de 109 personas con tuberculosis extremadamente resistente a fármacos (XDR-tuberculosis), así como intolerantes al tratamiento o que no responden al tratamiento y presentan tuberculosis multirresistente. En este ensayo, el 90% de los pacientes tuvo un resultado favorable, mientras que los resultados en los pacientes con tuberculosis extremadamente resistente a fármacos fueron en el pasado menos favorables (< 50%), y a menudo el resultado fue mucho peor cuando existían comorbilidades (6). La toxicidad farmacológica de la linezolida fue la principal limitación del ensayo, pero los ensayos posteriores están probando dosis más bajas de linezolida y otras variaciones de los regímenes totalmente orales para la tuberculosis altamente resistente a fármacos. La evolución de los regímenes totalmente orales, más cortos y mejor tolerados para la tuberculosis altamente resistente a fármacos es un hito en el control global de la tuberculosis, pero aún se requiere un compromiso importante de los países para diagnosticar y tratar eficazmente estos casos y prevenir su diseminación.

A veces está indicada la resección quirúrgica de una cavidad tuberculosa persistente o de una región de tejido pulmonar necrótico. La principal indicación de este procedimiento es la persistencia de cultivos positivos con cepas multi o superresistentes de bacilos tuberculosos en pacientes que tienen una región pulmonar necrótica, en la cual los antibióticos no pueden penetrar. Otras indicaciones de resección incluyen hemoptisis incontrolable y estenosis bronquial.

La cirugía no está ampliamente disponible en áreas con alta carga. Sin embargo, gracias al mayor acceso a pruebas moleculares rápidas para definir la resistencia a los medicamentos y el tratamiento más corto y mejor tolerado de la enfermedad resistente, es probable que el número de pacientes crónicos resistentes a fármacos con destrucción pulmonar que requiere cirugía finalmente disminuya. Mientras tanto, el acceso a cirujanos expertos en tuberculosis a menudo marca la diferencia entre el éxito y el fracaso del tratamiento en pacientes que tienen casos avanzados con destrucción pulmonar grave. Incluso una vez ocurrida la cura bacteriológica, los efectos adversos a largo plazo de la cirugía sobre la función cardiorrespiratoria requieren más investigación.

A veces se administran corticoides cuando la inflamación provoca consecuencias mayores y en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda o infecciones en espacios cerrados, como meningitis y pericarditis. En los adultos y en los niños que pesan > 25 kg, pueden administrarse 12 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa cada 6 h, mientras que los niños que pesan < 25 kg deben recibir 8 mg. El tratamiento se continúa durante 2 a 3 semanas. Los corticoides indicados para tratar otros trastornos no aumentan el riesgo de complicaciones en los pacientes con tuberculosis activa que reciben un régimen antituberculoso eficaz.

1. 1. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis. N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2033400

2. 2. Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

3. 3. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Accedido el 29/04/22.

4. 4. WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. Accedido el 29/04/2022.

5. 5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. Accedido el 29/04/2022.

6. 6. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 382(10):893–902, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa1901814

Algunos pacientes expuestos al bacilo tuberculoso hace mucho tiempo, vacunados con BCG o infectados por micobacterias no tuberculosas pueden presentar reacciones negativas en la PCT o en la prueba de liberación de interferón-gamma. No obstante, la PCT puede reforzar la inmunidad y otra evaluación realizada tan solo 1 semana después o hasta varios años más tarde puede ofrecer resultados positivos (reaccción de refuerzo). En consecuencia, en las personas que se evalúan regularmente (p. ej., trabajadores sanitarios), la segunda prueba será positiva, lo que puede crear la falsa impresión de una infección reciente (con indicación consiguiente de evaluaciones adicionales y tratamientos). Si se indican pruebas recurrentes para detectar la infección latente, debe solicitarse una segunda PCT (en el antebrazo contralateral) entre 1 y 4 semanas después de la primera para identificar una reacción de refuerzo (porque la conversión debida a una infección durante ese intervalo breve es muy poco probable). La PCT subsiguiente se realiza e interpreta en la forma habitual.

