Los fármacos antipsicóticos se dividen en antipsicóticos convencionales y antipsicóticos de segunda generación según su afinidad y actividad específicas sobre los receptores de los neurotransmisores. Los antipsicóticos de segunda generación tienen algunas ventajas, tanto por su eficacia un poco mayor (aunque algunas pruebas recientes plantean dudas sobre la ventaja de los antipsicóticos de segunda generación como clase) y porque se disminuye la probabilidad de un trastorno involuntario del movimiento y otras reacciones adversas relacionadas.
Los resultados recientes sugieren que se podría disponer de nuevos fármacos antipsicóticos con acciones novedosas, como oligoaminas y agonistas muscarínicos. Actualmente, las antipsicóticos de segunda generación comprenden aproximadamente el 95% de los antipsicóticos prescritos en los Estados Unidos. Sin embargo, el riesgo de un síndrome metabólico (exceso de adiposidad abdominal, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión) es mayor con los antipsicóticos de segunda generación que con los antipsicóticos convencionales. Varios antipsicóticos de ambas clases pueden causar síndrome de QT largo y, finalmente, aumentar el riesgo de arritmias letales; estos medicamentos incluyen tioridazina, haloperidol, olanzapina, risperidona y ziprasidona.
Antipsicóticos convencionales
Los antipsicóticos convencionales (véase tabla Antipsicóticos convencionales) actúan primariamente bloqueando el receptor 2 de dopamina (bloqueantes de la dopamina-2).
Los antipsicóticos convencionales pueden clasificarse según su potencia alta, intermedia o baja. Los antipsicóticos de alta potencia tienen una afinidad mayor por los receptores de dopamina y menor por los receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e histamínicos. Los antipsicóticos de baja potencia, que se utilizan en pocas ocasiones, tienen menor afinidad por los receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e histamínicos.
Existen diferentes fármacos en comprimidos, soluciones y preparados IM de acción larga y corta. Un medicamento específico se selecciona principalmente basándose en lo siguiente:
Perfil de efectos adversos
Vía de administración requerida
Respuesta previa del paciente a la droga
Los antipsicóticos convencionales pueden causar importantes efectos adversos, sobre todo algunos relacionados con trastornos de la cognición y del movimiento extrapiramidal (p. ej., distonía, temblor, discinesia tardía).
Alrededor del 30% de los pacientes con esquizofrenia no responden a los antipsicóticos convencionales. Pueden responder a clozapina, un antipsicótico de segunda generación.
Antipsicóticos de segunda generación
Alrededor del 95% de todos los antipsicóticos prescritos en los Estados Unidos son antipsicótico de segunda generación.
Los antipsicóticos de segunda generación bloquean los receptores de dopamina más selectivamente que los antipsicóticos convencionales y disminuyen la probabilidad de efectos adversos extrapiramidales (motores). Una mayor unión a los receptores serotoninérgicos puede contribuir a las acciones antipsicóticas al actuar sobre los síntomas positivos y los efectos adversos beneficiosos de los antipsicóticos de segunda generación.
Los antipsicóticos de segunda generación también hacen lo siguiente:
Tienden a aliviar los síntomas positivos
Pueden reducir los síntomas negativos en mayor grado que los antipsicóticos convencionales (aunque estas diferencias se han puesto en duda)
Pueden provocar un menor embotamiento cognitivo
Tienen menos probabilidades de provocar reacciones adversas extrapiramidales (incluso un mucho menor riesgo de discinesia tardía)
No elevan en absoluto la prolactina o lo hacen sólo levemente (excepto la risperidona, que aumenta la prolactina tanto como los antipsicóticos convencionales)
Puede generar un síndrome metabólico, con resistencia a la insulina, aumento de peso e hipertensión arterial.
Puede aparecer que los antipsicóticos de segunda generación. disminuyen los síntomas negativos, ya que son menos propensos a tener efectos adversos parkinsonianos que los antipsicóticos convencionales.
