La fiebre mediterránea familiar es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por episodios recurrentes de fiebre y peritonitis, a veces con pleuritis, lesiones cutáneas, artritis y, rara vez, pericarditis. Puede aparecer una amiloidosis renal, que a veces provoca insuficiencia renal. Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son afectados con mayor frecuencia que otros grupos étnicos. En gran medida, el diagnóstico es clínico, aunque existen estudios genéticos. El tratamiento profiláctico con colchicina previene los episodios agudos, así como la amiloidosis, en casi todos los pacientes. El pronóstico con tratamiento es excelente.
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad de personas cuyos orígenes genéticos corresponden a la cuenca del Mediterráneo, predominantemente judíos sefardíes, árabes del norte de África, armenios, turcos, griegos e italianos. Sin embargo, se han observado casos suficientes en otros grupos (p. ej., judíos asquenazíes, cubanos, japoneses) para advertir que no debe descartarse el diagnóstico sólo sobre la base de la ascendencia. Hasta el 50% de los pacientes tiene antecedentes familiares del trastornos, que suele afectar a hermanos.
Etiología
La fiebre del Mediterráneo familiar se debe a
Mutaciones en el gen MEFV en el brazo corto del cromosoma 16
La mutación se hereda en forma autosómica recesiva. Las mutaciones de la FMF producen aumento de función, es decir, confieren actividad nueva o mejorada a una proteína, con un efecto de dosis génica (es decir, más copias del gen anormal transmiten un mayor efecto). En condiciones normales, el gen MEFV codifica una proteína denominada pirina, que es expresada por los neutrófilos circulantes.
La pirina forma parte del sistema inmunitario innato y protege contra las toxinas bacterianas que despolimerizan la actina y activan los inflamasomas. Las bacterias que producen estas toxinas incluyen Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, y Vibrio cholerae (1). Se presume que la pirina atenúa la respuesta inflamatoria, quizás al inhibir la activación y la quimiotaxis de los neutrófilos. Las mutaciones del gen producen una alteración de las moléculas de pirina, que no inhiben la activación del inflamosoma y, en consecuencia, no puede suprimir desencadenantes menores, desconocidos, de la inflamación, que son normalmente controlados por la pirina intacta. La consecuencia clínica son episodios espontáneos de inflamación con predominio del neutrófilos en la cavidad abdominal, así como en otras localizaciones. Hay evidencias concluyentes que indican que Yersinia pestis, la causa de la peste bubónica, condujo a la selección positiva de las mutaciones MEFV asociadas con la FMF Estas mutaciones confieren una ventaja de supervivencia a ciertas personas que albergan Yersinia pestis (2).
Referencias de la etiología
1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
Signos y síntomas
Por lo general, la fiebre mediterránea familiar se inicia entre los 5 y 15 años, pero puede establecerse mucho más tarde o mucho antes, aun durante la lactancia. Los episodios no muestran ningún patrón regular de recurrencia. Por lo general, persisten de 24 a 72 h pero pueden durar más. La frecuencia varía de 2 episodios/semana a 1 episodio/año (la mayoría de las veces, una vez cada 2-6 semanas). La gravedad y la frecuencia tienden a disminuir durante el embarazo y en pacientes con amiloidosis. Las remisiones espontáneas pueden durar años.
La principal manifestación es la fiebre, que puede llegar a 40 °C, acompañada, en general, de peritonitis. El dolor abdominal (que suele comenzar en un cuadrante y se propaga a todo el abdomen) afecta a alrededor del 95% de los pacientes y puede variar de gravedad con cada episodio. En el momento de máxima intensidad de un episodio, es probable que se observe disiminución de los ruidos hidroaéreos, distensión, defensa y dolor a la descompresión, que no pueden ser diferenciados de los causados por perforación de una víscera mediante el examen físico. Por consiguiente, algunos pacientes se han sometido a laparatomías de urgencia antes de que se arribara al diagnóstico correcto. En caso de compromiso diafragmático, puede haber inmovilización del tórax y dolor en uno o ambos hombros.
Otras manifestaciones de la FMF son pleuritis aguda (en el 30%), artritis (en el 25%), que suele comprometer la rodilla, el tobillo y la cadera, un exantema similar a erisipela de la pierna y hinchazón y dolor escrotal causados por inflamación de la túnica vaginal del testículo. La pericarditis es rara. Las manifestaciones pleurales, sinoviales y cutáneas de fiebre mediterránea familiar varían de frecuencia en diferentes poblaciones y se observan menos a menudo en los Estados Unidos que en otras partes.
Pese a la gravedad de los síntomas durante los episodios agudos, la mayoría de los pacientes se recuperan rápidamente y permanecen sin enfermedad hasta el siguiente episodio.
