Cáncer de próstata

En la actualidad, la mayoría de los cánceres se detecta por el cribado con las concentraciones del antígeno prostático específico (PSA) y a veces el tacto rectal. Comúnmente, se realiza un cribado anual en hombres > 50 años, pero a veces se lo inicia más temprano en los hombres con riesgo más elevado (p. ej., aquellos con antecedentes familiares de cáncer prostático y los de raza negra). El cribado generalmente no se recomienda para los hombres con una expectativa de vida < 10 a 15 años. Los hallazgos anormales se investigan más a fondo con biopsia con aguja bajo guía de ecografía transrectal (TRUS) o biopsia con aguja bajo guía de ecografía transperineal.

No está claro aún si el cribado disminuye la morbilidad o la mortalidad, o si los beneficios asociados compensan la disminución de la calidad de vida producida por el tratamiento de los cánceres asintomáticos. El cribado es recomendado por algunas organizaciones profesionales y desalentado por otras. Un análisis conjunto del ensayo clínico ERSPC (European Randomized Study for Screening of Prostate Cancer) y el PLCO (Próstata, Pulmón, Colorrectal y Ovárico) sugiere que el cribado en ambos ensayos demostró una reducción en la mortalidad por cáncer de próstata al controlar las diferencias en la intensidad del cribado a pesar de la alta tasa de contaminación en el brazo de control de PLCO (1, 2). Como resultado, en 2017, la United States Preventive Services Task Force reconsideró su recomendación de 2012 contra la detección del cáncer de próstata (nivel D) con un posible beneficio (nivel C) en hombres menores de 70 años. La mayoría de los pacientes con cáncer prostático recientemente diagnosticado tiene un tacto rectal normal, y la determinación de la concentración sérica de PSA no es una prueba de cribado ideal. Aunque el PSA está elevado en el 25 a 92% de los pacientes con cáncer prostático (dependiendo del volumen del tumor), también está moderadamente aumentado en el 30 a 50% de aquellos con hiperplasia prostática benigna (dependiendo del tamaño de la próstata y del grado de obstrucción), en los fumadores y en las semanas posteriores a una prostatitis.

Un nivel de ≥ 3 ng/mL (3 microgramos [mcg]/L) se considera a menudo una indicación para biopsia en hombres > 50 años de edad. Aunque las concentraciones muy elevadas son significativas (e indican extensión extracapsular del tumor o metástasis) y las probabilidades de cáncer aumentan con la concentración de PSA, no hay un valor de corte determinado por debajo del cual no exista riesgo.

En pacientes asintomáticos, el valor predictivo positivo para el cáncer es del 67% para un valor de PSA > 10 ng/mL (4-10 mcg/L), y del 25% para un valor de PSA 4 a 10 ng/mL (10 mcg/L); evidencias recientes indican una prevalencia del 15% de cáncer en varones de ≥ 55 años con PSA < 4 ng/mL (4 mcg/L), y un 10% de incidencia con PSA entre 0,6 y 1,0 ng/mL (0,6 y 1,0 mcg/L). Sin embargo, el cáncer presente en pacientes con concentraciones menores (a menudo, < 1 mL) tiende a ser más pequeñoy de menor grado, aunque puede presentarse un cáncer de alto grado (puntuación de Gleason de 7 a 10) con cualquier concentración de PSA; tal vez el 15% de los cánceres que se manifiestan con PSA < 4 ng/mL (4 mcg/L) es de alto grado. Aunque pareciera que un valor de corte de 4 ng/mL (4 mcg/L) perdería algunos cánceres potencialmente graves, no están claros el costo y la morbilidad que resultan del número de biopsias necesarias para detectarlos.

La decisión de realizar la biopsia puede apoyarse en otros factores relacionados con el PSA, aun en ausencia de antecedentes familiares de cáncer prostático. Por ejemplo, la velocidad del aumento de PSA debería ser < 0,75 ng/mL/año (0,75 mcg/L/año; o menor en pacientes de menos edad). La biopsia suele recomendarse para velocidades de aumento del PSA > 0,75 ng/mL/año (0,75 mcg/L/año). De manera similar, la densidad del PSA (PSA en relación con el volumen prostático) puede ayudar a guiar la necesidad de biopsia; la biopsia debe considerarse si los valores son ≥ 0,15 (o a veces ≥ 0,10) ng/mL/mL).

