La protoporfiria eritropoyética (PPE) se debe a una deficiencia hereditaria en la actividad de la enzima ferroquelatasa. La protoporfiria ligada al cromosoma X (PPLX) se debe a un aumento hereditario en la actividad de la enzima ácido deta-aminolevulínico sintetasa-2. Las enzimas que causan la protoporfiria eritropoyética y PPLX están en la vía de la biosíntesis del hemo (véase tabla ). La protoporfiria eritropoyética y la PPLX son clínicamente casi idénticas. Se manifiestan en forma típica durante la lactancia con prurito o ardor en la piel después de una exposición incluso breve a la luz solar. Los cálculos biliares son frecuentes a una edad más avanzada, y se desarrolla hepatopatía crónica en alrededor del 10% de los pacientes. El diagnóstico se basa en los síntomas y el aumento de las concentraciones de protoporfirina en los eritrocitos y el plasma. La prevención requiere evitar los desencadenantes (p. ej., la luz solar, el alcohol, el ayuno). Los implantes de afamelanotida pueden disminuir la fotosensibilidad. Los síntomas cutáneos agudos pueden tratarse con baños fríos o toallas húmedas, analgésicos y corticosteroides tópicos u orales, aunque la evidencia objetiva de beneficio es débil. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden necesitar un trasplante de hígado, pero este tratamiento no es curativo debido a que la fuente predominante del exceso de producción de protoporfirina es la médula ósea.
(Véase también Generalidades sobre las porfirias y Generalidades sobre las porfirias cutáneas).
Dado que la PPLX es tan similar a la protoporfiria eritropoyética, a veces se considera como una variante de la misma.
Etiología
La protoporfiria eritropoyética, que comprende aproximadamente el 90% de las presentaciones fenotípicas de la protoporfiria eritropoyética resulta de la deficiencia hereditaria de la enzima ferroquelatasa. El patrón de herencia es autosómico recesivo; por lo tanto, las manifestaciones clínicas ocurren solamente en personas con 2 alelos FECH defectuosos, o más comúnmente, un alelo defectuoso y un alelo de baja expresión de tipo salvaje (1).
La protoporfiria ligada al cromosoma X, que comprende el 10% restante de los casos, resulta de mutaciones de ganancia de función que aumentan la actividad de la delta-aminolevulínico sintetasa eritroide específica (ALAS 2) en la médula ósea; herencia está ligada al cromosoma X. El fenotipo de las mujeres heterocigotas puede variar desde asintomático hasta el de los varones afectados (1).
La prevalencia del fenotipo de la protoporfiria eritropoyética es de alrededor de 1/75.000. Sin embargo, un estudio del Biobanco del Reino Unido observó que la prevalencia de la protoporfiria eritropoyética (PPE) era de alrededor de 1/17.000 (2). Los autores atribuyeron esta mayor prevalencia al subdiagnóstico. Las protoporfirinas se acumulan en la médula ósea y los eritrocitos, ingresan en el plasma y se depositan en la piel o se excretan por el hígado a través de la bilis. Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica; algunos de estos pacientes desarrollan cirrosis, que puede progresar a insuficiencia hepática. Una complicación más frecuente es la formación de cálculos biliares de pigmento debido a la elevada excreción de protoporfirina.
Referencias de la etiología
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013. doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021. doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Signos y síntomas
La gravedad de los síntomas en la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al X varía en forma significativa, incluso entre miembros de una misma familia. Un estudio sugiere que los niveles más altos de protoporfirina eritrocitaria son un determinante importante de gravedad de la enfermedad y riesgo de disfunción hepática en pacientes con protoporfiria eritropoyética (PPE) o protoporfiria ligada al cromosoma X (PPLX) (1).
La mayoría de los pacientes desarrollan síntomas en la primera infancia. La exposición breve a la luz solar puede causar dolor intenso, ardor, eritema y edema de la piel expuesta. En general, un lactante o un niño pequeño llora durante varias horas después de una exposición incluso breve al sol. A menudo, se dice erróneamente que los pacientes sufren "alergia al sol". En ocasiones, el edema y el eritema de la piel pueden ser sutiles o estar ausentes, y tanto la protoporfiria eritropoyética (PPE) como la protoporfiria ligada al cromosoma X (PPLX) pueden permanecer no diagnosticadas por más tiempo que cualquier otra de las porfirias.
© Springer Science+Business Media
Con autorización del editor. De Bloomer J, Risheg H. En Gastroenterology and Hepatology: Liver. Edited by M Feldman (series editor) and WC Maddrey. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Imagen cortesía de Karen McKoy, MD.
