Tratamiento antirretroviral de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

Se utilizan varias clases de medicamentos antirretrovirales en la terapia antirretroviral. Dos clases inhiben la entrada del VIH, y las demás inhiben una de las tres enzimas del VIH necesarias para su replicación dentro de las células humanas. Tres clases inhiben la transcriptasa inversa mediante el bloqueo de su actividad de ADN polimerasa dependiente de ARN y de ADN.

• Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa se fosforilan para convertirse en metabolitos activos que compiten para incorporarse en el ADN viral. Estos fármacos inhiben a la enzima transcriptasa reversa del VIH en forma competitiva y detienen la síntesis de las cadenas de ADN.

• Los inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa inhiben a la enzima transcriptasa reversa del VIH en forma competitiva igual que los inhibidores nucleósidos, pero no requieren fosforilación inicial.

• Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa se unen en forma directa a la enzima transcriptasa reversa.

• Los inhibidores de la proteasa inhiben a la enzima proteasa viral, que es crucial para la maduración de los viriones inmaduros del VIH tras su desprendimiento de las células huésped.

• Los inhibidores de la entrada, a veces denominados inhibidores de la fusión, interfieren sobre la unión del VIH a los receptores CD4+ y a los correceptores de quimiocinas, lo que resulta necesario para que el VIH ingrese en las células. Por ejemplo, los inhibidores de CCR5 bloquean el receptor de CCR5.

• Los inhibidores posadherencia se unen al receptor CD4 y evitan que el VIH (que también se une al receptor CD4) ingrese a la célula.

• Los inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa (INSTI) evitan que el ADN del VIH se integre en el ADN humano.

• Los inhibidores de la unión se fijan directamente a la glucoproteína 120 de la envoltura viral (gp120), cerca del sitio de unión a CD4+, lo que bloquea el cambio conformacional necesario para la interacción inicial entre el virus y los receptores de superficie en las células CD4 y, por lo tanto, impide la unión y la entrada en las células T del huésped y en otras células inmunitarias.

• Los inhibidores de la cápside interfieren con la cubierta proteica (cápside del VIH) que protege el material genético del VIH y las enzimas necesarias para la replicación.

Para maximizar la adherencia, los regímenes deben ser bien tolerados, y se prefiere la administración de una o dos tomas al día cuando sea posible. La TAR inicial para adultos que no han recibido tratamiento consiste por lo general en una combinación de 2 o 3 medicamentos antirretrovirales de diferentes clases farmacológicas, con el fin de lograr una supresión duradera del VIH de tipo silvestre. La selección del régimen se basa en lo siguiente (1):

• Efectos adversos anticipados

• Simplicidad del régimen

• Condiciones concomitantes (p. ej., disfunción hepática o renal)

• Otros medicamentos que se estén tomando (para evitar interacciones farmacológicas)

• Eficacia, seguridad y facilidad de uso comprobadas

Debe elegirse un régimen bien tolerado, de una o dos tomas diarias, cuando esté disponible. Las opciones habituales para la mayoría de los adultos que no han recibido TAR previamente incluyen combinaciones basadas en los INSTI, como bictegravir/tenofovir alafenamida/emtricitabina; dolutegravir más tenofovir alafenamida o tenofovir disoproxil fumarato más emtricitabina o lamivudina; y dolutegravir/lamivudina en pacientes seleccionados.

Dolutegravir/lamivudina no debe utilizarse en pacientes con ARN del VIH > 500.000 copias/mL ni con coinfección por el virus de la hepatitis B, ni cuando la TAR se inicia antes de disponer de los resultados de las pruebas de resistencia genotípica del VIH o de las pruebas de hepatitis B.

En pacientes con exposición previa a cabotegravir de acción prolongada para la profilaxis preexposición (PrEP), se debe realizar una prueba de resistencia a la integrasa cuando sea factible antes de seleccionar el régimen. Si la TAR debe iniciarse antes de disponer de los resultados de las pruebas de resistencia, puede utilizarse transitoriamente un régimen basado en un IP potenciado (p. ej., darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir más emtricitabina o lamivudina) como opción empírica a la espera de los resultados.

