Typ-1-Diabetes Mellitus bei Kindern und Jugendlichen

Literatur zur Ätiologie

1. 1. Bakay M, Pandey R, Grant SFA, Hakonarson H. The Genetic Contribution to Type 1 Diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19(11):116. doi:10.1007/s11892-019-1235-1

2. 2. Redondo MJ, Gignoux CR, Dabelea D, et al. Type 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic risk scores. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(8):597-608. doi:10.1016/S2213-8587(22)00159-0

3. 3. Hippich M, Beyerlein A, Hagopian WA, et al. Genetic Contribution to the Divergence in Type 1 Diabetes Risk Between Children From the General Population and Children From Affected Families. Diabetes. 2019;68(4):847-857. doi:10.2337/db18-0882

4. 4. Harjutsalo V, Podar T, Tuomilehto J. Cumulative incidence of type 1 diabetes in 10,168 siblings of Finnish young-onset type 1 diabetic patients. Diabetes. 2005;54(2):563-569. doi:10.2337/diabetes.54.2.563

5. 5. Redondo MJ, Jeffrey J, Fain PR, Eisenbarth GS, Orban T. Concordance for islet autoimmunity among monozygotic twins. N Engl J Med. 2008;359(26):2849-2850. doi:10.1056/NEJMc0805398

Literatur zu Symptomen und Beschwerden

1. 1. Chiang JL, Maahs DM, Garvey KC, et al. Type 1 Diabetes in Children and Adolescents: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018;41(9):2026-2044. doi:10.2337/dci18-0023

2. 2. Cherubini V, Grimsmann JM, Åkesson K, et al. Temporal trends in diabetic ketoacidosis at diagnosis of paediatric type 1 diabetes between 2006 and 2016: results from 13 countries in three continents. Diabetologia. 2020;63(8):1530-1541. doi:10.1007/s00125-020-05152-1

Insulinregime

Insulin ist der Eckpfeiler der Behandlung des Diabetes-Typ-1. Die verfügbaren Insulin-Formulierungen ähneln denen, die bei Erwachsenen verwendet werden (siehe Tabelle Wirkungseintritt, Wirkungsspitze und Wirkdauer von Humaninsulinpräparaten). Insulin sollte vor Mahlzeiten verabreicht werden, außer bei kleinen Kindern, deren Einnahme bei einer gegebenen Mahlzeit schwer vorhersagbar ist.

Die Dosierungsanforderungen variieren mit dem Alter, dem Aktivitätsniveau, dem Pubertätsstatus und der vergangenen Zeit seit der Erstdiagnose. Innerhalb weniger Wochen nach der Erstdiagnose haben viele Patienten eine vorübergehende Abnahme in ihren Insulinanforderungen aufgrund der verbleibenden Beta-Zellfunktion (Honeymoon-Phase). Die Honeymoon-Phase kann von einigen Monaten bis zu 2 Jahren andauern, wonach die Insulinanforderungen typischerweise von 0,7 bis 1 Einheit/kg/Tag reichen. Während der Pubertät benötigen die Patienten höhere Dosen (bis zu 1,5 Einheiten/kg/Tag), um der Insulinresistenz durch den erhöhten pubertären Hormonspiegel zu begegnen.

Zu den Formen von Insulintherapien gehören:

• Mehrere tägliche Injektionen unter Verwendung eines Basal-Bolus-Schemas

• Insulinpumpentherapie

• Feste Formen von Behandlungsregimen mit Dosieraerosolen oder vorgemischtes Insulin (weniger häufig)

Die meisten Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten entweder mit einer Insulinpumpentherapie oder mit Basis-Bolus-MDI-Schemata (mehrfache tägliche Injektionen von basalem und prandialem Insulin) behandelt werden, mit dem Ziel, die Stoffwechselkontrolle zu verbessern. Im Allgemeinen sollte Kindern das modernste verfügbare System zur Insulinabgabe angeboten werden, wobei sich die endgültige Entscheidung nach den Bedürfnissen und Präferenzen des Patienten und seiner Familie richten sollte (1).

