Weil krankheitsbedingte Komplikationen bei unbehandelten Patienten mit hohen CD4-Zellzahlen auftreten können und weil weniger toxische Medikamente entwickelt worden sind, wird die Behandlung mit einer antiretroviralen Therapie (ART) jetzt für alle Patienten empfohlen. Die Vorteile von ART überwiegen die Risiken in jeder Patientengruppe und Umgebung, die sorgfältig untersucht wurde.
ART zielt darauf ab,
Verringerung des Plasma-HIV-RNA-Spiegels auf ein nicht nachweisbaren Level (d. h. < 20 bis 50 Kopien/ml)
Rückführung der CD4-Zellzahl auf ein normales Niveau (immune Restoration oder Rekonstitution)
ART kann ihre Ziele in der Regel erreichen, wenn die Patienten ihre Medikamente > 95% der Zeit einnehmen.
Bei einem Therapieversagen kann ein Assay auf Medikamentenempfindlichkeit (bzw. Resistenz) die Sensibilität der dominanten HIV-Stämme gegenüber allen verfügbaren Substanzen feststellen. Auch Genotyp-Assays können hilfreich sein.
Viele Patienten, die mit einer HIV-Infektion leben, nehmen komplexe Therapien mit mehreren Pillen ein. Mit der Verfügbarkeit neuer, kombinierter HIV-Medikamente könnten viele Patienten von einer Vereinfachung ihres ART-Behandlungsschemas profitieren, das durch HIV DNA archive genotype testing geleitet wird.
(Siehe auch Behandlung bei Humaner Immundefizienz-Virusinfektion (HIV)-Infektion.)
Klassen von antiretroviralen Medikamenten
Multiple Klassen von antiretroviralen Virustatika werden bei ART verwendet. Zwei Klassen inhibieren den HIV-Eintritt, und die anderen inhibieren eines der drei HIV-Enzyme, die benötigt werden, um in humanen Zellen zu replizieren; drei Klassen inhibieren die reverse Transkriptase, indem sie deren RNA- und DNA-abhängige DNA-Polymerase-Aktivität blockieren.
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) werden zu aktiven Metaboliten phosphoryliert, die um eine Integration in virale DNA konkurrieren. Sie inhibieren das Enzym Reverse Transkriptase von HIV kompetitiv und beendigen die Synthese von DNA-Strängen.
Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (nRTI) inhibieren das Enzym Reverse Transkriptase von HIV wie die NRTI kompetitiv, benötigen jedoch eine initiale Phosphorylierung weniger als die Nukleosidananaloga.
Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI) binden direkt an das Enzym Reverse Transkriptase (nicht-kompetitive Hemmung).
Proteaseinhibitoren (PI) inhibieren die virale Protease, die von entscheidender Bedeutung für die Reifung der unreifen HIV-Virionen nach deren Ablösung von Wirtszellen ist.
"Entry-Inhibitoren" (EIS), und die ähnlich wirkenden Fusionsinhibitoren, interferieren mit der Bindung von HIV an CD4+-Rezeptoren oder den Chemokin-Co-Rezeptoren. Diese Bindung ist erforderlich, damit HIV in Zellen eindringen kann. Zum Beispiel blockieren CCR-5-Inhibitoren den CCR-5-Rezeptor der Zielzelle und der Fusionsrezeptor Enfuvirtid blockiert eine Struktur am gp120 des HI-Virus.
Post-Attachment-Inhibitoren binden an den CD4-Rezeptor und verhindern, dass HIV (das auch an den CD4-Rezeptor bindet) in die Zelle eindringt.
Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren verhindern, dass HIV-DNA in die menschliche DNA integriert wird.
Attachment-Inhibitoren binden direkt an das virale Hüllglykoprotein 120 (gp120) in der Nähe der CD4+-Bindungsstelle, wodurch die für die anfängliche Interaktion zwischen dem Virus und den Oberflächenrezeptoren auf den CD4-Zellen erforderliche Konformationsänderung verhindert wird, wodurch das Attachment und der anschließende Eintritt in die T-Wirtszellen und andere Immunzellen unterbunden werden.
Capsid-Inhibitoren greifen in die Proteinhülle (HIV-Capsid) ein, die das genetische Material von HIV und die für die Replikation erforderlichen Enzyme schützt.
Antiretrovirale Kuren
In der Regel sind Kombinationen von 2, 3 oder 4 Medikamenten aus verschiedenen Klassen erforderlich, um die Replikation von Wildtyp-HIV vollständig zu unterdrücken. Die spezifischen Medikamente werden auf folgenden Grundlagen ausgewählt:
Erwartete schädliche Wirkungen
Die Einfachheit der Therapie
Gleichzeitige Voraussetzungen (z. B. Leber- oder Nierenfunktionsstörungen)
Andere Medikamente, die eingenommen werden (um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden)
Um die Einhaltung zu maximieren, sollten Ärzte ein gut verträgliches Therapieregime einsetzen, das 1-mal täglich (bevorzugt) oder 2-mal täglich eingenommen wird. Leitlinien von Expertengremien für Beginn, Auswahl, Wechsel und Unterbrechung der Therapie und spezielle Fragen der Behandlung von Frauen und Kindern ändern sich regelmäßig und werden in den USA aktualisiert. Department of Health and Human Services website, HIVinfo.NIH.gov.