Los ensayos que determinan la relación entre el PSA libre y el ligado y el PSA complejo son más específicos de los tumores que las determinaciones estándares de PSA, y pueden reducir la frecuencia de biopsias en pacientes sin cáncer. El cáncer prostático se asocia con menos PSA libre; no se ha establecido un valor de corte estandarizado, pero por lo general los niveles < 10 a 20% son indicación para la biopsia. Están en estudio otras isoformas del PSA y nuevos marcadores para el cáncer prostático. Ninguno de estos otros usos del PSA responde a todos los interrogantes sobre la posibilidad de realizar demasiadas biopsias. Muchas pruebas nuevas (p. ej., el antígeno de cáncer prostático 3 [PCA-3] urinario, Prostate Health Index, 4Kscore, SelectMDX en orina y otros) están a la venta en la actualidad y pueden ser auxiliares útiles en las decisiones de cribado.

Los médicos deben analizar los riesgos y los beneficios de las pruebas del PSA con los pacientes. Algunos pacientes prefieren erradicar el cáncer a cualquier precio, sin importar cuán baja sea la probabilidad de progresión y de posibles metástasis, y pueden preferir las pruebas anuales de PSA. Otros pueden valorar más la calidad de vida y aceptar cierta incertidumbre; pueden escoger pruebas de PSA menos frecuentes (o ninguna).

Los hombres con cáncer de próstata recién diagnosticado deben someterse a pruebas en la línea germinal y deben recibir asesoramiento genético si tienen histología intraductal, cáncer de próstata localizado metastásico o de alto grado, antecedentes familiares significativos de cáncer de próstata o antecedentes familiares conocidos de mutaciones BRCA1/2/síndrome de Lynch/cáncer de mama y de ovario hereditario.

La clasificación, que se basa en la similitud de la arquitectura tumoral con la estructura glandular normal, ayuda a definir la agresividad del tumor. Para la clasificación, se tiene en cuenta la heterogeneidad histológica en el tumor. Se usa comúnmente la puntuación de Gleason. Al patrón más prevalente y el que le sigue en prevalencia se les asigna un grado de 1 a 5, y ambos grados se suman para obtener una puntuación total. La mayoría de los expertos consideran que una puntuación ≤ 6 corresponde a un tumor bien diferenciado, 7 es moderadamente diferenciado y 8 a 10, poco diferenciado. Cuanto menor es la puntuación, menos agresivo e invasor es el tumor y mejor es el pronóstico. Para los tumores localizados, la puntuación de Gleason ayuda a predecir la probabilidad de penetración capsular, invasión de la vesícula seminal y diseminación a los ganglios linfáticos. Ahora se eliminaron los grados de Gleason 1 y 2; como resultado, la puntuación más baja posible (3 + 3) es 6. Sin embargo, una puntución de Gleason de 6 no parece baja en una escala que anteriormente oscilaba entre 2 y 10.

El grupo de grado es una puntuación más reciente para ayudar a comunicar la información a los pacientes y también para simplificar la clasificación patológica. Este nuevo sistema de puntuación fue aceptado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016:

Grupo de grado 1 = Gleason 3+3

Grupo de grado 2 = Gleason 3+4

Grupo de grado 3 = Gleason 4+3

Grupo de grado 4 = Gleason 8

Grado grupo 5 = Gleason 9 y 10

La evaluación conjunta del grado de Gleason, el estadio clínico y el nivel de PSA (usando tablas o nomogramas) predicen el estadio anatomopatológico y el pronóstico mejor que cualquiera de ellos en forma aislada.