Insulininjektion

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Dieses Foto zeigt ein Kind mit Diabetes, das einen Insulinpen zur Injektion von Bolusinsulin verwendet.

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Ärzte sollten das intensivste Management-Programm anwenden, an das sich die Kinder und ihre Familien halten können, um die Blutzuckerkontrolle zu maximieren und somit das Risiko für langfristige Gefäßkomplikationen zu verringern.

Bei denen, die ein MDI-Behandlungsschema verwenden, wird in der Regel ein Basis-Bolus-Regime bevorzugt. Bei dieser Therapie erhalten die Kinder eine tägliche Baseline-Dosis von langwirksamem Insulin, die dann mit Dosen kurzwirksamen Insulins vor jeder Mahlzeit, die auf der erwarteten Kohlenhydrataufnahme und den gemessenen Glukosespiegeln basieren, ergänzt wird. Die Basaldosis kann als einmalige tägliche Injektion (manchmal all 12 Stunden für jüngere Kinder) eines langwirkenden Insulin (Glargin, Detemir oder Degludec) gegeben werden, mit zusätzlichen Bolussen als separate Injektionen von kurzwirksamen Insulinen (meist Aspart oder Lispro). Glargin-, Degludec, oder Detemir-Injektionen werden in der Regel beim Abendessen oder vor dem Schlafengehen verabreicht und dürfen nicht mit kurzwirksamem Insulin gemischt werden.

Bei der Insulinpumpentherapie, wird das Basalinsulin wird mit einer festen oder variablen Rate durch eine kontinuierliche subkutane Infusion mit rasch wirkender Wirkung Insulin (CSII) durch einen unter der Haut platzierten Katheter verabreicht. Essens- und Korrekturbolus werden auch über die Insulin Pumpe geliefert. Die Basaldosis hilft dabei, den Blutzuckerspiegel zwischen den Mahlzeiten und in der Nacht im Normalbereich zu halten. Die Nutzung einer Insulinpumpe zur Verabreichung der Basaldosis ermöglicht maximale Flexibilität; die Pumpe kann so programmiert werden, dass sie unterschiedliche Mengen zu unterschiedlichen Zeiten während des Tages und der Nacht verabreicht.

Insulinpumpe

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Dieses Foto zeigt ein Kind mit Diabetes, das eine Insulinpumpe trägt, die mit einem subkutanen Infusionspflaster am Oberschenkel verbunden ist.

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Die Insulin-Pumpentherapie wird bei Kindern zunehmend eingesetzt, da sie im Vergleich zu Dosieraerosolen potenzielle Vorteile bei der Blutzuckerkontrolle, der Sicherheit und der Patientenzufriedenheit bietet (2, 3). Diese Therapie wird in der Regel bei jüngeren Kindern (Kleinkindern, Vorschulkindern) bevorzugt, da sie die Möglichkeit bietet, über den Tag verteilt präzise und flexible Insulindosen (Mikrobolus-Dosierung) als Reaktion sowohl auf eine unvorhersehbare Nahrungsaufnahme als auch auf einen variablen Insulinbedarf zu verabreichen, und vielen Kindern insgesamt ein zusätzliches Maß an Kontrolle bietet (4). Andere empfinden das Tragen der Pumpe als unangenehm oder entwickeln Wunden oder Infektionen an der Katheterstelle. Personen müssen ihre Injektions- und Pumpstellen wechseln, um die Entwicklung einer Lipohypertrophie zu vermeiden. Bei der Lipohypertrophie handelt es sich um eine Ansammlung von Fettgewebeklumpen unter der Haut. Die Klumpen treten an Insulininjektionsstellen auf, die überstrapaziert wurden, und können zu Schwankungen des Blutzuckerspiegels führen, da sie die gleichmäßige Aufnahme des Insulins verhindern können.

