El síndrome de Down es una anomalía del cromosoma 21 que puede causar discapacidad intelectual, microcefalia, talla baja y cara característica. Las anomalías físicas y el desarrollo anormal sugieren el diagnóstico, que se confirma por análisis citogenético. El manejo depende de las manifestaciones y anomalías específicas.
(Véase también Generalidades sobre las anomalías cromosómicas).
La incidencia global entre los nacidos vivos es de aproximadamente 1/700, y el riesgo aumenta gradualmente con el incremento de la edad materna. En madres de 20 años, el riesgo es de 1/2.000 nacimientos; en las de 35 años, es de 1/365; y en las de 40, es de 1/100. Sin embargo, como la mayoría de los nacimientos ocurren en mujeres más jóvenes, la mayoría de los niños con síndrome de Down son hijos de mujeres < 35 años; y sólo el 20% de los niños con síndrome de Down son hijos de madres > 35 años.
Etiología del síndrome de Down
En alrededor del 95% de los casos, hay un cromosoma 21 adicional separado (trisomía 21), que generalmente proviene de la madre. Estas personas tienen 47 cromosomas en lugar de los 46 normales.
Alrededor del 3% restante de las personas con síndrome de Down tienen el conteo normal de 46 cromosomas, pero tienen un cromosoma 21 extra translocado a otro cromosoma (el cromosoma anormal resultante se sigue contado sólo como 1).
La traslocación más frecuente es t(14;21), en la que un fragmeto de un cromosoma 21 adicional está unido al cromosoma 14. En alrededor de la mitad de los casos con translocación t(14;21), ambos padres tienen cariotipos normales, lo que indica una traslocación de novo. En la otra mitad, uno de los progenitores (casi siempre la madre), aunque con fenotipo normal, tiene sólo 45 cromosomas, uno de los cuales es t(14;21). En teoría, la probabilidad de que una madre portadora tenga un hijo con síndrome de Down es de 1:3, pero el riesgo real es más bajo (alrededor de 1:10). Si el padre es el portador, el riesgo es sólo de 1:20.
La siguiente traslocación en orden de frecuencia es la t(21;22). En estos casos, las madres portadoras tienen un riesgo de aproximadamente 1:10 de tener un hijo con síndrome de Down; el riesgo es menor para los padres portadores.
Un cromosoma de translocación 21q21q, que ocurre cuando el cromosoma 21 adicional está unido a otro cromosoma 21, es mucho menos común. Es particularmente importante determinar si uno de los padres es portador de, o mosaico para, translocación 21q21q (tales mosaicos tienen algunas células normales y algunas células del cromosoma 45 con la translocación 21q21q). En tales casos, cada descendiente de un portador de la translocación o bien tienen el síndrome de Down o monosomía 21 (este último no es normalmente compatible con la vida). Si el padre es de mosaico, el riesgo es similar, aunque estas personas también pueden tener hijos con cromosomas normales.
En el síndrome de Down, el mosaicismo se debe presumiblemente a la falta de disyunción (cuando los cromosomas no pasan a células separadas) durante la división celular en el embrión. Las personas con síndrome de Down mosaico tienen dos líneas celulares, una con 46 cromosomas normales y otra con 47 cromosomas, que incluyen un cromosoma 21 adicional. Es probable que el pronóstico de inteligencia y el riesgo de complicaciones médicas dependa de la proporción de células con trisomía 21 en los distintos tejidos, incluido el encéfalo. Sin embargo, en la práctica, el riesgo no puede predecirse porque no es factible determinar el cariotipo en cada célula en el cuerpo. Algunas personas con síndrome de Down mosaico tienen signos clínicos muy sutiles y pueden tener una inteligencia normal; sin embargo, incluso las personas que no tienen mosaicismo detectable pueden tener signos muy variables. Si un padre tiene mosaicismo en la línea germinal para la trisomía 21, existe un mayor riesgo, por encima del riesgo basado en la edad materna, de que un segundo hijo esté afectado.