El cáncer de próstata se estadifica para definir la extensión del tumor (véase tablas Estadificación AJCC/TNM del cáncer de próstata y Definiciones TNM para el cáncer de próstata). La ecografía transrectal o la RM de la próstata pueden proporcionar información para la estadificación, en particular sobre la penetración capsular y la invasión de las vesículas seminales. Los pacientes con tumores en los estadios clínicos T1c a T2a, baja puntuación de Gleason (≤ 7) y PSA < 10 ng/mL (10 mcg/L) generalmente no se someten a más pruebas para la estadificacion antes de iniciar el tratamiento. La gammagrafía ósea rara vez es útil para detectar metástasis óseas (suele arrojar resultados anormales debido al daño de los cambios artríticos) hasta que el PSA sea > 20 ng/mL (20 mcg/L), o a menos que la puntuación de Gleason sea elevada (es decir, ≥ 8 o [4 + 3]). Se obtienen imágenes por TC (o RM) del abdomen y la pelvis para evaluar los ganglios linfáticos pelvianos y retroperitoneales si la puntuación de Gleason es de 8 a 10 y el PSA es > 10 ng/mL (10 mcg/L), o si el PSA es > 20 ng/mL (20 mcg/L) con cualquier puntuación de Gleason. Los ganglios linfáticos sospechosos pueden evaluarse con más detalle mediante una biopsia con aguja. Una RM también puede ayudar a definir la extensión local del tumor en pacientes con cáncer prostático localmente avanzado (estadio T3). Está tomando importancia el papel de PSMA (antígeno prostático específico de membrana) y la PET con fluciclovina marcada con F18para la estadificación, pero por cierto no son necesarias para la enfermedad inicial localizada.

La concentración elevada de fosfatasa ácida en suero (especialmente en el ensayo enzimático) se correlaciona bien con la presencia de metástasis, sobre todo en los ganglios linfáticos. Sin embargo, esta enzima puede estar también elevada en la hiperplasia prostática benigna (y aumenta levemente después de un masaje prostático fuerte), el mieloma múltiple, la enfermedad de Gaucher y la anemia hemolítica. Hoy casi no se usa como guía para el tratamiento o a fin de seguir a los pacientes después de éste, en especial porque su valor cuando se la determina en un radioinmunoensayo (como se hace habitualmente) no está establecido. Los ensayos por retrotranscriptasa- PCR (polymerase chain reaction) para las células de cáncer prostático circulantes están en estudio como herramientas para la estadificación y el pronóstico.

El riesgo de diseminación del cáncer se considera bajo si

• El estadio es ≤ T2a

• La puntuación de Gleason es ≤ 6

• La concentración de PSA es ≤ 10 ng/mL (10 mcg/L)

Un tumor T2b-c, una puntuación de Gleason de 7 o un valor de PSA > 10 ng/mL (10 mcg/L) son considerados de riesgo intermedio por la mayoría de los especialistas. Un tumor T3, una puntuación de Gleason ≥ 8 o un valor de PSA > 20 ng/mL (20 mcg/L; o 2 factores de riesgo intermedio) se consideran de alto riesgo.

El riesgo de diseminación del cáncer se puede estimar a partir del estadio tumoral, la puntuación de Gleason y la concentración de PSA:

• Riesgo bajo: estadio ≤ T2a, puntaje de Gleason ≤ 6, y concentración de PSA ≤ 10 ng/mL (10 mcg/L)

• Riesgo intermedio: estadio T2b-c, puntaje de Gleason = 7, o concentración de PSA ≥ 10 (10 mcg/L) y ≤ 20 ng/mL (20 mcg/L)

• Riesgo elevado: estadio ≥ T3, puntaje de Gleason ≥ 8, o PSA ≥ 20 ng/mL (20 mcg/L)

Tanto la concentración de las fosfatasa ácida como la de PSA disminuyen después del tratamiento y aumentan en las recidivas, pero el PSA es el marcador más sensible para controlar la progresión del cáncer y la respuesta al tratamiento, y prácticamente ha reemplazado a la fosfatasa ácida para este objetivo.

1. 1. European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Accessed 12/21/21.