Insulin-Pumpen können mit Systemen zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) integriert werden, um eine Echtzeitanpassung der Insulin-Dosen basierend auf den Blutglukosespiegeln zu ermöglichen. Solche Systeme, bekannt als automatisierte Insulin-Abgabesysteme (AID) Systeme oder hybride Closed-Loop-Systeme, werden für alle Patienten empfohlen, die mehrere tägliche Injektionen von Insulin erhalten, und haben gezeigt, dass sie die HbA1C-Spiegel senken und Hypoglykämien verringern (5, 6, 7). Sie werden häufig eingesetzt, und bei einigen Versionen sind keine täglichen Glukosemessungen mit dem Fingerstick erforderlich, um das Glukosemessgerät zu kalibrieren. Sie sind besonders nützlich bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, insbesondere bei Patienten mit Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung oder nächtlicher Hypoglykämie. Hybride Closed-Loop-Systeme erfordern, dass Patienten vor den Mahlzeiten die Kohlenhydrataufnahme eingeben, während vollständig geschlossene Systeme, die derzeit noch nicht weithin verfügbar sind, dies nicht benötigen. AID-Systeme werden für Kinder mit Diabetes aller Altersgruppen empfohlen (1).

Feste Formen von Dosieraerosol-Schemata werden weniger häufig verwendet. Sie können in Betracht gezogen werden, wenn ein Basal-Bolus-Schema nicht in Frage kommt (z. B. weil die Familie ein einfacheres Schema benötigt, das Kind oder die Eltern eine Nadelphobie haben, die Injektionen in der Mittagspause nicht in der Schule oder in der Kindertagesstätte gegeben werden können). Bei dieser Therapie erhalten die Kinder in der Regel neutrales Protamin-Hagedorn-(NPH)-Insulin vor dem Frühstück und dem Abendessen und vor dem Schlafengehen und erhalten kurzwirksames Insulin vor dem Frühstück und dem Abendessen. Weil NPH und kurzwirksames Insulin gemischt werden können, bietet diese Therapie weniger Injektionen als die Basis-Bolus-Therapie. Dieses Schema bietet jedoch weniger Flexibilität, erfordert einen festgelegten Tagesplan für Mahlzeiten und Zwischenmahlzeiten und wurde aufgrund des geringeren Hypoglykämierisikos und der größeren Flexibilität weitgehend durch die analogen Insuline Glargin und Detemir verdrängt.

VorgemischteInsulintherapien nutzen Zubereitungen von 70/30 (70% Insulin Aspart-Protamin/30% herkömmliches Insulin) oder 75/25 (75% Insulin lispro-Protamin/25% Insulin lispro). Vorgemischte Therapien sind keine gute Wahl, sind aber einfacher und können die Compliance verbessern, weil sie weniger Injektionen erfordern. Kindern werden 2-mal täglich feste Dosen verabreicht, wobei zwei Drittel der Gesamttagesdosis zum Frühstück und ein Drittel zum Abendessen gegeben wird. Vorgemischte Therapien bieten jedoch viel weniger Flexibilität hinsichtlich Zeitpunkt und Menge der Mahlzeiten und sind wegen der festen Verhältnisse weniger präzise als andere Therapien. Sie werden häufig bei Kindern eingesetzt, die einer Magensondenernährung bedürfen.

Ernährung

Für Kinder mit Typ-1-Diabetes wird eine auf den individuellen Patienten zugeschnittene medizinische Ernährungstherapie empfohlen (8).

Beim Typ-1-Diabetes ermöglichen Basal-Bolus-Therapieschemata und Insulin-Pumpen mit Kohlenhydratzählung (Patienten oder Betreuer schätzen die Kohlenhydratmenge einer bevorstehenden Mahlzeit und berechnen daraus die präprandiale Insulin-Dosis) einen flexiblen Behandlungsansatz, bei dem die Nahrungsaufnahme nicht starr vorgegeben ist. Stattdessen basieren die Essenspläne auf den üblichen Essgewohnheiten des Kindes und nicht auf einer theoretisch optimalen Ernährung, von der unwahrscheinlich ist, dass sie vom Kind eingehalten wird, und die Insulindosis wird auf die tatsächliche Kohlenhydratzufuhr abgestimmt. Das Insulin:Kohlenhydrat-Verhältnis wird individualisiert, verändert sich aber mit dem Alter, Aktivitätsgrad, Pubertätsstatus und Zeitspanne ab der Erstdiagnose. Technologische Fortschritte haben eine größere Präzision und individuelle Anpassung der Insulin-Dosierung ermöglicht. Die "500er-Regel" (500 geteilt durch die Gesamttagesdosis an Insulin) kann zur Berechnung der Anfangsdosis des Insulin:Kohlenhydrat-Verhältnisses verwendet werden.

