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Beta-Oxidations-Zyklusstörungen

Von

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Es gibt viele vererbte Störungen dieser Prozesse, die sich typischerweise während des Fastens mit Hypoglykämie und metabolische Azidose zeigen, einige verursachen auch eine Kardiomyopathie und Muskelschwäche.

Beta-Oxidationskreisstörungen (siehe Tabelle) gehören zu den Fettsäure- und Glycerin- Stoffwechselstörungen.

Acetyl-CoA wird durch wiederholte Beta-Oxidation aus Fettsäuren generiert. Um langkettige Fettsäuren vollständig zu spalten, sind vier Enzyme erforderlich (eine Acyldehydrogenase, eine Hydratase, eine Hydroxyacyldehydrogenase und eine Lyase), die für die verschiedenen Kettenlängen (sehr lange Ketten, lange Ketten, mittlere Ketten und kurze Ketten) spezifisch sind. Der Erbgang für alle Defekte der Fettsäureoxidation ist autosomal-rezessiv.

Tabelle
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Störungen des Fettsäuretransports und der mitochondrialen Oxidation

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Systemischer primärer Karnitinmangel (212140)

Plasmamembrankarnitintransport OCTN2

SLC22A5 (5q31,1)*

Biochemisches Profil: Erhöhte Karnitinausscheidung im Urin trotz sehr niedrigen Karnitins im Blut; Fehlen einer signifikanten Dikarbonsäureazidurie

Klinische Merkmale: Hypoketotische Hypoglykämie, Fastenintoleranz mit Hypotonie, unterdrücktem ZNS, Apnoe, Krampfanfälle, Kardiomyopathie, Entwicklungsverzögerung

Behandlung: L-Karnitin

Langkettige-Fettsäurentransportmangel (603376)

Biochemisches Profil: Niedriges bis normales freies Karnitin; während der akuten Anfälle erhöhte C8–C18 Acylkarnitinester im Blut

Klinische Merkmale: Episodisches akutes Leberversagen, Hyperammonämie, Enzephalopathie

Behandlung: Lebertransplantation

Karnitin-Palmitoyl-Transferase I (CPT-I)-Mangel (255120)

CPT-I

CPT1A (11q13)*

Biochemisches Profil: Normales bis erhöhtes gesamtes und freies Karnitin im Blut, keine Dicarbonsäureazidurie

Klinische Merkmale: Fastenintoleranz, hypoketotische Hypoglykämie, Hepatomegalie, Krampfanfälle, Koma, erhöhte Kreatinkinase

Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung; während der akuten Folgen, hochdosierte Glukose; Ersatz von langkettigen Fettsäuren mit weniger langkettigen Fettsäuren

Karnitin/Acylcarnitintranslocase-Mangel (212138)

Karnitin/Acylcarnitintranslocase

SLC25A20 (3p21,31)*

Biochemisches Profil: Niedriges Karnitin im Plasma, meistens konjugiert mit langkettigen Fettsäuren; erhöhter C16-Karnitinester

Klinische Merkmale: Bei der neonatalen Form Fastenintoleranz mit hypoglykämischem Koma, Erbrechen, Schwäche, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, leichte Hyperammonämie

Bei der leichten Form rezidivierende Hypoglykämie ohne kardiale Beteiligung

Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung; wenn der Plasmaspiegel niedrig ist: Karnitingabe und während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose

Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT-II)-Mangel (255100, 600649, 608836)

CPT-II

CPTII (1p32)*

Biochemisches Profil: Erhöhter C16 -Karnitinester

Bei der klassischen muskulären Form ist der Karnitinwert in der Regel unauffällig

Bei der schweren Form ist der Plasmakarnitinwert niedrig und meist konjugiert mit langkettigen Fettsäuren

Klinische Merkmale: Bei der klassischen muskulären Form im Erwachsenenalter eine episodische Myoglobinurie mit Schwäche nach längerer körperlicher Anstrengung, Fasten, einsetzender Krankheit oder Stress

Bei der schweren Form in der Neugeborenenzeit oder im Kleinkindalter hypoketotische Hypoglykämie, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Hepatomegalie, Koma oder Krämpfe

Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung; wenn der Plasmaspiegel niedrig ist: Karnitingabe und während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose

VLCAD

ACADVL (17p12-p11.1)*

Biochemisches Profil: Erhöhte gesättigte und ungesättigte C14-C18-Acylcarnitinester, erhöhte C6-C14 Dicarbonsäuren im Urin

Klinische Merkmale: Bei dem VLCAD-C-Typ Arrhythmie, hypertrophe Kardiomyopathie, plötzlicher Tod

Bei dem VLCAD-H-Typ rezidivierende Hypoglykämie hypoketotische, Enzephalopathie, leichte Azidose, mild Hepatomegalie, Hyperammonämie, erhöhte Leberenzyme

