Das Rett-Syndrom ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die am häufigsten bei Frauen auftritt. Es beeinträchtigt die Entwicklung nach einer anfänglichen 6-monatigen Phase der normalen Entwicklung. Die Diagnose basiert auf klinischer Beobachtung der Symptomen und Anzeichen während des frühen Wachstums und der Entwicklung des Kindes, regelmäßiger laufender Überprüfung des körperlichen und neurologischen Status des Kindes und genetischen Tests, um nach der Gen-Mutation auf dem X-Chromosom des Kindes zu suchen (Xq28). Die Behandlung beinhaltet einen multidisziplinären Ansatz, der sich auf die Behandlung der Symptome konzentriert.
Schätzungsweise betrifft das Rett-Syndrom weltweit 1 von 10.000 bis 15.000 weiblichen Lebendgeburten in allen Rassen und ethnischen Gruppen. Die meisten Fälle sind zufällige, spontane Mutationen; < 1% der erfassten Fälle werden vererbt oder von einer Generation an die nächste weitergegeben. Da die Genanomalie meist auf dem väterlicherseits abgeleiteten X-Chromosom vorhanden ist, sich aber fast nie beim Vater manifestiert, wird angenommen, dass die Genanomalie während der Spermatogenese entsteht.
Mädchen mit dem typischen Krankheitsbild des Rett-Syndroms werden in der Regel zum Geburtstermin geboren, nach einer unauffälligen Schwangerschaft und Geburt. Betroffene Jungen werden viel seltener identifiziert als Mädchen, weil männliche Feten mit der Genanomalie auf ihrem einzigen X-Chromosom oft vor der Geburt sterben.
Ätiologie des Rett-Syndroms
In der Regel wird das Rett-Syndrom durch eine Mutation im Methyl-CpG-Bindungsprotein 2 (MECP2)-Gen verursacht, die zu dessen abnormaler Funktion führt. Das MECP2-Gen ist an der Produktion des Methyl-Cytosin-bindenden Proteins 2 (MeCP2) beteiligt, das für die Entwicklung des Gehirns benötigt wird und die Expression bestimmter Gene steigern oder hemmen kann.
Das Rett-Syndrom wird nicht immer durch eine MECP2-Mutation verursacht, kann aber durch partielle Gen-Deletionen, Mutationen in anderen Genen verursacht werden (z. B. CDKL5- und FOXG1-Gene), die die Entwicklung des Gehirns beim atypischen Rett-Syndrom betreffen, Mutationen in anderen Teilen des MECP2-Gens und möglicherweise durch andere Gene, die noch nicht identifiziert wurden.
Nun, da eine genetische Ursache für das Rett-Syndrom identifiziert wurde, wurde es von den den Autismus-Spektrum-Störungen getrennt (Inkonsistent mit genetischen Ursachen assoziiert), basierend auf Kriterien aus dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Ausgabe (DSM-5).
Symptome und Zeichen des Rett-Syndroms
Der Verlauf, Alter bei Beginn und Schwere der Symptome des Rett-Syndroms variieren von Kind zu Kind.
Das Rett-Syndrom ist charakterisiert durch normales frühes Wachstum und Entwicklung, gefolgt von Verlangsamung der Entwicklungsmeilensteine und dann Regression von Fähigkeiten mit dem Verlust des gezielten Gebrauchs der Hände mit zwanghaftem Händeringen und Händewaschverhalten, verlangsamtem Kopf- und Gehirnwachstum, Krampfanfällen, Schwierigkeiten beim Gehen und beschränktem Intellekt.
Es gibt 4 Stadien:
Stadium 1 (frühes Auftreten) beginnt in der Regel zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat mit einer subtilen Verlangsamung der Entwicklung. Die Symptome können weniger Blickkontakt, verringertes Interesse an Spielzeug, Verzögerungen beim Sitzen oder Krabbeln, verringertes Kopfwachstum und Händeringen einschließen.