Blutzuckerkontrolle und HbA1C-Zielwerte

Das Ziel der glykämischen Kontrolle und der Glukoseüberwachung besteht darin, das Risiko sowohl kurzfristiger als auch langfristiger Komplikationen zu reduzieren (9). Niedrigere HbA1C-Werte im Jugend- und jungen Erwachsenenalter sind mit einem geringeren Risiko für Gefäßkomplikationen verbunden (10).

Bei Typ-1-Diabetes sollte der Blutzuckerspiegel durch Selbstkontrolle mit Fingersticks und einem Glukosemessgerät oder mit einem System zur kontinuierlichen Glukosemessung (CGM) überwacht werden, um die Kontrolle zu optimieren (11). Der HbA1C-Wert sollte ebenfalls regelmäßig überwacht werden.

Die glykämische Kontrolle kann sich verschlechtern, wenn Kinder mit Diabetes in die Adoleszenz eintreten. Das Management umfasst oft eine intensive medizinische Überwachung in Kombination mit psychosozialen Interventionen (z. B. Mentoring oder Selbsthilfegruppen), Einzel- oder Familientherapie und psychopharmakologische Behandlung, wenn indiziert.

Zielwerte für Glukose im Plasma ([XRef]) werden festgelegt, um die Notwendigkeit, den Blutzuckerspiegel zu normalisieren, mit dem Risiko für Hypoglykämie abzuwägen. Bei Patienten, die kein CGM verwenden, sollte 6- bis 10-mal täglich eine intermittierende Selbstüberwachung durchgeführt werden (8, 9). Typische Zielwerte für den Blutzuckerspiegel sind 70–180 mg/dl (4–10 mmol/l), die mit den Zielwerten für die kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM) übereinstimmen (9). Die Behandlungsziele sollten auf der Basis von Patientenalter, Diabetesdauer, des Zugangs zur Diabetestechnologie (z. B. Insulinpumpen, kontinuierliche Überwachungssysteme), Komorbiditäten und psychosozialen Umständen individualisiert werden.

Der HbA1C-Wert sollte bei allen Kindern mit Typ-1-Diabetes alle 3 Monate gemessen werden. Ein HbA1C-Zielwert von < 7% (< 53 mmol/mol) ist für die meisten Kinder angemessen, aber viele Kinder und Jugendliche erreichen diesen Zielwert nicht (1). Ein strengerer Zielwert (< 6,5 % [< 48 mmol/mol]) kann für ausgewählte Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen das Ziel ohne signifikante Hypoglykämien und ohne negative Auswirkungen auf das Wohlbefinden erreicht werden kann, insbesondere bei Verwendung von CGM- und AID-Systemen (9).

Das Risiko einer Hypoglykämie bei Kindern, die sich nicht über Hypoglykämie bewusst sind oder nicht über die Reife verfügen, die Symptome einer Hypoglykämie erkennen zu können, schränkt aggressive Versuche ein, die Behandlungsziele zu erreichen. Für solche Patienten sollte ein weniger strenger HbA1C-Zielwert (< 7,5% [< 58 mmol/mol]) in Betracht gezogen werden.

Die Verwendung eines Systems zum kontinuierlichen Glukosemonitoring (CGM) kann die HbA1C-Spiegel verbessern, da Patienten ihre Insulindosen bei Mahlzeiten besser anpassen können, eine verbesserte Fähigkeit zur Korrektur hyperglykämischer Werte haben und Hypoglykämien potenziell früher erkennen, wodurch eine Überkorrektur (d. h. eine übermäßige Kohlenhydrataufnahme zur Behandlung der Hypoglykämie mit nachfolgender Hyperglykämie) vermieden wird. CGM-Systeme sollten, sofern verfügbar, Kindern jeden Alters angeboten werden (12).

