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Duchenne-Muskeldystrophie und Becker-Muskeldystrophie

(Duchenne-Muskeldystrophie und Becker-Muskeldystrophie)

Von

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Die Duchenne- und Becker-Muskeldystrophie sind X-chromosomal-rezessiv vererbte Krankheiten, die durch eine fortschreitende proximale Muskelschwäche infolge einer Muskelfaserdegeneration gekennzeichnet sind. Die Becker-Muskeldystrophie hat einen späteren Beginn und eine mildere Symptomatik. Die Diagnose wird klinisch vermutet und durch eine Analyse des Proteinprodukts (Dystrophin) des mutierten Gens bestätigt. Die Behandlung konzentriert sich darauf, die Körperfunktionen durch Krankengymnastik und die Verwendung von Korsetts oder anderen orthopädischen Hilfsmitteln zu erhalten. Patienten mit Duchenne-Dystrophie sollten Prednison oder Deflazacort erhalten.

Die Duchenne-Dystrophie und die Becker-Dystrophie sind die zweithäufigste Muskeldystrophie. Sie werden durch Mutationen des dystrophin-Gens verursacht, welches das größte bekannte menschliche Gen am Genort Xp21.2 ist. Bei der Duchenne-Muskeldystrophie führt die Mutation zu einem schwerwiegendem Fehlen von Dystrophin (< 5%), einem Protein der Muskelzellmembran. Bei der Becker-Muskeldystrophie führt die Mutation zu einer Produktion von pathologischem Dystrophin oder zu ungenügendem Dystrophin.

Duchenne-Dystrophie und Becker-Dystrophie zusammen betreffen 5/1000 Menschen; die Mehrheit hat Duchenne. Weibliche Träger können asymptomatisch erhöhte Creatin-Kinase-Werte und möglicherweise Wadenhypertrophie haben.

Symptome und Beschwerden

Duchenne-Muskeldystrophie

Diese Störung manifestiert sich typischerweise im Alter zwischen 2 und 3 Jahren. Die Schwäche betrifft die proximalen Muskeln, am Anfang üblicherweise die unteren Extremitäten. Die Kinder haben ein watschelndes Gangbild, Zehengang und Lordose. Sie haben Schwierigkeiten beim Rennen, Springen, Treppensteigen und beim Aufstehen vom Boden. Kinder fallen häufig, und haben deshalb oft Frakturen an Armen oder Beinen (bei etwa 20% der Patienten). Die Schwäche schreitet stetig fort, und es kommt zur Flexionskontraktur der Extremitäten und zur Skoliose bei fast allen Kindern. Eine feste Pseudohypertrophie (Ersatz vergrößerter Muskelgruppen vor allem an der Wade durch Bindegewebe und Fett) entwickelt sich. Die meisten Kinder sind im Alter von 12 Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen und sterben mit 20 Jahren an den respiratorischen Komplikationen.

Zu den Folgen einer Herzmuskelbeteiligung gehören Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen und Arrhythmien. Solche Komplikationen treten bei etwa ein Drittel der Patienten im Alter von 14 und bei allen Patienten über 18 Jahren auf, aber da sich diese Patienten nicht bewegen können, ist eine kardiale Beteiligung in der Regel bis in späten Phasen der Erkrankung asymptomatisch. Ungefähr ein Drittel der Fälle hat einfache, nicht voranschreitende intellektuelle Störungen, die die Sprache mehr als den schriftlichen Ausdruck betreffen.

Becker-Dystrophie

Diese Störung wird viel später symptomatisch und verläuft leichter. Das Gehen bleibt normalerweise bis zum Alter von 15 Jahren erhalten, und viele Patienten können auch bis ins Erwachsenenalter noch gehen. Die betroffenen Kinder überleben bis zum 4. oder 5. Jahrzehnt.

Diagnose

  • Muskelbiopsie mit Dystrophinanalyse durch Immunfärbung

  • DNA-Mutationsanalyse

Die Diagnose wird aufgrund der charakteristischen klinischen Befunde, des Alters bei Beginn und der Familienanamnese einer X-chromosomalen Vererbung vermutet. Die Muskelveränderungen können im EMG (schnell rekrutierte, kurze, niederamplitudige Potenziale) und durch Muskelbiopsie (Nekrosen und eine erhöhte Variabilität der Fasergröße, die nicht von der motorischen Einheit getrennt ist) gefunden werden. Die Creatin-Kinase-Spiegel sind bis um das 100-Fache erhöht.

Die Diagnose wird durch den Nachweis von Dystrophin mit Immunanfärbung von Biopsieproben bestätigt. Bei Patienten mit einer Duchenne-Muskeldystrophie wird kein Dystrophin gefunden. Bei der Becker-Muskeldystrophie ist das Dystrophin pathologisch (niedrigeres Molekulargewicht) oder nur in ganz geringer Konzentration vorhanden. Eine Mutationsanalyse der DNA von peripheren Blutlymphozyten kann die Diagnose ebenfalls bestätigen. Sie zeigt Störungen im dystrophin -Gen: Deletionen bei ungefähr 70% der Patienten mit Duchenne-Dystrophie und 85% bei Patienten mit Becker-Dystrophie; Duplikationen bei ungefähr 10% der Patienten beider Störungen.