Trastornos autoinflamatorios de la fiebre periódica
CAPS = síndromes periódicos asociados con criopirina; FMF = fiebre mediterránea familiar; NOMID = enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal; PFAPA = fiebres periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis; TRAPS = síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complicaciones de la fiebre mediterránea familiar
La complicación a largo plazo más significativa de la FMF es
Insuficiencia renal crónica provocada por depósito renal de proteína amiloide
El amiloide también puede depositarse en el tubo digestivo, el hígado, el bazo, el corazón, los testículos y la tiroides.
La fiebre mediterránea familiar causa infertilidad o aborto espontáneo en alrededor de un tercio de las mujeres, porque se forman adherencias peritoneales pélvicas que interfieren con la concepción. En las mujeres con fiebre mediterránea familiar, aproximadamente el 20-30% de los embarazos terminan con pérdida fetal.
La FMF aumenta el riesgo de otros trastornos inflamatorios, como espondilitis anquilosante, vasculitis asociada a inmunoglobulina A (IgA) (antes denominada púrpura de Henoch-Schönlein), artritis idiopática juvenil, poliarteritis nudosa, esclerosis múltiple, y enfermedad de Behçet (1).
Referencia de los signos y los síntomas
1. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410. PMID: 31598713
Diagnóstico
Evaluación clínica
Estudios genéticos
El diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar se basa principalmente en la evaluación clínica con los criterios de Tel HaShomer (véase tabla Criterios de Tel HaShomer para el diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar; 1), pero las pruebas genéticas están disponibles y es particularmente útil en la evaluación de casos atípicos. Sin embargo, la prueba genética actual no es infalible; algunos pacientes con FMF fenotípicamente inconfundible sólo tienen un solo gen mutado o en ocasiones no hay mutaciones evidentes en el gen MEFV. Alrededor del 10 al 20% de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos para la FMF no tienen mutaciones en MEFV, lo que sugieren factores epigenéticos y ambientales que contribuyen a la patogenia de la enfermedad (2).
Los hallazgos inespecíficos son aumento de los leucocitos con predominio de neutrófilos, eritrosedimentación acelerada, elevación de la proteína C reactiva y el fibrinógeno. La excreción urinaria de > 0,5 g proteínas/24 h sugiere amiloidosis renal.
Los diagnósticos diferenciales incluyen porfiria intermitente aguda, angioedema hereditaria con crisis abdominales, pancreatitis recurrente y otras fiebres recidivantes hereditarias.
Referencias del diagnóstico
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Tratamiento
Colchicina
A veces, canakinumab, anakinra o rilonacept
La profilaxis con colchicina en dosis de 0,6 mg por vía oral 2 veces al día (algunos pacientes requieren dosificación 4 veces al día; otros, una única dosis diaria) induce remisión completa o mejoría definida en alrededor del 85% de los casos. Si persisten los ataques o la inflamación subclínica, se debe aumentar la dosis de colchicina. En pacientes con episodios infrecuentes que tienen un inicio gradual, puede reservarse la colchicina hasta que aparezcan los primeros síntomas, y después comenzar con 0,6 mg por vía oral cada hora durante 4 h, después cada 2 h durante 4 h y después cada 12 h durante 48 h. Es improbable que la iniciación de la colchicina en el momento de máxima intensidad de un episodio sea beneficiosa. A menudo, los niños requieren dosificaciones de adultos para una profilaxis eficaz. El uso generalizado de colchicina profiláctica ha determinado una reducción sustancial de la incidencia de amiloidosis y la consiguiente insuficiencia renal.
La colchicina no se suma al mayor riesgo de infertilidad y aborto en las mujeres afectadas; cuando se toma durante el embarazo, no aumenta el riesgo de efectos teratógenos. La falta de respuesta a la colchicina suele deberse al escaso cumplimiento del esquema farmacológico, pero también se ha observado una correlación entre escasa respuesta y menor concentración de colchicina en los monocitos circulantes.
Las terapias subcutáneas alternativas para los no respondedores incluyen anakinra 100 mg 1 vez al día, rilonacept 2,2 mg/kg 1 vez a la semana o canakinumab 150 mg 1 vez cada 4 semanas (1, 2).
En ocasiones, se requieren opioides para aliviar el dolor, pero deben usarse con prudencia para evitar la adicción.
Referencias del tratamiento
1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314
Conceptos clave
La fiebre mediterránea familiar es causada por una mutación recesiva autosómica en una proteína que ayuda a modular la respuesta inflamatoria de los neutrófilos.
Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son los afectados con mayor frecuencia (pero no en forma exclusiva).
Los pacientes tienen episodios breves de fiebre, dolor abdominal, y a veces otros síntomas como pleuritis, artritis y erupción cutánea.
La amiloidosis renal, que a veces causa insuficiencia renal, es la complicación más común, pero la colchicina profiláctica proporciona protección contra la amiloidosis.
Diagnosticar clínicamente, pero tener en cuenta las pruebas genéticas para los casos atípicos.
La colchicina diaria conduce a una protección significativa contra los ataques en la mayoría de los pacientes, pero algunos requieren un inmunomodulador, como anakinra, rilonacept o canakinumab.
