El síndrome periódico asociado al receptor de factor de necrosis tumoral es un trastorno autoinflamatorio autosómico dominante que causa fiebre recurrente y mialgias migratorias dolorosas con eritema suprayacente doloroso a la palpación. El diagnóstico se establece mediante estudios clínicos y genéticos. El tratamiento consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides o inhibidores de la interleucina-1 (p. ej., anakinra, canakinumab).
El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS por sus siglas en inglés) es un trastorno autoininflamatorio autosómico dominante raro caracterizado por episodios recurrentes y prolongados de fiebre, mialgia migratoria, dolor abdominal y/o torácico, erupciones eritematosas y riesgo de amiloidosis AA (amiloidosis progresiva).
El síndrome TRAPS fue descrito originalmente en una familia de ascendencia irlandesa y escocesa, pero desde entonces se ha informado en muchos grupos étnicos diferentes.
El síndrome TRAPS está causado por:
Mutaciones heterocigotas en el dominio extracelular del gen que codifica el receptor de TNF 1 (TNFR1, usualmente TNFRSF1A) (1, 2)
La mutación conduce a una inflamación aberrante debido a la acumulación de TNFR1 mal plegada en el retículo endoplásmico, que activa la respuesta de la proteína desplegada. Esta respuesta es un intento por corregir las proteínas anormales, pero, al hacerlo, genera especies reactivas del oxígeno que desencadenan inflamación (2).
Referencias generales
1. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
2. Cudrici C, Deuitch N, Aksentijevich I. Revisiting TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): Current perspectives. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3263. Published 2020 May 5. doi:10.3390/ijms21093263
Signos y síntomas del síndrome TRAPS (síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés)
Las características clínicas del síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) se asemejan ampliamente a las de la fiebre mediterránea familiar.
Por lo general, los episodios comienzan antes de los 10 años de edad. Las crisis febriles suelen durar de 7 a 21 días (promedio de 10 días) (1).
Las manifestaciones más distintivas de un ataque son fiebre, mialgias migratorias y tumefacción de las extremidades. La piel suprayacente es eritematosa y dolorosa a la palpación.
Otros síntomas del síndrome TRAPS (síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés) pueden ser cefalea, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento, náuseas, conjuntivitis dolorosa, edema periorbitario, artralgias, exantema y dolor testicular. Los varones son proclives a presentar hernias inguinales.
Aunque la mayoría de los episodios ocurren espontáneamente, algunos pacientes han informado desencadenantes específicos (p. ej., estrés físico o emocional, lesiones, infección).
Se ha comunicado amiloidosis que compromete los riñones en aproximadamente el 10% de los pacientes a la mediana de edad de presentación de 43 años (1).
Trastornos autoinflamatorios de la fiebre periódica
CAPS = síndromes periódicos asociados con criopirina; FMF = fiebre mediterránea familiar; NOMID = enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal; PFAPA = fiebres periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical; TRAPS = síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Referencia de los signos y los síntomas
1. Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al: The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: A series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis 73(12):2160–2167, 2014. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184
Diagnóstico del síndrome TRAPS (síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés)
Principalmente anamnesis y examen físico
Estudios genéticos
El diagnóstico de TRAPS se basa en la historia clínica y el examen físico, y se confirma mediante pruebas genéticas para detectar variantes heterocigotas patógenas o probablemente patógenas en el gen TNFRSF1A.
Los criterios diagnósticos propuestos incluyen la presencia de antecedentes familiares positivos, episodios febriles de larga duración, edema periorbitario, exantema migratorio y mialgia y la ausencia de faringoamigdalitis y úlceras aftosas. Estos criterios tienen una sensibilidad del 87% y una especificidad del 92% (1).
Los hallazgos inespecíficos incluyen neutrofilia, aumento de los reactantes de fase aguda (p. ej. velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva) y gammapatía policlonal durante las crisis (2). Además, pueden evidenciarse niveles séricos aumentados de proteína A amiloide y complemento (2).
Debe investigarse de manera regular proteinuria.
Referencias del diagnóstico
1. Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1025-1032. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215048
2. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
Tratamiento del síndrome TRAPS (síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por su nombre en inglés)
Glucocorticoides
Anakinra y canakinumab
Pueden usarse cursos a corto plazo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos para las crisis leves. Sin embargo, las crisis inflamatorias suelen requerir glucocorticoides (p. ej., prednisona). A veces, es necesario aumentar la dosificación de glucocorticoides a lo largo del tiempo y, con el tiempo, paradójicamente esta terapia puede provocar ataques más prolongados.
La terapia profiláctica incluye anakinra una vez al día (1, 2) y canakinumab cada 4 semanas (3, 4). El etanercept puede considerarse si el bloqueo de interleucina (IL)-1 no está disponible o es ineficaz, pero las respuestas suelen ser incompletas o se ha mostrado que disminuyen con el tiempo (5, 6).
Con tratamiento, el pronóstico es bueno, pero es más reservado en pacientes con amiloidosis renal.
Referencias del tratamiento
1. ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015;74(9):1636–1644. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207546
2. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58:1516–1520. doi:10.1002/art.23475
3. Gattorno M, Obici L, Penadés IC, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Canakinumab in Patients With Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome: Results From a Phase III Trial. Arthritis Rheumatol. 2024;76(2):304-312. doi:10.1002/art.42695
4. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med. 2018;378(20):1908–1919. doi:10.1056/NEJMoa1706314
5. Drewe E, McDermott EM, Powell PT, et al. Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): Clinical and laboratory findings in a series of seven patients. Rheumatology. 2003;42:235–239. doi:10.1093/rheumatology/keg070
6. Quillinan N, Mannion G, Mohammad A, et al. Failure of sustained response to etanercept and refractoriness to anakinra in patients with T50M TNF-receptor-associated periodic syndrome. Ann Rheum Dis. 2011;70(9):1692–1693. doi:10.1136/ard.2010.144279