2. 2. Shoag JE, Mittal S, Hu JC: Reevaluating PSA testing rates in the PLCO trial. N Engl J Med 374(18):1795-1796, 2016. doi: 10.1056/NEJMc1515131

La vigilancia activa es adecuada para muchos pacientes asintomáticos con cáncer prostático localizado de bajo riesgo, o posiblemente incluso de riesgo intermedio, o si existen otras enfermedades concomitantes que pongan en riesgo la vida. En estos pacientes, el riesgo de muerte por otras causas es mayor que el atribuible al cáncer. Esta estrategia requiere tactos rectales periódicos, determinaciones de PSA y monitorización de los síntomas. En varones sanos más jóvenes con cánceres de bajo riesgo, la vigilancia activa requiere también biopsias repetidas periódicas. El intervalo óptimo entre las biopsias no se ha establecido, pero la mayoría de los expertos está de acuerdo en que debe ser ≥ 1 año, posiblemente con menos frecuencia si se obtienen resultados repetidamente negativos. Si el cáncer progresa, debe iniciarse el tratamiento. Alrededor del 30% de los pacientes seguidos con vigilancia activa finalmente requiere terapia. En los pacientes ancianos, la vigilancia activa produce la mismas tasas de supervivencia global que la prostatectomía; sin embargo, los que han tenido cirugías tienen un riesgo significativamente menor de metástasis a distancia y de mortalidad específica por la enfermedad.

La terapia local tiene por objetivo curar el cáncer prostático, y por ende puede llamarse también terapia definitiva. Las opciones principales son la prostatectomía radical, algunas formas de radioterapia y la crioterapia. Para la toma de esta decisión, son críticos el asesoramiento cuidadoso al paciente sobre los riesgos y beneficios de estos tratamientos, y la consideración de las características específicas del paciente (edad, estado de salud, características del tumor).

La prostatectomía radical (resección de la próstata con las vesículas seminales y los ganglios linfáticos regionales) es probablemente mejor para los pacientes de < 75 años con un tumor confinado a la próstata. La prostatectomía es adecuada para algunos hombres ancianos, según su expectativa de vida, las patologías coexistentes y la capacidad de tolerar la cirugía y la anestesia. La prostatectomía se realiza a través de una incisión en el abdomen inferior. En los últimos años, se ha desarrollado un abordaje por laparoscopia asistida por robótica que minimiza la pérdida de sangre y la estadía en el hospital, pero no se ha demostrado que modifique la morbilidad o la mortalidad. Las complicaciones son la incontinencia urinaria (en un 5 a 10% de los pacientes), la retracción del cuello vesical o la estenosis de la uretra (en un 7 a 20%), la disfunción eréctil (en un 30 a 100%, depende en gran medida de la edad y la función previa) y la lesión del recto (en un 1 a 2%). La prostatectomía radical con conservación de los nervios reduce las probabilidades de disfunción eréctil, pero no siempre puede realizarse, dependiendo del estadio del tumor y de su ubicación.

La crioterapia (destrucción del cáncer prostático mediante el congelamiento con criosondas, seguido por el descongelamiento) está menos estudiada; los resultados a largo plazo se desconocen. Los efectos adversos son la obstrucción de la salida vesical, la incontinencia urinaria, la disfunción eréctil y el dolor o la lesión en el recto. La crioterapia no suele ser el tratamiento de elección en los Estados Unidos, pero puede utilizarse si la radioterapia no tiene éxito.