Behandlung: Kein Fasten, High-Carb-Diät; Karnitin, mittelkettige Triglyceride, während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose

LCHAD

Hadha (2p23)*

Biochemisches Profil: Erhöhter gesättigter und ungesättigter C16–C18 Acylcarnitinester, erhöhte C6–C14 3-Hydroxydicarbonsäuren im Urin

Klinische Merkmale: Fasteninduzierte hypoketotische Hypoglykämie, bewegungsinduzierte Rhabdomyolyse, Kardiomyopathie, cholestatische Lebererkrankung, Retinopathie, mütterliches HELLP-Syndrom

Behandlung: Kein Fasten, High-Carb-Diät; Karnitin, mittelkettige Triglyceride, während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose

Bei Retinopathie ist Docosahexaensäure möglicherweise nützlich

Mangel an mitochondrialem trifunktionalem Protein (TFP) (609015)

Mitochondrialer TFP

Biochemisches Profil: Ähnlich LCHAD-Mangel

Klinische Merkmale: Leberversagen, Kardiomyopathie, Hypoglykämie nach Fasten, Myopathie, plötzlicher Tod

Behandlung: Ähnlich wie bei LCHAD- Mangel

α-Untereinheit

Hadha (2p23)*

β-Untereinheit

HADHB (2p23)*

MCAD

ACADM (1p31)*

Biochemisches Profil: Erhöhte gesättigte und ungesättigte C8-C10 Acylcarnitinester; erhöhte C6-C10 Dicarbonsäuren im Urin, Suberylglyzine und Hexanoylglyzine; niedriges freies Karnitin

Klinische Merkmale: Episodische hypoketotische Hypoglykämie nach Fasten, Erbrechen, Hepatomegalie, Lethargie, Koma, Azidose, SIDS, Reye-Syndrom

Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung, einschließlich Essen kurz vor dem Schlafengehen, High-Carb-Diät, Karnitin, während der akuten Folgen hochdosierte Glukose

Mangel an kurzkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD) (201470)

SCAD

ACADS (12q22-qter)*

Biochemisches Profil: Bei der neonatalen Form intermittierende Äthylmalonsäureazidurie

Bei der chronischen Form niedriges muskuläres Karnitin

Klinische Merkmale: Bei der neonatalen Form Neugeborenen-Azidose, Erbrechen, Wachstums- und Entwicklungsverzögerung

Bei der chronischen Form progressive Myopathie

Behandlung: Kein Fasten

Glutarazidurie Typ II (231680)

Elektronentransferierendes Flavoprotein (ETF)

Biochemisches Profil: Erhöhte Äthylmalonsäure, Glutarsäure, 2-Hydroxyglutarsäure, 3-Hydroxyisovaleriansäure und C6-C10 Dicarbonsäuren und Isovaleriansäure im Urin; erhöhtes Glutarylkarnitin, Isovaleriankarnitin und geradkettiges Acylkarnitinester von C4, C8, C10, C10: 1, C12 und Fettsäuren; niedriges Serum-Karnitin, erhöhtes Serum-Sarkosin

Klinische Merkmale: Hypoketotische Hypoglykämie nach Fasten, Azidose, plötzlicher Tod, ZNS-Anomalien, Myopathie, möglicherweise Beteiligung der Leber und des Herzens

Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterungen; Karnitin, Riboflavin, und während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose

α-Untereinheit

ETFA (15q23-q25)*

β-Untereinheit

ETFB (19q13.3)*

ETF:Ubichinon-Oxidoreduktase (ETF:QO)

ETFDH (4q32-qter)*

Mangel an kurzkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (SCHAD) (601609)

SCHAD

HADHSC (4q22-q26)

Biochemisches Profil: Ketotische C8-C14-3- Hydroxydicarbonsäurenazidurie

Klinische Merkmale: Wiederkehrende Myoglobinurie, Ketonurie, Hypoglykämie, Enzephalopathie, Kardiomyopathie

Behandlung: Kein Fasten

Mangel an kurz- und mittelkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (S/MCHAD)

S/MCHAD

Biochemisches Profil: Deutliche Erhöhung der MCHADs und Acylkarnitine

Klinische Merkmale: Leberversagen, Enzephalopathie

Behandlung: Kein Fasten

Mangel an mittelkettiger 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase (MCKAT) (602199)

MCKAT

Biochemisches Profil: Milchsäureazidurie, Ketose, erhöhte C4-C12 Dicarbonsäureazidurie (insbesondere C10 und C12) im Urin

Klinische Merkmale: Fastenintoleranz, Erbrechen, Austrocknung, metabolische Azidose, Leberfunktionsstörungen, Rhabdomyolyse

Behandlung: Kein Fasten

Mangel an 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase (222745)

2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase

DECR1 (8q21.3)*

Biochemisches Profil:Hyperlysinämie, niedriges Plasmacarnitin, 2-trans, 4-cis Decadienoylcarnitin in Blut und Urin

Klinische Merkmale: Neonatale Hypotonie, respiratorische Azidose

Behandlung: Nicht festgelegt

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

HELLP = Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Thrombozytenzahl; OMIM = online mendelian inheritance in man (s. OMIM database).