Las guías de los paneles de expertos sobre el inicio y la modificación de la TAR se actualizan con regularidad. Asimismo, los aspectos específicos relativos al tratamiento de mujeres y niños cambian con regularidad y se actualizan en el sitio web del U.S. Department of Health and Human Services, ClinicalInfo.HIV.gov.

Los comprimidos que contienen combinaciones de dosis fijas de ≥ 2 fármacos se utilizan ampliamente para simplificar los regímenes y mejorar la adherencia terapéutica. Algunas combinaciones incluyen cobicistat, que es un potenciador farmacocinético sin actividad antirretroviral que aumenta la exposición a los fármacos coformulados. Los efectos adversos de los comprimidos combinados reflejan los de sus componentes individuales.

Los medicamentos inyectables de acción prolongada constituyen incorporaciones importantes al arsenal terapéutico contra el VIH, ya que aportan flexibilidad a los esquemas de dosificación y pueden mejorar la adherencia y la calidad de vida de los pacientes con infección por el VIH (1). Siempre que sea posible, la selección del régimen debe guiarse por las pruebas de resistencia, las comorbilidades y las preferencias del paciente.

Las interacciones entre los medicamentos antirretrovirales pueden aumentar o disminuir la eficacia dependiendo del medicamento involucrado (1).

Por ejemplo, se puede aumentar la eficacia de los inhibidores de la proteasa (IP) mediante la coadministración de una dosis baja de ritonavir por vía oral (p. ej., 100 mg 1 vez al día), que inhibe la enzima hepática que metaboliza los otros IP (p. ej., darunavir, atazanavir). Al reducir la depuración del inhibidor de la proteasa administrado en dosis terapéuticas, el ritonavir aumenta las concentraciones de cualquier inhibidor de la proteasa coadministrado, mantiene esas concentraciones durante más tiempo, disminuye el intervalo entre dosis y aumenta la eficacia.

Algunas combinaciones de ITIAN presentan un efecto sinérgico. Por ejemplo, la lamivudina (3TC) y la zidovudina (ZDV) juntas pueden ser más eficaces que cada una por separado, dado que las mutaciones que confieren resistencia a la 3TC pueden aumentar la susceptibilidad a la ZDV. Por el contrario, ciertas combinaciones de medicamentos pueden reducir la eficacia o incrementar la toxicidad. Por lo tanto, la selección de la combinación antirretroviral debe procurar seguir las recomendaciones de las guías clínicas vigentes (1).

La combinación de fármacos a menudo aumenta el riesgo de que cualquiera de los fármacos tenga un efecto adverso. Los posibles mecanismos incluyen los siguientes:

• Metabolismo hepático de los inhibidores de la proteasa por el citocromo P-450: el resultado es una disminución del metabolismo y, por lo tanto, un aumento de las concentraciones de otros fármacos.

• Toxicidades aditivas: El uso de fumarato de tenofovir disoproxilo (TDF) en un régimen potenciado con ritonavir aumenta los niveles plasmáticos de tenofovir disoproxilo y, en pacientes susceptibles con ciertas comorbilidades, causa disfunción renal.

Muchos medicamentos pueden interferir con los antirretrovirales. Por ello, siempre deben verificarse las interacciones farmacológicas antes de iniciar cualquier medicamento nuevo (1). Por ejemplo, el bictegravir coformulado está contraindicado cuando se administra junto con un tratamiento antituberculoso que contiene rifampicina o rifabutina. La rifampicina y la rifabutina inducen de forma potente el metabolismo del bictegravir, lo que reduce sus niveles y predispone al paciente al fracaso de la TAR. También pueden ocurrir interacciones con hierbas o suplementos, por ejemplo, la hierba de San Juan puede mejorar el metabolismo de los inhibidores de la proteasa y los NNRTI (por las siglas en inglés de Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) y, por lo tanto, disminuir las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la proteasa y NNRTI. Los medicamentos antirretrovirales inyectables de acción prolongada también requieren tener en cuenta las posibles interacciones farmacológicas. El cabotegravir y el lenacapavir son muy eficaces cuando se utilizan de forma adecuada, pero los inductores potentes de UGT1A1 (para el cabotegravir) o del CYP3A/UGT1A1 (para el lenacapavir) pueden reducir los niveles de los medicamentos y deben evitarse. Dado que el cabotegravir y el lenacapavir se administran con poca frecuencia (cada 2 o 6 meses), no se recomienda ajustar la dosis tras la inyección, por lo que identificar las posibles interacciones farmacológicas es fundamental antes de iniciar el tratamiento.