La radioterapia externa convencional por lo general administra 70 grays (Gy) en 7 semanas, pero esta técnica se ha reemplazado por la radioterapia conformacional en 3 dimensiones y la radioterapia de intensidad modulada, que administran en forma segura dosis que se aproximan los 80 Gy a la próstata; los datos indican que la tasa de control local es más alta, especialmente para los pacientes de alto riesgo. Al menos en el 40% de los casos se produce algún grado de disminución de la función eréctil. Otros efectos adversos son la proctitis por radiación, la cistitis, la diarrea, el cansancio y posiblemente las estenosis uretrales, en especial en pacientes con antecedentes previos de resección transuretral de la próstata. Los resultados con radioterapia externa, prostatectomía radical y monitorización activa demostraron ser comparables tras una mediana de 10 años del tratamiento para el cáncer de próstata localizado, como se demostró en el ensayo ProtecT (1). Las nuevas formas de radioterapia externa, como la terapia de protones, son más costosas, y los beneficios en los hombres con cáncer de próstata no están claramente establecidos. La radioterapia externa también es útil, si aún hay cáncer presente después de la prostatectomía radical o si las concentraciones de PSA comienzan a aumentar después de la cirugía y no puede encontrarse una metástasis. La evidencia reciente también apoya el uso de radiación en la próstata en hombres con enfermedad metastásica de bajo volumen, a menudo llamada enfermedad oligometastásica. Los avances recientes en radioterapia para el cáncer de próstata incluyen el uso de marcadores fiduciales colocados alrededor de la próstata para mejorar la orientación. Los espaciadores de hidrogel pueden colocarse mediante la inserción transrectal de una aguja para ayudar a reducir la toxicidad rectal. Los espaciadores de hidrogel se reabsorben con el tiempo. El hipofraccionamiento es un concepto en evolución en radioterapia, en el que la dosis total de radiación se divide en grandes dosis y los tratamientos se administran una vez al día o con menor frecuencia. La radioterapia hipofraccionada se administra en un período más corto (menos días o semanas) que la radioterapia convencional.

La braquiterapia involucra el implante de semillas radiactivas dentro de la próstata a través del periné. Estas semillas emiten radiación durante un período determinado (generalmente, 3 a 6 meses) y luego se hacen inertes. Los protocolos de investigación están evaluando en la actualidad si los implantes de alta calidad usados como monoterapia o los implantes más las radiaciones de haz externo son superiores para los pacientes de riesgo intermedio. Además, la braquiterapia afecta la función eréctil, aunque la aparición de este síntoma puede retrasarse y los pacientes pueden responder mejor a los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 que aquellos cuyos haces neurovasculares se resecan o se lesionan en la cirugía. Son comunes la polaquiuria, el tenesmo vesical y, en menor medida, la retención, aunque por lo general desaparecen con el tiempo. Otros efectos adversos son el aumento de los movimientos intestinales, la urgencia, el sangrado o la ulceración rectal y las fístulas prostatorrectales.

El HIFU (ultrasonido enfocado de alta intensidad) usa energía de ultrasonido intensa administrada transrectalmente para extirpar tejido de la próstata. Se ha utilizado durante muchos años en Europa y Canadá y recientemente ha estado disponible en los Estados Unidos. El papel de esta tecnología en el tratamiento del cáncer de próstata está evolucionando; actualmente, parece ser el más adecuado para el cáncer de próstata recurrente por radiación.

Si el cáncer localizado en la próstata es de alto riesgo, pueden necesitarse diversas terapias combinadas (p. ej., para cáncer prostático de alto riesgo tratado con radiación de rayos externos, adición de la terapia hormonal por períodos que varían de 6 meses a 2 a 3 años).

Si el cáncer se ha diseminado más allá de la glándula prostática, la cura es poco probable; se suele administrar un tratamientos sistémico dirigido a disminuir o limitar la extensión del tumor.

Los pacientes con un tumor localmente avanzado o con metástasis pueden beneficiarse con la privación de andrógenos por castración, ya sea quirúrgica mediante orquiectomía bilateral, o médica con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), como leuprolida, goserelina, triptorelina, histrelina y buserelina, con o sin radioterapia. Los antagonistas de LHRH (p. ej., degarelix, relugolix) también pueden reducir la concentración de testosterona, por lo general más rápidamente que los agonistas de LHRH. Los agonistas y antagonistas de LHRH generalmente reducen la concentración de testosterona en el suero casi tanto como la orquiectomía bilateral. Se pueden administrar terapias dirigidas contra receptores de andrógenos (acetato de abiraterona con prednisona, enzalutamida o apalutamida) o quimioterapia (con docetaxel) en combinación con ADT; la elección del tratamiento depende del volumen de la enfermedad metastásica y de las comorbilidades del paciente.