La clozapina, el primer antipsicóticos de segunda generación, es el único que ha demostrado su eficacia hasta en el 50% de los pacientes resistentes a los antipsicóticos convencionales. La clozapina reduce los síntomas negativos, reduce el carácter suicida, produce poco o ningún efecto adverso motor y tiene un riesgo mínimo de producir discinesia tardía, pero produce otras reacciones adversas como sedación, hipotensión, taquicardia, aumento de peso, diabetes tipo 2 e incremento de la salivación. También puede producir convulsiones dependiente de la dosis. El efecto adverso más grave es la agranulocitosis, que puede presentarse en un 1% de los pacientes. En consecuencia, es necesaria una monitorización frecuente del recuento de glóbulos blancos (semanalmente durante los primeros 6 meses, luego cada 2 semanas y una vez por mes después de un año) en los Estados Unidos y por lo general la clozapina se reserva para los pacientes que han respondido de forma insuficiente a otros fármacos.
Los antipsicótico de segunda generación. más nuevos (véase tabla Antipsicóticos de segunda generación) tienen muchos de los beneficios de la clozapina sin el riesgo de agranulocitosis y son preferibles a los antipsicóticos convencionales para el tratamiento de un episodio agudo y la prevención de la recaída. Sin embargo, en un ensayo clínico grande a largo plazo controlado, el alivio sintomático con el uso de cualquiera de 4 antipsicóticos de segunda generación (olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona) no fue mayor que con perfenazina, un antipsicótico convencional con efectos anticolinérgicos. En un estudio de seguimiento, los pacientes que abandonaron el estudio prematuramente fueron aleatorizados a 1 de los otros 3 antipsicóticos de segunda generación del estudio o a clozapina; este estudio demostró una ventaja clara de la clozapina sobre los otros antipsicóticos de segunda generación. Por lo tanto, la clozapina parece ser el único tratamiento eficaz en los pacientes que no han respondido al tratamiento con un antipsicótico convencional o un antipsicóticos de segunda generación. No obstante, la clozapina sigue siendo subutilizada, probablemente debido a la menor tolerabilidad y a la necesidad de una monitorización sanguínea continua.
La lumateperona es el antipsicótico de segunda generación más reciente para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. Parece mejorar la función psicosocial con menos efectos secundarios metabólicos y motores. No debe usarse en pacientes mayores con psicosis relacionada con demencia, en los que conlleva un mayor riesgo de muerte. Otros efectos secundarios incluyen sedación y sequedad de boca.
Los antipsicóticos de segunda generación más modernos son muy parecidos entre sí en cuanto a su eficacia, pero difieren respecto las reacciones adversas, de modo que la elección del fármaco se basa en la respuesta individual y en las características de cada fármaco. Por ejemplo, la olanzapina, que tiene una tasa relativamente alta de sedación, puede prescribirse en aquellos pacientes que tienen agitación o insomnio graves y los fármacos menos sedantes pueden ser preferibles en los pacientes que tienen somnolencia. Habitualmente, es necesaria una prueba durante 4-8 semanas para evaluar la eficacia completa y el perfil de efectos adversos. Una vez estabilizados los síntomas agudos, comienza el tratamiento de mantenimiento, en el cual se utiliza la dosis más baja del fármaco que prevenga la recurrencia de los síntomas. El aripiprazol, la olanzapina y la risperidona están disponibles en formulación inyectable de acción prolongada.
El aumento de peso, la hiperlipidemia y el incremento del riesgo de diabetes tipo 2 son los principales efectos adversos de los antipsicóticos de segunda generación. Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento con estos fármacos debe descartarse la presencia de estos factores de riesgo, incluidos los antecedentes personales o familiares de diabetes, el peso, el perímetro de la cintura, la tensión arterial y la glucemia y el perfil de lípidos en ayunas. Aquellos que presentan un síndrome metabólico o que tienen un riesgo importante de tenerlo pueden ser tratados mejor con ziprasidona o aripiprazol que con otros antipsicóticos de segunda generación. Debe educarse al paciente y la familia sobre los signos y síntomas de diabetes, que incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso y cetoacidosis diabética (náuseas, vómitos, deshidratación, respiración rápida, deterioro del sensorio). Además, se darán consejos nutricionales y sobre la actividad física a todos los pacientes que comienzan a recibir un antipsicóticos de segunda generación. Todos aquellos que reciben un antipsicóticos de segunda generación necesitan un control periódica del peso, el índice de masa corporal y la glucemia en ayunas, derivándose para la evaluación especializada aquellos casos que desarrollan hiperlipidemia o diabetes tipo 2.