Fisiopatología del síndrome de Down
Como en la mayoría de los cuadros que se deben a un desequilibrio cromosómico, el síndrome de Down afecta múltiples sistemas y causa defectos estructurales y funcionales (). No todos los defectos están presentes en cada persona.
La mayoría de las personas afectadas tienen cierto grado de alteración cognitiva, que varía de grave (CI de 20 a 35) a leve (CI de 50 a 75). Los retrasos de la motricidad gruesa y del lenguaje también son evidentes en etapas tempranas de la vida. A menudo se observa reducción de la talla y existe mayor riesgo de obesidad.
Alrededor del 50% de los recién nacidos afectados tiene cardiopatías congénitas; los defectos más frecuentes son comunicación interventricular y canal auriculoventricular (defecto de las almohadillas endocárdicas).
Aproximadamente el 5% de las personas presentan malformaciones digestivas, en particular atresia duodenal, a veces junto con páncreas anular. Asimismo, son más frecuentes la enfermedad de Hirschsprung y la enfermedad celíaca. Muchos presentan endocrinopatías, como enfermedad tiroidea (la mayoría de las veces hipotiroidismo) y diabetes. La hipermovilidad atloidooccipital y atlantoaxoidea, así como anomalías óseas de la columna cervical, puede causar inestabilidad atlantooccipital e inestabilidad cervical; puede provocar debilidad y parálisis. Alrededor del 60% de las personas tienen problemas oculares, como cataratas congénitas, glaucoma, estrabismo y errores de refracción. En la mayoría de los casos, hay hipoacusia, y las infecciones óticas son muy frecuentes.
El proceso de envejecimiento parece estar acelerado. En las últimas décadas, la mediana de la esperanza de vida ha aumentado a unos 60 años, y algunas personas afectadas viven hasta los 80 años. Las comorbilidades que contribuyen a la disminución de la expectativa de vida incluyen enfermedades del corazón, mayor susceptibilidad a las infecciones y leucemia mieloide aguda. Existe un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer a una edad temprana y, en la autopsia, los encéfalos de los adultos con síndrome de Down muestran hallazgos microscópicos típicos. Los resultados de la investigación reciente indican que los niños de raza negra con síndrome de Down tienen una expectativa de vida sustancialmente más corta que los de raza blanca. Este hallazgo puede ser el resultado del escaso acceso a servicios médicos, educacionales y otros servicios de apoyo.
Las mujeres afectadas tienen una probabilidad del 50% de tener un feto con síndrome de Down; sin embargo, muchos embarazos se abortan en forma espontánea. Los hombres con síndrome de Down son infértiles, excepto aquellos con mosaicismo.
Síntomas y signos del síndrome de Down
Aspecto general
Los recién nacidos afectados tienden a ser tranquilos, rara vez lloran y presentan hipotonía. La mayoría tiene un perfil facial plano (en particular, aplanamiento del puente nasal), pero algunos no tienen características faciales evidentemente inusuales al nacer y luego desarrollan rasgos faciales típicos más notables durante la lactancia. Son frecuentes el occipital aplanado, la microcefalia y piel redundante alrededor de la nuca. Los ojos presentan una forma oblicua hacia arriba, y suele haber pliegues epicánticos en los ángulos internos. Pueden observarse manchas de Brushfield (manchas grises o blancas que remedan granos de sal alrededor de la periferia del iris). La boca a menudo se mantiene abierta con una lengua prominente y con surcos, que puede carecer de la fisura central. Las orejas suelen ser pequeñas y redondeadas.
Las manos son a menudo cortas y anchas, y a menudo tienen un pliegue palmar transversal único. Los dedos suelen ser cortos, con clinodactilia (curvatura) del quinto dedo, que con frecuencia tiene solo 2 falanges. Los pies pueden tener una amplia separación entre el primer y segundo dedo (signo de la sandalia), y a menudo hay un pliegue plantar que se extiende hacia atrás por el pie.