Bei Patienten mit Duchenne-Dystrophie sollte eine grundsätzliche Beurteilung der Herzfunktion mittels EKG und Echokardiographie erfolgen, sobald die Diagnose gestellt ist oder im Alter von 6 Jahren.

Die Identifizierung der Träger und eine pränatale Diagnostik kann mit konventionellen Methoden ermittelt werden, wie z. B. Familienstammbaum, Creatin-Kinase-Bestimmung und fetale Geschlechtsbestimmung in Verbindung mit einer rekombinanten DNA-Analyse und Dystrophin-Immunfärbung im Muskelgewebe.

Therapie

  • Unterstützende Tests

  • Manchmal Prednison oder Deflazacort

  • Manchmal, bei Kardiomyopathie, ein ACE-Hemmer und/oder Betablocker

  • Manchmal chirurgische Eingriffe

Eine spezifische Behandlung gibt es nicht. Eine sanfte, aktive Bewegung wird so lange wie möglich unterstützt, um eine Muskelatrophie oder Komplikationen der Inaktivität zu vermeiden. Passive Übungen können den Zeitraum der Gehfähigkeit noch verlängern. Orthopädische Eingriffe sollten auf die Aufrechterhaltung der Funktion und Prävention von Kontrakturen zielen. Knöchel-Fuß-Orthesen, die während der Nacht getragen werden, können dabei helfen, Beugekontrakturen zu verhindern. Beinschienen können zeitweise beim Laufen oder Stehen helfen. Chirurgische Korrektur ist manchmal notwendig, insbesondere bei Skoliose. Fettsucht sollte vermieden werden, der Kalorienbedarf ist aufgrund der verminderten Bewegung niedriger als normal.

Die Ateminsuffizienz kann mit nichtinvasiver Atemunterstützung (z. B. Gesichtsmasken; Status asthmaticus (SA)) behandelt werden. Eine elektive Tracheotomie wird zunehmend akzeptiert und ermöglicht den Kindern mit Duchenne-Muskeldystrophie das Überleben bis in das 3. Lebensjahrzehnt.

Bei Kindern mit Kardiomyopathie kann ein ACE-Hemmer und/oder ein Betablocker dabei helfen, die Progression zu verhindern oder zu verlangsamen.

Bei der Duchenne-Muskeldystrophie wird tägliches Prednison oder Deflazacort für Patienten > 5 Jahre, die keine Zuwächse mehr haben, oder mit abnehmenden motorischen Fähigkeiten in Erwägung gezogen. Diese Medikamente beginnen ihre Wirksamkeit nach mindestens 10 Tagen nach Therapiebeginn; die Wirksamkeit erreicht ihren Höhepunkt nach 3 Monaten und dauert für 6 Monate an. Langfristige Anwendung verbessert die Kraft, verzögert das Alter, in dem die Ambulanz verloren geht, um 1,4 bis 2,5 Jahre, verbessert die zeitgesteuerte Funktionsprüfung (ein Maß dafür, wie schnell ein Kind eine funktionelle Aufgabe wie Gehen oder Aufstehen vom Boden aus erledigt), verbessert die Lungenfunktion, reduziert orthopädische Komplikationen (z. B. die Notwendigkeit einer Skolioseoperation), stabilisiert die Herzfunktion (z. B. verzögert den Beginn der Kardiomyopathie bis zum Alter von 18 Jahren) und erhöht das Überleben um 5 bis 15 Jahre (1). Prednison an alternierenden Tagen ist nicht wirksam. Gewichtszunahme und Cushing-Gesicht sind häufige Nebenwirkungen nach 6–18 Monaten. Das Risiko von Wirbelkörperfrakturen und Frakturen der langen Röhrenknochen ist ebenfalls erhöht. Deflazacort kann mit einem größeren Kataraktrisiko als Prednison assoziiert sein.

Eine Anwendung von Prednison oder Deflazacort bei der Becker-Dystrophie wurde nicht ausreichend untersucht.

Eine genetische Therapie ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht verfügbar. Eine genetische Beratung ist angezeigt.

Behandlungshinweise

  • 1. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337.

Wichtige Punkte

  • Die Duchenne- und Becker-Dystrophien sind X-chromosomal-rezessiv vererbten Krankheiten, die eine Abnahme des Dystrophin, eines Proteins der muskulären Zellmembranen, verursachen

  • Die Patienten haben eine erhebliche, progressive Muskelschwäche, Schwerbehinderung, darunter Schwierigkeiten beim Gehen, häufige Stürze, Kardiomyopathie und frühen Tod aufgrund respiratorischer Insuffizienz.

  • Aktive und passive Bewegung ist hilfreich, zusammen mit Beinschienen und Knöchel-Fuß-Orthesen.

  • Bei der Duchenne-Dystrophie kann tägliches Prednison oder Deflazacort die Muskelkraft und -masse verbessern, die Lungenfunktion verbessern und den Beginn der Kardiomyopathie verzögern, obwohl unerwünschte Wirkungen häufig sind.

  • Ein ACE-Hemmer und/oder ein Betablocker kann dabei helfen, eine Progression der Kardiomyopathie zu verhindern oder zu verlangsamen.

  • Maschinelle Beatmung (zunächst nichtinvasiv und später invasiv) kann helfen, Leben zu verlängern.

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