Los medicamentos antirretrovirales pueden asociarse con efectos adversos graves. Algunos de estos efectos, sobre todo la anemia, la hepatitis, la insuficiencia renal, la pancreatitis y la intolerancia a la glucosa, pueden detectarse con análisis de sangre antes de que causen síntomas. Los pacientes deben evaluarse periódicamente, tanto clínicamente como mediante pruebas de laboratorio adecuadas (p. ej., hemograma completo; análisis de sangre para detectar hiperglucemia, hiperlipidemia, daño hepático y pancreático, y para evaluar la función renal; análisis de orina), especialmente tras el inicio de nuevos medicamentos o la aparición de síntomas inexplicables.

Efectos adversos metabólicos

Los efectos adversos metabólicos dependen de la dosis y suelen comenzar durante los primeros 1 a 2 años de tratamiento. Estos efectos consisten en síndromes interrelacionados caracterizados por redistribución grasa, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. La grasa subcutánea suele redistribuirse de la cara y de los miembros al tronco, cuello, mamas y abdomen, efecto estético llamado lipodistrofia que puede estigmatizar y afectar a los pacientes. El relleno de los surcos faciales profundos residuales con inyecciones de colágeno o de ácido poliláctico puede ser beneficioso.

Lipodistrofia (lipoatrofia) en la infección por el VIH

Lipodistrofia (lipoatrofia) en la infección por el VIH (1)

Estas imágenes muestran signos clínicos de lipodistrofia y lipoatrofia. El panel izquierdo muestra la acumulación de tejido adiposo en las áreas cervicales posteriores, conocida como "giba de búfalo" (flecha roja). El panel derecho muestra aumento de la grasa abdominal. La grasa abdominal que experimentan las personas con VIH (Virus de inmunodeficiencia humana) está dentro de la cavidad del órgano (grasa visceral). El panel derecho también muestra la pérdida de grasa debajo de la piel en los brazos y las piernas, conocida como lipoatrofia.

Estas imágenes muestran signos clínicos de lipodistrofia y lipoatrofia. El panel izquierdo muestra la acumulación de te

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Edward R. Cachay, MD, MAS

Lipodistrofia (lipoatrofia) en la infección por el VIH (2)

Con el uso de fármacos antirretrovirales, la grasa corporal puede redistribuirse desde la cara y los miembros (panel izquierdo) hasta el tronco, las mamas y el abdomen (panel central) y el cuello (panel de la derecha).

Con el uso de fármacos antirretrovirales, la grasa corporal puede redistribuirse desde la cara y los miembros (panel iz

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© Springer Science+Business Media

Lipodistrofia (lipoatrofia) en la infección por el VIH (1)

Estas imágenes muestran signos clínicos de lipodistrofia y lipoatrofia. El panel izquierdo muestra la acumulación de tejido adiposo en las áreas cervicales posteriores, conocida como "giba de búfalo" (flecha roja). El panel derecho muestra aumento de la grasa abdominal. La grasa abdominal que experimentan las personas con VIH (Virus de inmunodeficiencia humana) está dentro de la cavidad del órgano (grasa visceral). El panel derecho también muestra la pérdida de grasa debajo de la piel en los brazos y las piernas, conocida como lipoatrofia.

Estas imágenes muestran signos clínicos de lipodistrofia y lipoatrofia. El panel izquierdo muestra la acumulación de te

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Edward R. Cachay, MD, MAS

Lipodistrofia (lipoatrofia) en la infección por el VIH (2)

Con el uso de fármacos antirretrovirales, la grasa corporal puede redistribuirse desde la cara y los miembros (panel izquierdo) hasta el tronco, las mamas y el abdomen (panel central) y el cuello (panel de la derecha).