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RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
Con autorización del editor. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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Crecimiento y desarrollo
A medida que los niños afectados crecen, se pone de manifiesto el retraso del desarrollo físico y mental. La estatura suele ser baja. El coeficiente intelectual promedio es de alrededor de 50, pero esto varía ampliamente. En la infancia, suele haber conducta sugestiva de trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y se observa mayor incidencia de comportamiento autista (en particular, en niños con discapacidad intelectual profunda). Se observa un aumento del riesgo de depresión en niños y adultos.
Manifestaciones cardíacas
Los síntomas de cardiopatía dependen del tipo y el grado de la anomalía cardíaca.
Los lactantes con cardiopatías congénitas, las más frecuentes de las cuales son comunicaciones interventriculares y defectos del canal auriculoventricular, pueden ser asintomáticos o mostrar signos de insuficiencia cardíaca (p. ej., dificultad respiratoria, frecuencia respiratoria rápida, dificultad para alimentarse, sudoración, escaso aumento de peso).
A veces no se reconocen soplos; sin embargo, existe la posibilidad de una serie de soplos diferentes.
Manifestaciones gastrointestinales
Por lo general, los lactantes con enfermedad de Hirschsprung tienen retraso en la eliminación de meconio. Los lactantes con compromiso grave pueden tener signos de obstrucción intestinal (p. ej., vómitos biliosos, ausencia de deposiciones, distensión abdominal).
La atresia o la estenosis duodenal pueden manifestarse por vómitos biliosos o ser asintomáticas, según el grado de estenosis. Estos defectos pueden detectarse mediante ecografía prenatal (signo de doble burbuja).
Diagnóstico del síndrome de Down
Biopsia de vellosidades coriónicas y/o amniocentesis prenatal con análisis del cariotipo.
Cariotipo posnatal (si no se efectuó cariotipo prenatal)
(Véase también Secuenciación de la próxima generación.)
El diagnóstico de síndrome de Down puede sospecharse en el período prenatal si se identifican anomalías físicas mediante
Ecografía fetal
Pruebas de cribado materno en suero
Detección sistemática prenatal no invasiva
Las anomalías fetales ecográficas incluyen aumento de la translucencia nucal, defecto del canal auriculoventricular y atresia duodenal. La prueba de cribado en suero materno puede mostrar niveles anormales de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de alfa-fetoproteína, beta-hCG (gonadotropina coriónica humana), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre (15-16 semanas de edad gestacional). Más recientemente, el cribado prenatal no invasivo (CPNI), en el que se analiza el DNA fetal obtenido de la circulación materna, se ha convertido en una opción de cribado para la búsqueda sistemática de la trisomía 21 porque tiene buena sensibilidad y especificidad.
Si se sospecha síndrome de Down en base a las pruebas de detección en el suero materno o la ecografía, se recomienda realizar pruebas de confirmación fetal o postnatal. Los métodos de confirmación fetal incluyen la biopsia de vellosidades coriónicas con o sin amniocentesis, análisis para la evaluación del cariotipo. La cariotipificación es la prueba de elección para excluir una translocación asociada, de modo que los padres puedan recibir el asesoramiento genético adecuado respecto del riesgo de recurrencia. La opción de la prueba de confirmación prenatal se ofrece a todos los pacientes con un resultado anormal, indeterminado o poco claro de la prueba de inmunodeficiencia adquirida. Las decisiones terapéuticas, incluyendo la interrupción del embarazo, no deben tomarse solo sobre la base de la PCNI.
La detección sistemática en suero materno y la investigación diagnóstica del síndrome de Down son opciones para todas las mujeres que concurren a la atención prenatal antes de las 20 semanas de edad gestacional, independientemente de su edad.
Los American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins – Obstetrics, Committee of Genetics, y el 2020 practice bulletin de la Society for Maternal – Fetal Medicine aconsejan que se ofrezca la prueba de DNA fetal libre de células a todas las mujeres embarazadas, independientemente de la edad o los factores de riesgo adicionales.