Las nuevas pruebas de liberación de interferón-gamma para detectar la tuberculosis latente no requieren la inyección de antígenos y, en consecuencia, no causan reacción de refuerzo. Asimismo, no reciben influencias de reacciones de hipersensibilidad preexistentes generadas por la vacuna BCG o por la infección por micobacterias ambientales diferentes de M. kansasii, M. szulgai y M. marinum.

El tratamiento de la tuberculosis latente se indica sobre todo en

• Personas con PCT que viró de negativa a positiva en los 2 años anteriores

• Personas con cambios radiológicos compatibles con tuberculosis antigua pero sin evidencias de tuberculosis activa

Otras indicaciones para el tratamiento preventivo son

• Personas que, si se infectaran, presentarían un riesgo elevado de desarrollar tuberculosis activa (p. ej., infectados por HIV, con inmunodeficiencia inducida por fármacos)

• Todo niño < 5 años que mantenga un contacto estrecho con una persona con frotis positivo para tuberculosis, en forma independiente de si presenta conversión de la PCT

Otros individuos con resultado positivo incidental en una PCT o una prueba de liberación de interferón-gamma pero sin estos factores de riesgo suelen tratarse con los fármacos indicados para la tuberculosis latente, pero los médicos deben considerar los riesgos individuales de la toxicidad farmacológica y compararlos con los beneficios del tratamiento.

El tratamiento suele basarse en isoniacida (INH,) salvo que se sospeche resistencia (p. ej., en caso de exposición a un paciente con resistencia a INH). La dosis de INH es de 300 mg 1 vez al día durante 9 meses en la mayoría de los adultos y 10 mg/kg durante 9 meses en los niños. Una alternativa para los pacientes resistentes o intolerantes a la INH es 600 mg de rifampicina (RIF) 1 vez al día durante 4 meses. INH más rifapentina, administradas una vez por semana durante 3 meses, también es eficaz.

Las guías actuales para el tratamiento de la tuberculosis latente están disponibles en los CDC.

Las principales limitaciones del tratamiento de la tuberculosis latente son

• Hepatotoxicidad

• Escaso cumplimiento

Cuando se utiliza para la tuberculosis latente, la INH causa hepatitis clínica en 1/1000 casos; la hepatitis generalmente revierte si la INH se suspende rápidamente. Debe informarse a los pacientes bajo tratamiento de una infección latente que dejen de tomar el fármaco si presentan síntomas nuevos, en particular cansancio inexplicable, pérdida del apetito o náuseas. La hepatitis secundaria a RIF es menos frecuente que la asociada con INH, pero las interacciones farmacológicas son habituales.

Sólo alrededor del 50% de los pacientes completa el tratamiento de 9 meses recomendado para la INH. El cumplimiento es mejor con 4 meses de RIF. Se considera que las consultas mensuales para controlar la aparición de síntomas y para estimular al paciente a que complete el tratamiento forman parte de una práctica clínica y de salud pública convencional apropiadas.

La vacuna BCG, fabricada a partir de una cepa atenuada de M. bovis , se administra a > 80% de los niños del mundo, sobre todo en países con prevalencia elevada de la enfermedad. La eficacia promedio global sólo alcanzaría el 50% pero la BCG claramente reduce la incidencia de tuberculosis extratorácica en los niños, en especial de meningitis, y puede prevenir la infección por tuberculosis. Por lo tanto, se considera que vale la pena administrarla en regiones con alta prevalencia. La inmunización con BCG tiene pocas indicaciones en los Estados Unidos, salvo ante la exposición inevitable de un niño a un paciente con tuberculosis contagiosa que no puede recibir tratamiento eficaz (es decir, por tuberculosis pre-superresistente o superresistente a fármacos) y puede ser necesaria la vacunación de los trabajadores sanitarios no infectados expuestos regularmente a tuberculosis multi o superresistente.