Con el uso de fármacos antirretrovirales, la grasa corporal puede redistribuirse desde la cara y los miembros (panel iz

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La obesidad abdominal, un nivel elevado de triglicéridos, un nivel bajo de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), la hipertensión y un nivel elevado de glucosa plasmática en ayunas son los criterios diagnósticos del síndrome metabólico, que aumenta el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y demencia. El síndrome metabólico se diagnostica en pacientes que presentan ≥ 3 de estos criterios.

Los medicamentos antivirales de todas las clases pueden contribuir a la aparición de efectos metabólicos (1), aunque los IP (en particular los más antiguos, como el lopinavir y el ritonavir) son los que con mayor frecuencia están implicados en el desarrollo de dislipidemia (2). Los inhibidores de la integrasa son los que con mayor frecuencia se asocian con aumento de peso (3). Otros, como tenofovir disoproxil fumarato, etravirina, atazanavir o darunavir (incluso cuando está combinado con dosis bajas de ritonavir), raltegravir y maraviroc, parecen ejercer efectos escasos o mínimos sobre la lipidemia.

Los mecanismos que ocasionan los efectos metabólicos parecen ser múltiples, como la toxicidad mitocondrial. El riesgo de que aparezcan efectos metabólicos (máximo con los inhibidores de la proteasa) y toxicidad mitocondrial (máximo con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa) varía según la clase y dentro de cada clase de fármacos (p. ej., entre los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, es máximo en el d4T).

La acidosis láctica es infrecuente pero puede ser letal.

El hígado graso no alcohólico se reconoce cada vez con mayor frecuencia en pacientes con infección por VIH. Ciertos medicamentos antirretrovirales (TAR) de primera generación causaron esteatosis y, a medida que disminuyó su uso, la incidencia de esteatosis se redujo. No obstante, incluso con los medicamentos antirretrovirales (TAR) de última generación, parece existir cierto riesgo de esteatosis.

Los efectos a largo plazo y el tratamiento óptimo de estas alteraciones metabólicas están menos establecidos. La VIH Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America recomienda el tratamiento con estatinas para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en personas con infección por VIH de entre 40 y 75 años con riesgo bajo o intermedio de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), considerándose la infección por VIH una condición que potencia el riesgo (4). El medicamento de elección es la pitavastatina por vía oral en dosis de 4 mg una vez al día; la atorvastatina en dosis de 20 mg una vez al día y la rosuvastatina en dosis de 10 mg una vez al día pueden emplearse como alternativas (5). El ensayo REPRIEVE, un estudio aleatorizado con 7769 participantes, demostró que la pitavastatina en dosis de 4 mg una vez al día redujo los eventos cardiovasculares adversos mayores en un 35% en personas con infección por VIH y riesgo bajo o intermedio de ECVA (6).

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1; p. ej., semaglutida) puede contribuir al tratamiento del aumento de peso en pacientes con infección por VIH tras el inicio de la TAR (7). Se debe asesorar a los pacientes sobre cómo mantener una dieta saludable y actividad física regular para ayudar a promover la salud.

La interrupción del tratamiento antirretroviral suele ser segura si todos los medicamentos se suspenden simultáneamente, pero las concentraciones de los fármacos de metabolismo lento (p. ej., nevirapina) pueden permanecer altas y, por lo tanto, aumentar el riesgo de resistencia. La interrupción puede ser necesaria si otras enfermedades requieren tratamiento o si la toxicidad de los fármacos es intolerable o debe evaluarse. Una vez interrumpido el fármaco para identificar el responsable de la toxicidad, los médicos pueden reiniciar la mayoría de los medicamentos sin inconvenientes como monoterapia durante algunos días.

NOTA: la excepción más importante es el abacavir; los pacientes con fiebre o exantema durante la exposición previa al abacavir pueden presentar reacciones de hipersensibilidad graves, incluso mortales, ante la reexposición. El riesgo de una reacción adversa a abacavir es 100 veces mayor en pacientes con HLA-B*57:01, que se puede detectar mediante pruebas genéticas (1).