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Pueden desarrollarse costras alrededor de los labios y en el dorso de las manos después de la exposición prolongada al sol. Sin embargo, no aparecen ampollas ni cicatrices, como suelen observarse en la porfiria cutánea tardía, la porfiria variegata y la porfiria eritropoyética congénita (véase tabla Algunas porfirias menos frecuentes).
Si no se protege la piel en forma crónica, el paciente puede adquirir una piel gruesa semejante al cuero (liquenificación), en especial en los nudillos. También pueden formarse surcos lineales periorales (boca de carpa). Los pacientes con PPLX tienden a tener peor fotosensibilidad y enfermedad hepática más grave que aquellos con protoporfiria eritropoyética.
Si no se diagnostican, la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X causan problemas psicosociales porque los niños rechazan salir al exterior en forma inexplicable. El temor o la anticipación del dolor puede ser tan molesto que los niños se ponen nerviosos, tensos, agresivos, e incluso desarrollan sensación de desapego de lo que los rodea o pensamientos suicidas.
Referencia de los signos y los síntomas
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Diagnóstico
Medición de las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de protoporfirina
Estudios genéticos para las mutaciones de los genes FECH o ALAS 2
La protoporfiria eritropoyética o la ligada al cromosoma X deben sospecharse en niños y adultos con fotosensibilidad cutánea dolorosa que no presentan ampollas ni cicatrices. Los cálculos biliares en niños deben motivar los estudios para protoporfiria eritropoyética y protoporfiria ligada al cromosoma X. Los antecedentes familiares suelen ser negativos.
El diagnóstico se confirma a través del hallazgo de un aumento de las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de protoporfirina. El pico de fluorescencia plasmática se produce a 634 nm, después de la excitación a 410 nm.
La protoporfirina de los eritrocitos también debe ser fraccionada para determinar las proporciones de protoporfirina libre de metal y cinc. En la protoporfiria eritropoyética, la proporción de protoporfirina libre de metal en los eritrocitos es casi siempre > 85%. La presencia de > 15% de protoporfirina con cinc sugiere protoporfirina ligada al cromosoma X.
Si se miden, los niveles de coproporfirina en plasma y de porfirinas urinarias son normales. La protoporfirina en heces puede estar aumentada, pero el nivel de coproporfirina es normal.
Los potenciales portadores entre los familiares pueden identificarse a través del hallazgo de un aumento de los niveles de protoporfirina en los eritrocitos y mediante análisis genéticos si se detectó una mutación en el caso índice.
Tratamiento
Evitar la exposición al sol mediante el uso de ropa protectora y filtros solares opacos
Afamelanotida para la prevención de eventos fototóxicos y el alivio de las reacciones fototóxicas
Tratamiento sintomático del ardor en la piel con compresas frías, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides tópicos y/o orales
Tratamiento de las complicaciones hepatobiliares
El tratamiento de la protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X es similar. Los pacientes con protoporfiria eritropoyética o ligada al cromosoma X deben evitar la exposición al sol; deben usar ropa protectora, sombreros y pantallas opacas a la luz con dióxido de titanio u óxido de cinc.
La afamelanotida, un congénere de acción prolongada de la hormona melanocitoestimulante que induce mayor producción de eumelanina, puede administrarse una vez cada 60 días como un implante subcutáneo, disminuye la fotosensibilidad, permite una exposición más prolongada a la luz y mejora la calidad de vida (1).
El beta-caroteno oral, un antioxidante, reduce la fotosensibilidad. Sin embargo, el cumplimiento del paciente del uso del beta-caroteno a menudo es escaso, ya que no es muy eficaz en el control de los síntomas y también causa pigmentación naranja de la piel; por lo tanto, a menudo se intenta pero no suele continuarse. Las dosis de beta-caroteno dependen de la edad del paciente (véase tabla Dosis de beta-caroteno en la protoporfiria eritropoyética).
No es necesario evitar los fármacos que desencadenan las crisis agudas de porfiria (véase the Drug Database for Acute Porphyriao el American Porphyria Foundation drug database).
En algunos pacientes, los síntomas cutáneos agudos pueden mejorar con toallas húmedas o baños fríos, analgésicos y corticosteroides tópicos y/u orales. Sin embargo, muchos pacientes no encuentran que estas medidas sean muy eficaces. Los síntomas pueden tardar hasta una semana en resolverse.
Si estas medidas no son eficaces (p. ej., los pacientes presentan fotosensibilidad creciente, concentraciones ascendentes de porfirinas, ictericia progresiva), la administración de hematina y/o una hipertransfusión de eritrocitos (es decir, con niveles de hemoglobina superiores a los normales) puede reducir la hiperproducción de protoporfirina. La administración de ácidos biliares puede facilitar la excreción biliar de protoporfirina.
