Por lo general, los anticoagulantes circulantes son autoanticuerpos que neutralizan factores de coagulación específicos in vivo (p. ej., un autoanticuerpo contra el factor VIII o el factor V) o que inhiben las proteínas de unión a los fosfolípidos in vitro (anticuerpos antifosfolípidos). En ocasiones, este útimo tipo de autoanticuerpos causa hemorragia a través de la unión in vivo a complejos de protrombina-fosfolípidos.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos de coagulación).
Deben sospecharse anticoagulantes circulantes en pacientes con hemorragia excesiva combinada con prolongación del tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o del tiempo de protrombina (TP), que no se corrige cuando se repite la prueba con una mezcla 1:1 de plasma normal y plasma del paciente.
Los complejos autoanticuerpos dirigidos contra proteínas/fosfolípidos causan en forma típica trombosis arterial y/o venosa (síndrome antifosfolípido [SAF]). La fisiopatología precisa de la trombosis en el síndrome antifosfolípido se desconoce. Aunque los autoanticuerpos anti-proteína-fosfolípidos se unen con frecuencia a la beta2-glucoproteína-1, no está claro cómo esta interacción desencadena trombosis En un subgrupo de pacientes, los autoanticuerpos se unen a los complejos protrombina-fosfolípido e inducen hipoprotrombinemia y hemorragia.
Inibidores de los factores VIII y IX
En el 30% de los pacientes con hemofilia A grave se desarrollan isoanticuerpos contra el factor VIII como complicación de la exposición reiterada a moléculas de factor VIII normal durante el tratamiento de reposición (1). En ocasiones, pueden aparecer autoanticuerpos contra el factor VIII en pacientes sin hemofilia, p. ej., en puérperas como una manifestación de un trastorno autoinmunitario sistémico subyacente o de un trastorno transitorio de la regulación inmunitaria, o en pacientes adultos mayores sin evidencia franca de otros trastornos de base. Los pacientes con anticoagulantes contra el factor VIII pueden presentar hemorragia potencialmente fatal.
De manera similar, los pacientes con hemofilia B grave pueden desarrollar isoanticuerpos contra el factor IX, aunque esto es menos común, ocurriendo en solo alrededor del 2-3% de los casos (2).
El plasma que contiene un anticuerpo contra el factor VIII tiene un TTP prolongado, que no se corrige cuando se agrega plasma normal u otra fuente de factor VIII en una mezcla 1:1 al plasma del paciente. Las pruebas se realizan inmediatamente después de la mezcla y se repiten después de la incubación. Se realizan pruebas similares para el anticuerpo del factor IX.
Referencias generales
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE; Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Tratamiento
En los pacientes sin hemofilia, se utiliza ciclofosfamida, corticosteroides, o rituximab para eliminar los inhibidores
En pacientes con hemofilia, se utiliza la inducción de la tolerancia inmunitaria con reposición del factor en altas dosis a largo plazo para eliminar los inhibidores
En los pacientes sin hemofilia que desarrollan inhibidores del factor, se utiliza terapia con ciclofosfamida, corticosteroides o rituximab (anticuerpo monoclonal contra CD20 en los linfocitos) para suprimir la producción de autoanticuerpos. En algunos pacientes, los autoanticuerpos pueden desaparecer en forma espontánea.
En los pacientes con hemofilia A, los inhibidores del factor VIII se eliminan con la inducción de tolerancia inmunitaria mediante la restitución de altas dosis del factor VIII. Algunos protocolos incluyen inmunosupresión en pacientes con enfermedad refractaria.
En pacientes con hemofilia B e inhibidores del factor IX, la exposición a factor IX puede causar reacciones anafilácticas y síndrome nefrótico. La desensibilización al factor IX combinada con inmunosupresión es una estrategia potencial para facilitar la inducción de tolerancia inmunitaria en estos pacientes.
El factor VIIa humano recombinante se utiliza para tratar episodios hemorrágicos agudos en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores o en pacientes sin hemofilia que desarrollan autoanticuerpos contra el factor VIII o IX. Los concentrados de complejos de protrombina activada también se pueden utilizar para tratar el sangrado en pacientes con inhibidores del factor VIII con o sin hemofilia A. Debido a que los concentrados de complejos de protrombina activados contienen factor IX, no pueden utilizarse para el tratamiento de pacientes con inhibidores del factor IX/ (1).
Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado recombinante que se une tanto al factor IX como al factor X y los asocia en un complejo activo tipo factor Xasa que evita la necesidad del factor VIII. Emicizumab se puede usar para prevenir o reducir la frecuencia de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia A con inhibidores del factor VIII.
Fitusiran y concizumab se evalúan en la actualidad para el tratamiento de la enfermedad adquirida por anticuerpos contra el factor VIII o el factor IX (2, 3).
También en ensayos clínicos se analiza una forma de factor VIII porcino recombinante sin dominio B (4) que ha reducido la reactividad cruzada con los anticuerpos anti-inhibidores de los anticuerpos humanos del factor VIII.
Referencias del tratamiento
1. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol 2017;92(7):695-705. doi:10.1002/ajh.24777
2. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.
3. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.
4. Kempton CL, Abshire TC, Deveras RA, et al: Pharmacokinetics and safety of OBI-1, a recombinant B domain-deleted porcine factor VIII in subjects with hemophilia A. Haemophilia 18:798–804, 2012.