Stadium 2 (entwicklungsgemäße Regression oder schnelles destruktives Stadium) beginnt in der Regel im Alter zwischen 1 und 4 Jahren. Der Beginn kann schnell oder schrittweise sein mit dem Verlust der gezielten Fähigkeiten der Hand und der gesprochenen Sprache. Während dieser Phase beginnen charakteristische Handbewegungen wie Wringen, Klatschen, Waschen, Klopfen und immer wieder die Hände an den Mund zu bringen. Die Bewegungen verschwinden während des Schlafes. Atem-Unregelmäßigkeiten können auftreten, wie beispielsweise Episoden der Apnoe und Hyperventilation. Das Gehen kann unsicher sein, und anfängliche motorische Bewegungen können schwierig sein. Einige Mädchen können auch Symptome haben, die denen von Autismus-Spektrum-Störungen ähneln, wie beeinträchtigte soziale Interaktion und Kommunikation.
Stadium 3 (sseudostationäre Stufe) beginnt in der Regel im Alter zwischen 2 und 10 Jahren und kann Jahre dauern. Epileptische Anfälle, motorische Defizite und Apraxie sind in dieser Phase häufig. Manchmal gehen Symptome wie Weinen, Reizbarkeit und Autismus-ähnliche Symptome während dieser Phase zurück. Wachsamkeit, Kommunikationsfähigkeit, Aufmerksamkeitsspanne und das Interesse an der Umgebung können sich während dieser Phase erhöhen.
Stadium 4 (Stufe der späten motorischen Verschlechterung) kann für Jahre oder Jahrzehnte andauern. Gemeinsame Merkmale sind Skoliose, verringerte Beweglichkeit, Muskelschwäche, Spastizität oder Steifigkeit. Manchmal kann das Gehen aufhören Verständigung über die Augenbewegung wird vorherrschend, weil die gesprochene Sprache nicht vorhanden ist, und wiederholende Handbewegungen sich verringern können.
Herzfehler (wie verlängertes QT-Intervall) sind häufig vorhanden. Bei Kindern kann sich das Wachstum verlangsamen und sie haben Schwierigkeiten, ihr Gewicht zu halten.
Diagnose des Rett-Syndroms
Klinische Untersuchung
Gentests
Die Diagnose des Rett-Syndroms erfolgt klinisch durch Beobachten der Symptome und Zeichen während des frühen Wachstums und der Entwicklung des Kindes. Die laufende Bewertung des körperlichen und neurologische Status des Kindes wird benötigt.
Genetische Tests auf die MECP2 -Genmutation auf dem X-Chromosom (Xq28) und auf andere potenziell störende genetische Mutationen werden zur Ergänzung der klinischen Diagnose eingesetzt.
Zur Bestätigung der klinischen Diagnose des Rett-Syndroms werden explizite Leitlinien verwendet. Diese Richtlinien unterteilen die klinischen diagnostischen Kriterien in erforderliche, Haupt-, unterstützende und Ausschlusskriterien (1).
Die erforderlichen diagnostische Kriterien sind alle der folgenden:
Eine Phase der Regression, gefolgt von einer Erholung oder Stabilisierung (kritisches Kriterium)
Alle Hauptkriterien
Alle Ausschlusskriterien
Die Hauptdiagnosekriterien sind der Verlust aller oder eines Teils von speziellen Handfertigkeiten, wiederholte Handbewegungen (wie Auswringen oder Quetschen, Klatschen oder Reiben), der Verlust der gesamten oder eines Teils der gesprochenen Sprache und Gangstörungen, einschließlich Zehenspitzengang oder einem unsicheren, breitbasigen, steifen Gang.
Die diagnostischen Ausschlusskriterien sind das Vorhandensein von anderen Erkrankungen, die ähnliche Symptome verursachen, einschließlich Schädel-Hirn-Trauma, grob abnormer psychomotorischer Entwicklung während der ersten 6 Lebensmonate, neurometabolischer Erkrankungen und schwerer Infektionen, die neurologische Probleme verursachen.