Es wird empfohlen, CGM-Metriken, die aus der Nutzung der letzten 14 Tage abgeleitet und in einem standardisierten Format berichtet werden, ergänzend zum HbA1c‑Wert zu verwenden. Das ambulante Glukoseprofil (AGP) ist ein standardisierter Bericht über die mittlere Glukose, die Zeit im Bereich und die Zeit unter dem Bereich. Die Time-in-Tight-Range bezieht sich auf den prozentualen Zeitanteil, in dem die Glukosewerte innerhalb eines engeren, strengeren Zielbereichs bleiben. Bei der Verwendung des AGP zur Überwachung des Blutzuckerspiegels kann als Ziel für die Blutzuckerkontrolle eine Zeit-im-Bereich von > 70% mit einer Zeit-unter-dem-Bereich von < 4% zusammen mit einem HbA1C-Zielwert von < 7% (< 53 mmol/mol) verwendet werden. Die über einen Zeitraum von 14 Tagen aufgezeichneten Messwerte sollten Folgendes umfassen (9, 13, 14):

• Zeit im engen Normbereich: > 70% zwischen 70 und 140 mg/dl (4 und 7,8 mmol/l)

• Zeit im Normereich: > 70% zwischen 70 und 180 mg/dl (4 und 10 mmol/l)

• Zeit unterhalb des Grenzwerts: < 4 % < 70 mg/dl (< 4 mmol/l) und < 1 % < 54 mg/dl (< 3 mmol/l)

• Zeit oberhalb des Grenzwerts: < 25% > 180 mg/dl (> 10 mmol/l) und < 5% > 250 mg/dl (> 13,9 mmol/l)

Die HbA1C-Werte korrelieren gut mit dem prozentualen Anteil der Zeit, in der der Blutzuckerspiegel im Normbereich bleibt (70-180 mg/dl [4-10 mmol/l]), der sogenannten prozentualen Zeit im Normbereich. Die Zeit im Normbereich wird üblicherweise als Therapieziel verwendet, um die Wirksamkeit des Insulin-Schemas in Kombination mit HbA1C-Wert zu bewerten. Eine 10-prozentige Änderung der Zeitspanne entspricht einer Änderung des HbA1C-Wertes um etwa 0,8 Prozentpunkte. So entspricht beispielsweise eine Zeit im Normbereich von 80 % einem HbA1C-Wert von 5,9% (41 mmol/mol), 70% entsprechen 6,7% (50 mmol/mol), 60% entsprechen 7,5% (58 mmol/mol) und 40% entsprechen 9% (75 mmol/mol) (15).

Neben der Zeit im Messbereich liefert das CGM Informationen über den durchschnittlichen Sensorglukosegehalt, die Zeit über dem Messbereich (> 180 mg/dl [> 10 mmol/l]) und die Zeit unter dem Messbereich (< 70 mg/dl [< 4 mmol/l]), die glykämische Variabilität, den Indikator für das Glukosemanagement und Informationen über die Adhärenz (z. B. aktive CGM-Zeit, Tragetage).

Eine andere Art von CGM-Berichten ist der Glukose-Management-Indikator, der einen geschätzten HbA1C-Wert aus den mittleren CGM-Blutzuckerwerte, vorzugsweise aus Daten von ≥ 14 Tagen, liefert.

Literatur zur Modifikation des Krankheitsverlaufs

1. 1. Haller MJ, Bell KJ, Besser REJ, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Screening, Staging, and Strategies to Preserve Beta-Cell Function in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Horm Res Paediatr. 2024;97(6):529-545. doi:10.1159/000543035

2. 2. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2020;382(6):586]. N Engl J Med. 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

3. 3. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med. 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

4. 4. Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(23):2151-2161. doi:10.1056/NEJMoa2308743

5. 5. Nagy G, Szekely TE, Somogyi A, Herold M, Herold Z. New therapeutic approaches for type 1 diabetes: Disease-modifying therapies. World J Diabetes. 2022;13(10):835-850. doi:10.4239/wjd.v13.i10.835

6. 6. Forlenza GP, McVean J, Beck RW, et al. Effect of Verapamil on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(12):990-999. doi:10.1001/jama.2023.2064