Mittelkettiger Acyl-CoA-dehydrogenase-Defekt (MCADD)

Der mittelkettige Acyldehydrogenase-Defekt (MCADD) ist der häufigste Defekt des β-Oxidationszyklus und wird in vielen Staaten der USA beim Neugeborenenscreening getestet.

Die klinischen Manifestationen beginnen oft mit 2–3 Lebensmonaten, meistens nach einer kürzeren Fastenperiode (12 h). Die Patienten erbrechen, und die Lethargie kann leicht zu Krampfanfällen, Koma und manchmal zum Tod fortschreiten, der wie beim SIDS aussehen kann. Während der Anfälle haben die Patienten eine Hypoglykämie, eine Hyperammonämie und unerwartet niedrige Urin- und Serum-Ketone. Eine metabolische Azidose ist oft vorhanden, kann aber auch eine Spätmanifestation sein.

Die Diagnose von MCADD kann durch Bestimmung von mittelkettigen Fettsäurekonjugaten von Karnitin im Blut oder Urin oder durch einen Enzymmangel in kultivierten Fibroblasten gestellt werden. Die meisten Fälle können durch DNA-Tests bestätigt werden.

Die Behandlung der akuten Anfälle besteht in der i.v.-Gabe von 10% Dextrose mit dem 1,5-Fachen der Erhaltungsdosis ( Dehydration bei Kindern : Erhaltungsbedarf); manchmal empfehlen Ärzte während der akuten Phasen auch eine Karnitingabe. Die Prävention besteht in einer fettarmen und kohlenhydratreichen Diät und der Vermeidung von längeren Fastenepisoden. Die Gabe von Maisstärke wird oft genutzt, um einen Sicherheitsspielraum für die Nacht zu haben.

Langkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Defekt (LCHADD)

Dieser Defekt ist die zweithäufigste Störung der Fettsäureoxidation. Sie hat viele gemeinsame Aspekte mit der MSADD, aber die Patienten leiden auch noch an Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, stark erhöhtem Creatinkinasespiegel, Myoglobinurie bei Muskelanstrengungen, peripherer Neuropathie und pathologischen Leberwerten. Mütter mit einem LCHADD-Fetus haben während der Schwangerschaft oft ein HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberfunktionstests, niedrige Thrombozytenzahl).

Die Diagnose von LCHADD wird aufgrund der Anwesenheit von langkettigen Hydroxysäuren in einer organischen Säureanalyse und der Anwesenheit ihrer Karnitinkonjugate in einer Acylcarnitinanalyse oder Glyzinkonjugate in einer Acylglycinanalyse gestellt. Sie kann durch Enzymtests in den Hautfibroblasten bestätigt werden.

Die Behandlung während einer akuten Verschlechterung besteht in Hydratation, hochdosierter Gabe von Glukose, Bettruhe, Urinalkalisierung und Karnitingabe. Die Langzeitbehandlung besteht in einer kohlenhydratreichen Ernährung, Substituierung von mittelkettigen Fettsäuren und der Vermeidung von Fasten und ausgeprägten Anstrengungen.

Defekt beim Abbau der sehr langkettigen Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCADD)

Diese Störung ist dem LCHAD-Defekt sehr ähnlich, ist aber häufig mit einer Kardiomyopathie assoziiert.

Glutarazidämie Typ II

Ebenso betroffen ist die Oxidation verschiedener Aminosäuren. Ein Defekt in der Übertragung der Elektronen vom Koenzym der Fettacyldehydrogenasen auf die Elektronentransportkette beeinflusst die Reaktionen, an denen Fettsäuren aller Kettenlängen beteiligt sind (multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defekte).

Die klinischen Manifestationen schließen eine Fastenhypoglykämie, eine schwere metabolische Azidose und eine Hyperammonämie ein.

Die Diagnose einer Glutarazidämie Typ II wird aufgrund erhöhter Werte für Ethylmalonsäure, Glutarsäure, 2- und 3-Hydroxyglutarsäure sowie andere Dicarbonsäuren bei der Analyse auf organische Säuren sowie erhöhte Werte für Glutaryl-, Isovaleryl- und andere Acylcarnitine durch Tandemmassenspektrometrie gestellt. Die DNA-Analyse kann bestätigend sein.

Die Behandlung einer Glutarazidämie Typ II erfolgt ähnlich wie beim MCAD-Defekt, außer dass bei einigen Patienten Riboflavin wirksam sein kann.

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