La colestiramina o el carbón activado por vía oral se han utilizado para interrumpir la circulación enterohepática de protoporfirina e incrementar su excreción fecal.
También se utiliza vitamina E oral, en dosis de 800 unidades por día, con la esperanza de que ejerza un efecto antioxidante y hepatoprotector, aunque la evidencia objetiva de beneficio es escasa.
Los pacientes que desarrollan hepatopatía descompensada en etapa terminal requieren un trasplante de hígado. Al igual que en la porfiria aguda intermitente, los pacientes con protoporfiria eritropoyética no son elegibles para los puntos de excepción del modelo estandarizado para la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD). Sin embargo, el trasplante de hígado no corrige el defecto metabólico subyacente y la hepatopatía por protoporfiria eritropoyética a menudo se desarrolla en el hígado trasplantado.
El trasplante de células madre hematopoyéticas es curativo para la protoporfiria eritropoyética, pero no se hace rutinariamente, porque en general el riesgo supera los beneficios. La estrategia del trasplante de células madre hematopoyéticas después del trasplante hepático cura la protoporfiria eritropoyética y evita que la forma recurrente dañe el aloinjerto, pero no se ha establecido el momento óptimo de esta estrategia. Los pacientes deben ser protegidos de la luz en el quirófano durante el trasplante de hígado u otros procedimientos quirúrgicos prolongados para evitar una lesión fototóxica grave de los órganos internos. Las fuentes de luz deben ser cubiertas con filtros disponibles comercialmente que bloquean longitudes de onda ~380-420 nm. La endoscopia, la laparoscopia y la cirugía abdominal breve (< 1,5 horas) en general no causan lesión fototóxica.
Perlas y errores
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Es importante mantener conversaciones regulares entre el médico y el paciente para ofrecer información, explicaciones y la oportunidad de proporcionar asesoramiento genético con exploración física. La función hepática y los niveles de protoporfirina en plasma y en eritrocitos se deben revisar anualmente.
Los pacientes con resultados anormales de las pruebas de función hepática deben ser evaluados por un hepatólogo; una biopsia de hígado puede ser necesaria para establecer el grado de fibrosis. Los pacientes con diagnóstico de hepatopatía crónica deben someterse a cribado mediante ecografía, TC o RM de hígado cada 6 meses en busca de un carcinoma hepatocelular.
Los niveles de vitamina D deben ser revisados porque la deficiencia es común (los pacientes tienden a evitar la exposición al sol); los suplementos se administran si los niveles son bajos.
Todos los pacientes con protoporfiria eritropoyética y PPLX deben recibir vacuna contra la hepatitis A y vacuna contra la hepatitis B y se les debe aconsejar que eviten el consumo de alcohol.
Referencia del tratamiento
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481.
Conceptos clave
La protoporfiria eritropoyética (PPE) provoca dolor intenso, urente, eritema y edema de la piel expuesta incluso después de solo una exposición breve a la luz solar; los síntomas no son provocados por los medicamentos que desencadenan otras porfirias.
La cirrosis se desarrolla aproximadamente en el 10% de los pacientes, a veces progresa a insuficiencia hepática.
Medición de los niveles de protoporfirina en eritrocitos y en plasma.
Prevenir los síntomas evitando la exposición al sol y, a veces con el uso de fármacos (p. ej., beta-caroteno, afamelanotide).
La administración de hematina y/o la hipertransfusión de eritrocitos pueden reducir la hiperproducción de protoporfirina.
La protoporfiria ligada el cromosoma X (PPLX) es clínicamente similar a la protoporfiria eritropoyética, pero la fotosensibilidad y la enfermedad del hígado son más graves que en la protoporfiria eritropoyética.
Una pista útil para PPLX es que una alta proporción de la protoporfirina eritrocitaria es protoporfirina ligada a cinc.
El tratamiento de la PPLX es similar al de la protoporfiria eritropoyética.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
American Porphyria Foundation: tiene como objetivo educar y apoyar a los pacientes y las familias afectadas por porfirias y apoyar la investigación sobre el tratamiento y la prevención de las porfirias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database (Base de datos de fármacos seguros/inseguros): proporciona un listado actualizado de medicamentos disponibles en los Estados Unidos para ayudar a los médicos en la prescripción de fármacos para pacientes con porfirias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: proporciona educación y apoyo a los pacientes y sus familias; aporta información fiable a los profesionales sanitarios; promueve y apoya la investigación clínica para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las porfirias