Zu den unterstützenden diagnostische Kriterien gehören Atemstörungen im Wachzustand, Skoliose oder Kyphose, Bruxismus im Wachzustand, abnorme Schlafmuster, kalte, im Verhältnis zur Körpergröße kleine Hände und Füße, periphere vasomotorische Störungen, Wachstumsverzögerung, abnormaler Muskeltonus, intensive Augenkommunikation ("eye pointing"), unangemessenes Lachen oder Schreien und verminderte Reaktion auf Schmerzen. Obwohl unterstützende Kriterien für eine Diagnose des typischen Rett-Syndroms nicht erforderlich sind, können sie bei einigen Kindern mit einer Diagnose des typischen Rett-Syndroms auftreten und auch zur Diagnose des atypischen Rett-Syndroms beitragen. Ein Kind, bei dem nach einer Phase der Rückbildung eine Erholung oder Stabilisierung eingetreten ist, das alle Ausschlusskriterien erfüllt und bei dem mindestens 2 Hauptkriterien und mindestens 5 unterstützende Kriterien vorliegen, hat das atypische Rett-Syndrom.
Diagnosehinweis
1. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al: Rett syndrome: Revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 68(6):944–950, 2010. doi: 10.1002/ana.22124
Behandlung des Rett-Syndroms
Verwaltung der Symptome
Multidisziplinäres Unterstützungsteam
Behandlung von Anfällen und Verhaltensstörungen mit Antiepileptika und Medikamenten für das Verhalten
Mögliche Verwendung von Trofinetid
Es gibt keine Heilung des Rett-Syndroms.
Die optimale Behandlung des Rett-Syndroms beinhaltet einen multidisziplinären Ansatz, der sich mit Symptomen und Anzeichen befasst.
Ein Programm bestehend aus Ergotherapie, Physiotherapie und Kommunikationstherapie (mit einer Sprachtherapeutin) sollte angeboten werden, um die Selbsthilfefähigkeiten in Bezug auf Essen und Ankleiden, beschränkte Mobilität, Schwierigkeiten beim Gehen sowie Kommunikationsdefizite zu unterstützen.
Möglicherweise sind Arzneimittel zur Kontrolle von Krampfanfällen und Verhaltensstörungen, zur Behandlung von Atemstörungen oder von motorischen Schwierigkeiten erforderlich.
Trofinetid, ein synthetisches Analogon des N-terminalen Tripeptids des Insulin-artigen Wachstumsfaktors I, ist für die Behandlung des Rett-Syndroms bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren erhältlich. Trofinetide führte in klinischen Studien zu bescheidenen Verbesserungen in diesen Bereichen (1).
Für das Fortschreiten der Skoliose und zur Überwachung von Herzanomalien ist eine regelmäßige Neubewertung erforderlich.
Ernährungsunterstützung kann erforderlich sein, um den betroffenen Kinder zu helfen, ihr Gewicht zu halten. Spezielle Bildungsprogramme und soziale und unterstützende Leistungen sind erforderlich.
Literatur zur Therapie
1. Neul JJL, Percy AK, Youakim JM: Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: A randomized phase 3 study. Nature Medicine 2023. doi: 10.1038/s41591-023-02398-1
Prognose bei Rett-Syndrom
Das Rett-Syndrom ist selten, so gibt es wenig Informationen über die langfristige Prognose und die Lebenserwartung jenseits von etwa 40 Jahren.
Manchmal können kardiale oder autonome Abnormalitäten Kinder mit Rett-Syndrom für plötzlichen Tod prädisponieren, aber in der Regel überleben Kinder gut bis ins Erwachsenenalter mit umfassender, multidisziplinärer Unterstützung.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS): About Rett Syndrome