Si bien la vacuna BCG suele positivizar la prueba cutánea de tuberculina, la reacción suele ser de menor magnitud que la respuesta observada con la infección tuberculosa natural y suele desaparecer con mayor rapidez. La reacción de la prueba cutánea de tuberculina inducida por BCG rara vez es > 15 mm, y 15 años después de la aplicación de la vacuna raramente es > 10 mm. Los CDC recomiendan atribuir todas las reacciones de la prueba cutánea de tuberculina en niños vacunados con BCG a una infección tuberculosa (con la administración del tratamiento apropiado), porque la infección latente no tratada puede provocar complicaciones graves. Los resultados de IGRA no están influenciados por la vacunación con BCG, e idealmente deben utilizarse en pacientes que han recibido la vacuna para asegurar que la respuesta a prueba cutánea de tuberculina se debe a la infección por M. tuberculosis.

Los niños infectados con tuberculosis son más propensos que los adultos a desarrollar la enfermedad activa, que habitualmente se manifiesta como enfermedad extrapulmonar. La linfadenitis (escrófula) es la manifestación extrapulmonar más común, pero la tuberculosis también puede afectar las vértebras (enfermedad de Pott), las epífisis altamente vasculares de los huesos largos, o el sistema nervioso central y las meninges.

La presentación clínica de la tuberculosis activa en los niños varía, por lo que el diagnóstico es difícil. La mayoría de los niños presenta pocos síntomas, más allá de una tos estridente.

Para obtener una muestra para cultivo a menudo se requiere uno de los siguientes:

• Aspiración gástrica

• Inducción del esputo

• Un procedimiento más invasivo como el lavado broncoalveolar

El signo hallado con mayor frecuencia en la radiografía de tórax es la adenopatía hiliar, pero también pueden detectarse atelectasias segmentarias. Las adenopatías pueden agrandarse, incluso después de iniciada la quimioterapia, y provocar atelectasias lobulares, que en general se resuelven durante el tratamiento. La enfermedad cavitaria es menos frecuente que en los adultos, y la mayoría de los niños albergan muchos menos microorganismos y no contagian la enfermedad.

Las estrategias de tratamiento son similares a las de los adultos, pero los medicamentos deben ser dosificado estrictamente de acuerdo con el peso del niño (véase tabla Dosificación de los fármacos antituberculosos orales de primera elección).

La reactivación de la enfermedad puede comprometer todos los órganos, aunque los afectados con mayor frecuencia son los pulmones, el encéfalo, los riñones, los huesos largos, las vértebras o los ganglios linfáticos. La reactivación puede causar pocos síntomas y pasar inadvertida durante semanas o meses, lo que retrasaría la evaluación apropiada. El hallazgo frecuente de otras enfermedades en los ancianos complica aún más el diagnóstico.

Independientemente de su edad, los residentes de hogares de ancianos con resultados negativos previos a prueba cutánea de tuberculina tienen riesgo de contraer la enfermedad debido a la transmisión reciente, que puede causar neumonía apical, del lóbulo medio o del lóbulo inferior, así como derrame pleural. La neumonía puede no reconocerse como tuberculosis y persistir, además de diseminarse a otras personas, mientras se trata en forma errónea con antibióticos ineficaces de amplio espectro.

En los Estados Unidos, la tuberculosis miliar y la meningitis tuberculosa, que en el pasado se creía que afectaban sobre todo a niños pequeños, son más frecuentes en los ancianos.

Los riesgos y beneficios del tratamiento preventivo deben ser evaluados cuidadosamente antes de tratar a los ancianos. La INH causa hepatotoxicidad en hasta el 4 o el 5% de los pacientes > 65 años (en comparación con < 1% en los < 65 años). Por ello, la quimioprofilaxis generalmente se administra a las personas mayores sólo si la induración de la prueba cutánea de tuberculina aumenta ≥ 15 mm respecto de una reacción previa negativa. En los contactos cercanos de un paciente con tuberculosis activa y en otros individuos con riesgo elevado y prueba cutánea de tuberculina o prueba de liberación de interferón-gamma negativa, debe considerarse también la administración de tratamiento preventivo, salvo que esté contraindicado.

La sensibilidad de la prueba cutánea de tuberculina suele ser baja en los pacientes inmunodeficientes, que pueden ser anérgicos. En algunos estudios, la prueba de liberación de interferón-gamma parece lograr mejores resultados que la prueba cutánea de tuberculina en estos pacientes, aunque esta ventaja no se confirmó.

