El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por el estado mental alterado, la rigidez muscular, la hipertermia y la hiperactividad autonómica que se producen cuando se usan ciertos fármacos neurolépticos. Clínicamente, el síndrome neuroléptico maligno se asemeja a la hipertermia maligna. El diagnóstico es clínico. El tratamiento es sintomático e intensivo.
Entre los pacientes que toman medicamentos neurolépticos (antipsicóticos), el 0,1% o menos desarrolla síndrome neuroléptico maligno (1, 2, 3). Puede afectar a pacientes de cualquier edad.
Referencias
1. Lao KSJ, Zhao J, Blais JE, et al. Antipsychotics and Risk of Neuroleptic Malignant Syndrome: A Population-Based Cohort and Case-Crossover Study. CNS Drugs. 2020;34(11):1165-1175. doi:10.1007/s40263-020-00767-9
2. Ray WA, Fuchs DC, Olfson M, et al. Incidence of Neuroleptic Malignant Syndrome During Antipsychotic Treatment in Children and Youth: A National Cohort Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2024;34(9):397-406. doi:10.1089/cap.2024.0047
3. Guinart D, Taipale H, Rubio JM, et al. Risk Factors, Incidence, and Outcomes of Neuroleptic Malignant Syndrome on Long-Acting Injectable vs Oral Antipsychotics in a Nationwide Schizophrenia Cohort. Schizophr Bull. 2021;47(6):1621-1630. doi:10.1093/schbul/sbab062
Etiología del síndrome neuroléptico maligno
Muchos antipsicóticos así como algunos antieméticos pueden ser la causa (véase tabla Fármacos que causan el síndrome neuroléptico maligno). El factor común a todas las causas relacionadas con medicamentos es una disminución en la transmisión dopaminérgica; sin embargo, la reacción no es alérgica sino idiosincrática. La etiología y el mecanismo de acción son desconocidos a pesar de la investigación de varios polimorfismos genéticos que afectan el metabolismo de los fármacos (1). Los factores de riesgo parecen incluir dosis altas de fármacos, aumento rápido de dosis, administración parenteral y cambio de un fármaco potencialmente causativo a otro.
El síndrome neuroléptico maligno también se produce en pacientes a los que se les suspendieron los agonistas de la dopamina o levodopa.
Fármacos que causan el síndrome neuroléptico maligno
Clase | Medicamentos |
|---|---|
Antipsicóticos de primera generación | Clorpromazina Flufenazina Haloperidol Loxapina Mesoridazina Molindona Perfenazina Pimozida Tioridazina Tiotixeno Trifluoperazina |
Antipsicóticos de segunda generación | Aripiprazol Clozapina Olanzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Ziprasidona |
Antieméticos | Domperidona Droperidol Metoclopramida Proclorperazina Prometazina |
Referencia de la etiología
1. Wijdicks EFM, Ropper AH. Neuroleptic Malignant Syndrome. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1130-1138. doi: 10.1056/NEJMra2404606
Signos y síntomas del síndrome neuroléptico maligno
Los síntomas del síndrome neuroléptico maligno comienzan con mayor frecuencia durante las primeras 2 semanas del tratamiento con fármacos neurolépticos, pero pueden aparecer antes o después de muchos años.
Los 4 síntomas característicos suelen desarrollarse durante pocos días y, con frecuencia, en el siguiente orden:
Estado mental alterado: en general, la primera manifestación es un cambio en el estado mental, a menudo un delirio agitado, y puede progresar hasta el letargo o la falta de respuesta (lo que refleja encefalopatía).
Trastornos motores: los pacientes pueden tener rigidez muscular grave, generalizada (con frecuencia con temblores simultáneos, que conducen a la rigidez en rueda dentada) o, menos frecuente, distonías, corea u otras anomalías. Las respuestas reflejas tienden a disminuir.
Hipertermia: la temperatura suele ser > 38° C y a menudo, > 40° C.
Hiperactividad autonómica: aumenta la actividad autonómica, y tiende a causar taquicardia, arritmias, taquipnea e hipertensión lábil.
La rigidez muscular puede elevar la creatina quinasa u ocasionar rabdomiólisis franca.
Diagnóstico del síndrome neuroléptico maligno
Anamnesis y examen físico
Exclusión de otros trastornos y complicaciones
El síndrome neuroléptico maligno debe sospecharse sobre la base de los hallazgos clínicos. Las manifestaciones tempranas pueden pasar inadvertidas debido a que los cambios del estado mental pueden ser pasados por alto o desestimados en pacientes con psicosis (1). Los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM)-5-TR requieren exposición a un antagonista de dopamina o la suspensión del agonista de dopamina dentro de las últimas 72 horas, hipertermia y sudoración. La rigidez "en cañería de plomo" también es una característica prominente y puede asociarse con otros hallazgos neurológicos como temblores, distonía, mioclonía, disartria, disfagia y estado mental alterado. También puede observarse inestabilidad autonómica (p. ej., taquicardia, elevación y/o fluctuación de la tensión arterial), taquipnea y dificultad respiratoria.