Todos los tratamientos de deprivación androgénica causan pérdida de la libido y disfunción eréctil y pueden producir sofocos. Los agonistas de la LHRH pueden causar un incremento temporal en la concentración de PSA. Algunos pacientes pueden beneficiarse con la adición de antiandrógenos (p. ej., flutamida, bicalutamida, nilutamida o ciproterona acetato, este último no disponible en los Estados Unidos) para un bloqueo androgénico completo. El bloqueo androgénico combinado por lo general se refiere a los agonistas de la LHRH más antiandrógenos, pero sus beneficios parecen mínimamente superiores a los del agonista de LHRH (o antagonistas de LHRH o la orquiectomía) solo. Otro abordaje es el bloqueo androgénico intermitente, cuyo objetivo es demorar la aparición de un cáncer prostático independiente de los andrógenos, y que ayuda a limitar algunos de los efectos adversos de la privación de andrógenos. La ablación androgénica completa se mantiene hasta que las concentraciones de PSA se reducen (generalmente, hasta niveles indetectables), y luego se interrumpe. El tratamiento se inicia de nuevo cuando la concentración de PSA aumenta por encima de un umbral determinado, aunque este valor de corte ideal no se ha establecido aún. Los esquemas de tratamiento óptimos y el tiempo de interrupción de la terapia no se han determinado, y varían mucho entre especialistas.

La privación de andrógenos puede afectar significativamente la calidad de vida (p. ej., la imagen de sí mismo, la actitud frente al cáncer y su tratamiento, los niveles de energía) y puede causar osteoporosis, anemia y pérdida de masa muscular a largo plazo. Los estrógenos exógenos rara vez se usan, porque conllevan un riesgo de complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas.

La terapia hormonal es eficaz en el cáncer de próstata metastásico durante un tiempo limitado. Un cáncer que progresa (indicado por un nivel de PSA creciente) a pesar de un nivel de testosterona compatible con la castración (< 50 ng/dL [1,74 nmol/L]) se clasifica como cáncer de próstata resistente a la castración. El cáncer de próstata resistente a la castración puede clasificarse además como cáncer de próstata M0 (no metastásico) o cáncer de próstata M1 (metastásico). Un PSA creciente a pesar de ser un nivel bajo de testosterona y la ausencia de lesiones en la TC o la gammagrafía ósea se clasifica como cáncer de próstata no metastásico. El riesgo de metástasis es alto. La apalutamida, la darolutamida y la enzalutamida ahora están disponibles y pueden ralentizar la progresión del cáncer de próstata resistente a la castración de M0 a M1. Los tratamientos que prolongan la supervivencia en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (muchos identificados desde 2010) incluyen

• Docetaxel (un medicamento quimioterápico taxano)

• Sipuleucel-T (una vacuna derivada de pacientes diseñada para inducir inmunidad contra las células del cáncer de próstata)

• Abiraterona (que bloquea la síntesis de andrógenos en el tumor, así como en los testículos y las glándulas suprarrenales)

• Enzalutamid, darolutamid, apalutamid (que bloquean la unión de los andrógenos a sus receptores)

• Cabazitaxel (un fármaco quimioterápico taxano que puede tener actividad en tumores que se han vuelto resistentes al docetaxel)

• Se ha descubierto recientemente que el radio-233, que emite radiaciones alfa, prolonga la supervivencia y previene las complicaciones debidas a metástasis óseas en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración

• Los inhibidores de la PARP (poli [ADP-ribosa]) (olaparib, rucaparib) parecen activos en pacientes con mCRPC y mutaciones en BRCA1/2

Algunos datos sugieren que el sipuleucel-T se debe utilizar ante la primera señal de cáncer de próstata resistente a la castración. En general, los tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración se están estudiando en las primeras etapas del cáncer de próstata y en la actualidad están mostrando beneficios en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible. Sin embargo, la elección del tratamiento puede involucrar muchos factores, y puede haber pocos datos disponibles para predecir los resultados; por lo tanto se recomienda brindar información al paciente y tomar las decisiones en forma conjunta.

Para ayudar a tratar y prevenir las complicaciones debidas a las metástasis óseas (p. ej., fracturas patológicas, dolor, compresión de la médula espinal) puede administrarse un inhibidor de los osteoclastos (p. ej., denosumab, ácido zoledrónico). La radioterapia externa tradicional se ha utilizado para tratar las metástasis óseas individuales.

1. 1. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al: 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 375(15):1415-1424, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1606220