En pacientes con infección por HIV no tratada y tuberculosis latente, en el 10%/año de los pacientes infectados por HIV con tuberculosis latente desarrolla una tuberculosis activa cada año, mientras que en los individuos inmunocompetentes esta infección se activa en el mismo porcentaje en toda la vida. A principios de la década de 1990, la mitad de los pacientes coinfectados con tuberculosis y HIV que no fueron tratados o que tenían una cepa multirresistente murieron, con una mediana de supervivencia de solo 60 días. Ahora, los resultados son algo mejores en los países donde existen mejores pruebas y tratamientos debido al diagnóstico más temprano de tuberculosis y a la terapia antirretroviral, pero la tuberculosis en pacientes con HIV sigue siendo una preocupación grave. En los países con acceso limitado a fármacos y pruebas para la tuberculosis y la infección por HIV, la tasa de mortalidad sigue siendo alta entre los pacientes coinfectados por HIV y tuberculosis multirresistente o con tuberculosis ampliamente resistente a fármacos.

La diseminación de los bacilos durante la infección primaria suele ser mucho más extensa en los pacientes HIV positivos. En consecuencia, un porcentaje más alto de los casos de tuberculosis es extrapulmonar. Los tuberculomas (lesiones en masa en los pulmones o el sistema nervioso central debidas a la tuberculosis) son más frecuentes y destructivos. La infección por HIV disminuye la reacción inflamatoria y la cavitación de las lesiones pulmonares. Como consecuencia, la radiografía de tórax puede mostrar una neumonía inespecífica o incluso puede ser normal.

La tuberculosis con frotis negativo se detecta con mayor frecuencia en pacientes con coinfección por HIV. Debido a que es común la tuberculosis con baciloscopia negativa, la coinfección HIV-tuberculosis a menudo se considera un estado de enfermedad paucibacilar.

La tuberculosis puede desarrollarse en un período temprano del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) o ser su manifestación inicial. La diseminación hematógena en un paciente con infección por HIV causa una enfermedad grave, a menudo desconcertante, con síntomas de ambas infecciones. En los individuos con sida, el hallazgo de una infección micobacteriana asociada con un recuento de CD4 ≥ 200/mcL (0,2 × 10⁹/L) casi siempre confirma tuberculosis. En cambio, en función de la probabilidad de la exposición al bacilo tuberculoso, una infección micobacteriana asociada con un recuento de CD4 < 50/mcL (0,05 × 10⁹/L) suele ser secundaria al complejo Mycobacterium avium (MAC). La infección por MAC no es contagiosa y, en pacientes con infección por HIV, afecta principalmente la sangre y la médula ósea, no los pulmones.

Los pacientes infectados por HIV que no fueron diagnosticados antes de la presentación con tuberculosis deben recibir tratamiento contra micobacterias durante 2 semanas antes de comenzar la terapia antirretroviral, para disminuir el riesgo de desarrollar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI). La tuberculosis en pacientes con infección por HIV suelen responder bien a los regímenes habituales cuando las pruebas in vitro muestran susceptibilidad a los fármacos. Sin embargo, en presencia de cepas resistentes a múltiples fármacos, los resultados no son tan favorables porque los fármacos son más tóxicos y menos eficaces. El tratamiento de la tuberculosis susceptible debe continuar entre 6 y 9 meses después de la negativización del cultivo de esputo, pero puede reducirse a 6 meses si 3 frotis de esputo previos al tratamiento son negativos, lo que sugiere una carga baja de microorganismos. En la actualidad, se recomienda la prolongación del tratamiento hasta 9 meses si el cultivo de esputo es positivo 2 meses después del tratamiento.

Los pacientes con infección por HIV cuyas reacciones a la tuberculina son ≥ 5 mm (o con un resultado IGRA positivo) deben recibir quimioprofilaxis.

Es importante consultar las pautas de tratamiento de la tuberculosis (CDC TB treatment guidelines) actuales.