Otros trastornos pueden causar hallazgos similares. Por ejemplo:
El síndrome serotoninérgico tiende a provocar rigidez, hipertermia e hiperactividad autonómica, pero generalmente es causado por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) u otros fármacos serotoninérgicos, y los pacientes suelen tener hiperreflexia y a veces mioclonos. También, las elevaciones de la temperatura y la rigidez muscular son por lo general menos grave que en el síndrome neuroléptico maligno, y el inicio puede ser rápido (p. ej., < 24 horas), y las náuseas y la diarrea pueden preceder al síndrome serotoninérgico.
La hipertermia maligna y la suspensión de baclofeno intratecal pueden causar resultados similares a los del síndrome neuroléptico maligno, pero suelen diferenciar fácilmente a partir de su anamnesis.
El estado epiléptico no convulsivo puede causar alteraciones del estado mental, rigidez e hipertermia. La electroencefalografía debe obtenerse para excluir el estado epiléptico.
Las infecciones sistémicas, incluyendo la sepsis, la neumonía y la infección del sistema nervioso central, pueden causar estado mental alterado, hipertermia y taquipnea y taquicardia, pero no se esperan las anormalidades motoras generalizadas. También, en el síndrome neuroléptico maligno, a diferencia de la mayoría de las infecciones, el estado mental alterado y las anomalías motoras tienden a preceder a la hipertermia.
No existen análisis confirmatorios, pero los pacientes deben ser evaluados para detectar complicaciones, incluyendo electrolitos séricos, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa, calcio, magnesio y creatina cinasa, mioglobina urinaria y, en general, neuroimágenes y análisis del líquido cefalorraquídeo.
Referencia del diagnóstico
1. American Psychiatric Association. DSM-5-TR. 5th ed. American Psychiatric Association; 2022.
Tratamiento del síndrome neuroléptico maligno
Suspensión de la administración del fármaco causante
Enfriamiento rápido
Manejo agresivo de vía aérea, las secreciones, el balance hídrico, la tensión arterial y la hiperactividad autonómica, y las alteraciones electrolíticas
Administración de agonistas de dopamina (bromocriptina o amantadina)
Uso de medicamentos para la rigidez muscular (dantroleno, lorazepam)
En los pacientes con síndrome neuroléptico maligno, el fármaco causal se suspende y las complicaciones se tratan en forma sintomática, en general en una unidad de cuidados intensivos (UCI) (1). La corrección de anomalías electrolíticas y del estado del volumen pueden requerir diálisis. La hipertermia grave se trata de manera agresiva, principalmente con enfriamiento físico (véase Golpe de calor: tratamiento). Algunos pacientes pueden requerir intubación (véase Establecimiento y control de la vía aérea/Intubación traqueal) e inducción del coma. Las benzodiazepinas o la dexmedetomidina pueden usarse para controlar la agitación. Puede indicarse un agonista alfa-2 adrenérgico (p. ej., clonidina) o un bloqueante de los canales de calcio (ej clevidipina) para manejar la hipertensión. Se puede utilizar terapia de fármacos adyuvantes, aunque no se ha demostrado la eficacia en ensayos clínicos. Las benzodiazepinas también pueden usarse para reducir los casos leves de rigidez muscular. El dantroleno puede administrarse para la rigidez muscular que empeora o persiste, así como para la hipertermia. Puede administrarse bromocriptina o amantadina por vía oral o sonda nasogástrica para ayudar a restaurar la actividad dopaminérgica. Esta condición puede no responder incluso a terapia rápida y agresiva, y la mortalidad en casos tratados es aproximadamente del 5% a los 30 días y del 15% al año (2).
Referencia del tratamiento
1. Schönfeldt-Lecuona, C, Kuhlwilm L, Cronemeyer M, et al. Treatment of the neuroleptic malignant syndrome in international therapy guidelines: a comparative analysis. Pharmacopsychiatry. 53(2):51-59, 2020 doi: 10.1055/a-1046-1044
2. Wijdicks EFM, Ropper AH. Neuroleptic Malignant Syndrome. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1130-1138. doi: 10.1056/NEJMra2404606
Conceptos clave
El síndrome neuroléptico maligno se desarrolla raramente en pacientes que toman fármacos neurolépticos u otros medicamentos que disminuyen la transmisión dopaminérgica.
Se sospecha el trastorno si los pacientes desarrollan alteración del estado mental, rigidez muscular o movimientos involuntarios, hipertermia e hiperactividad autonómica en pocos días.
Se interrumpe el fármaco causal, se inicia el enfriamiento rápido y se comienza un soporte agresivo en una unidad de cuidados intensivos.