Si no se efectúa el diagnóstico prenatal, el diagnóstico neonatal se basa en las anomalías físicas y se confirma por análisis citogenético.
Enfermedades médicas concomitantes
Ciertas pruebas de cribado de rutina específicas para la edad de los lactantes y los niños afectados ayudan a identificar las condiciones asociadas con el síndrome de Down (véase Health Supervision for Children with Down Syndrome de las American Academy of Pediatrics Guidelines 2011):
Ecocardiografía: en la visita prenatal o al nacer
Detección sistemática de función tiroidea (niveles de tirotropina [TSH]): al nacer, a los 6 meses, 12 meses y anualmente de ahí en adelante
Evaluaciones auditivas: al nacer, luego cada 6 meses hasta establecer una audición normal (alrededor de los 4 años); después, anualmente (con mayor frecuencia si está indicado)
Evaluación oftalmológica: a los 6 meses, luego anualmente hasta los 5 años; luego cada 2 años hasta los 13 años y cada 3 años hasta los 21 años (o con mayor frecuencia si está indicado)
Crecimiento: talla, peso, y circunferencia cefálica graficados en cada control de salud usando una gráfica de crecimiento para síndrome de Down
Estudio del sueño para la apnea obstructiva del sueño: completo para los 4 años
Ya no se recomienda el cribado para la inestabilidad atlantoaxial y la enfermedad celíaca; se realizan otras pruebas en los niños si existe sospecha clínica. Se recomienda radiografía de columna cervical en posición neutra en pacientes con antecedentes de dolor de cuello, dolor radicular, debilidad, o algún otro síntoma neurológico que sugiera mielopatía; si no se observan anomalías sospechosas, se deben hacer radiografías en posiciones de flexión y extensión.
Tratamiento del síndrome de Down
Se tratan las manifestaciones específicas
Asesoramiento genético
No es posible curar el trastorno de base. El tratamiento depende de las manifestaciones específicas, pero el seguimiento es bastante uniforme para todos los niños. Algunas cardiopatías congénitas se reparan quirúrgicamente. El hipotiroidismo se trata con reemplazo de hormona tiroidea.
El tratamiento debe incluir asesoramiento genético para la familia, apoyo social y programa educacional apropiado para el nivel de funcionamiento intelectual ( ver Discapacidad intelectual).
Conceptos clave
El síndrome de Down implica un cromosoma 21 adicional, ya sea un cromosoma separado o una translocación en otro cromosoma.
Puede sospecharse el diagnóstico antes del nacimiento en función de las anomalías detectadas en la ecografía fetal (p. ej., aumento de la translucencia nucal, defecto cardíaco, atresia duodenal) o en el análisis del DNA fetal libre de células en sangre materna o en pruebas de múltiples marcadores maternos para identificar los niveles de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de alfa-fetoproteína, gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre.
El análisis del cariotipo es la prueba de confirmación de elección y puede realizarse prenatalmente en una biopsia de vellosidades coriónicas en el primer trimestre o una amniocentesis en el segundo trimestre, o después del nacimiento en una muestra de sangre.
La expectativa de vida disminuye principalmente por la cardiopatía y, en menor grado, por la mayor susceptibilidad a infecciones, leucemia mielocítica aguda y enfermedad de Alzheimer de inicio temprano; sin embargo, ha aumentado notablemente en las últimas décadas, y algunas personas viven hasta avanzada su novena década de vida.
Se debe hacer estudios de detección específicos por edad para detectar condiciones médicas asociadas (p. ej., anomalías cardíacas, hipotiroidismo).
Se deben tratar las manifestaciones específicas, y proporcionar apoyo social y educativo y consejo genético.
Más información
Los siguientes son algunos recursos en inglés que pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Guidelines on health supervision for children with Down syndrome (2011)