En ocasiones, es beneficioso combinar un antipsicótico con otro fármaco (1). Estos medicamentos incluyen
Antidepresivos/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina
Otro antipsicóticos
Litio
Benzodiazepinas
En la actualidad se investigan nuevos fármacos antagonistas del receptor de dopamina, incluidos ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 y otros(2).
Agentes antipsicóticos de duración prolongada
Se dispone de algunos antipsicóticos convencionales y de segunda generación como preparados de depósito de acción prolongada (véase tabla Fármacos antipsicóticos de depósito). Estas preparaciones son útiles para eliminar el problema de la falta de cumplimiento de la terapia farmacológica. También pueden ayudar a los pacientes que, debido a la desorganización, la indiferencia o la negación de la enfermedad, no pueden tomar medicamentos por vía oral diariamente de manera fiable.
Efectos adversos de los antipsicóticos
Los antipsicóticos convencionales producen varias reacciones adversas, como sedación, embotamiento cognitivo, distonía y rigidez muscular, temblores, elevación de las concentraciones de prolactina (que causa galactorrea), aumento de peso y un menor umbral convulsivo en pacientes que tienen convulsiones o un riesgo elevado de desarrollarlas (para el tratamiento de reacciones adversas, véase tabla Tratamiento de los efectos adversos agudos de los antipsicóticos). La acatisia (o intranquilidad motora) es particularmente desagradable y puede provocar el incumplimiento del tratamiento; puede tratarse con propanolol.
Los antipsicóticos de segunda generación son menos propensos a causar efectos adversos extrapiramidales (motores), incluyendo discinesia tardía, pero estos pueden ocurrir. El síndrome metabólico (exceso de adiposidad abdominal, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión) es un efecto adverso significtivo de muchos antipsicóticos de segunda generación..
La discinesia tardía es un trastorno del movimiento involuntario que se caracteriza con mayor frecuencia por contracción de los labios y la lengua, movimientos de los dedos, torsión de los brazos o las piernas u otros movimientos. En los pacientes que toman antipsicóticos convencionales, la incidencia de discinesia tardía es de alrededor del 5% por año de exposición al fármaco y la incidencia es considerablemente menor con los antipsicóticos de segunda generación. En el 2%, la discinesia tardía provoca alteraciones graves. En algunos pacientes persisten indefinidamente, aunque se interrumpa la administración del fármaco. Debido a este riesgo, los pacientes que reciben terapia de mantenimiento a largo plazo deben ser evaluados al menos cada 6 meses. Se deben usar ciertos instrumentos de calificación, como el Abnormal Involuntary Movement Scale, para realizar un seguimiento más preciso de los cambios con el paso del tiempo. Los pacientes con esquizofrenia y que siguen necesitando un fármaco antipsicótico pueden ser tratados con clozapina o quetiapina, que son antipsicóticos de segunda generación. La valbenazina, un inhibidor del transportador vesicular de monoamina-2, ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de la discinesia tardía. La dosis inicial es de 40 mg 1 vez al día y, en ausencia de disfunción hepática, después de 1 semana se aumenta a 80 mg 1 vez al día. Los efectos adversos más importantes son hipersensibilidad, somnolencia, prolongación del intervalo QT, y parkinsonismo.
El síndrome neuroléptico maligno, un trastorno adverso raro pero potencialmente letal, se caracteriza por rigidez, fiebre, inestabilidad autónoma y aumento de la creatina cinasa.
Referencias sobre fármacos antipsicóticos
1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624
2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870