Tabletten, die feste Kombinationen aus ≥ 2 Medikamenten enthalten, werden jetzt häufig eingesetzt, um Therapien zu vereinfachen und die Compliance zu verbessern.
Es können Tabletten verwendet werden, die fixe Kombinationen eines Medikaments mit Cobicistat enthalten, einem pharmakokinetischen Verstärker ohne Anti-HIV-Aktivität zur Erhöhung der Menge an Medikamenten mit HIV-Aktivität im Blut.
Die Nebenwirkungen mit Kombinationstabletten sind dieselben wie mit den einzelnen einbezogenen Medikamenten.
Intramuskulär injizierbare lang wirkende Medikamente
Dieses Regime besteht aus 2 antiretroviralen Medikamenten in einer langwirksamen Suspensionsformulierung: Rilpivirin, ein NNRTI (nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor) und der Integrase-Inhibitor Cabotegravir. Die Therapie kann alle 2 Monate als intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Bei den Patienten, die dieses injizierbare Regime in Betracht ziehen möchten, muss es sich um erwachsene HIV-Infizierte handeln, die ein stabiles Regime einnehmen und virologisch unterdrückt sind (HIV-1-Viruslast < 50 Kopien pro Milliliter), bei denen kein Behandlungsversagen in der Vergangenheit vorliegt und bei denen keine Resistenz gegen Rilpivirin oder Cabotegravir bekannt ist oder vermutet wird. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion werden oft ausgeschlossen, da dieses Regime kein Behandlungsspektrum gegen Hepatitis B aufweist. Häufig beginnen die Patienten die Behandlung mit oralem Cabotegravir und Rilpivirin über einen Zeitraum von 4 Wochen, um zu prüfen, wie gut sie das Medikament vertragen. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle, leichtes Fieber und Kopfschmerzen. Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Injektion sind selten. Dieses langwirksame injizierbare Behandlungsschema ist in Teilen der Welt mit der höchsten HIV-Belastung immer noch nur von begrenztem Nutzen.
Interaktionen mit Medikamenten
Interaktionen zwischen antiretroviralen Medikamenten können die Wirksamkeit erhöhen oder erniedrigen.
Beispielsweise kann die Wirksamkeit durch die Kombination einer subtherapeutischen Dosis von Ritonavir (100 mg einmal täglich) mit einem anderen Proteasehemmer (PI) (z. B. Darunavir, Atazanavir) erhöht werden. Ritonavir inhibiert das Leberenzym, das den anderen PI metabolisiert. Durch die Verlangsamung der Clearance des therapeutisch dosierten PI erhöht Ritonavir die Spiegel anderer Medikamente, hält die erhöhten Konzentrationen länger aufrecht, verringert das Dosierungsintervall und erhöht die Wirksamkeit. Ein weiteres Beispiel ist Lamivudin (3TC) mit Zidovudin (ZDV). Die Anwendung beider Substanzen als Monotherapie führt rasch zur Resistenzbildung, aber die resistenzbildende Mutation als Reaktion auf 3TC erhöht wiederum die Empfindlichkeit von HIV gegen ZDV. Daher wirken beide, wenn sie zusammen verwendet werden, synergistisch.
Umgekehrt kann die Kombination bestimmter antiretroviraler Medikamente (z. B. ZDV und Stavudin [d4T]) die Wirksamkeit der einzelnen Medikamente verringern. Allerdings werden diese Kombinationen in der klinischen Praxis nicht mehr verwendet.
Eine Kombination von Medikamenten erhöht oft das Risiko, dass eine der Substanzen unerwünschte Nebenwirkungen zeigt. Zu den möglichen Mechanismen gehören die folgenden:
Hepatische Metabolisierung durch Cytochrom P450: Das Resultat ist eine erniedrigte Verstoffwechselung (und erhöhte Spiegel) anderer Medikamente.
Additive Toxizitäten; z. B. erhöht die Kombination von nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) der ersten Generation wie z. B. Stavudin d4T mit Didanosin (ddI), erhöht das Risiko von unerwünschten metabolischen Wirkungen und peripherer Neuropathie. Auch die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) in einem Ritonavir-geboosterten Regime erhöht die Plasmaspiegel von Tenofovir Disoproxil und verursacht bei anfälligen Patienten mit bestimmten Komorbiditäten eine Nierenfunktionsstörung.
Viele Medikamente können mit antiretroviralen Medikamenten in Wechselwirkung treten. Co-formuliertes Bictegravir ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer Tuberkulosebehandlung, die Rifampin oder Rifabutin enthält. The levels of bictegravir fall too much due to the presence of the inducer effect of rifampin/rifabutin and predispose to the risk of HIV viral failure. Es können auch Wechselwirkungen mit Kräutern oder Nahrungsergänzungsmitteln auftreten, z. B. kann Johanniskraut den Metabolismus von PI und NNRTI erhöhen und somit die PI- und NNRTI-Plasmaspiegel senken. Daher sollten Wechselwirkungen immer überprüft werden, bevor ein neues Medikament eingenommen wird (siehe Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug-Drug Interactions).
Nebenwirkungen von antiretroviralen Arzneimitteln
Antiretrovirale Medikamente können schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Einige dieser Nebenwirkungen, insbesondere Anämie, Hepatitis, Niereninsuffizienz, Pankreatitis und Glukoseintoleranz können durch Blutuntersuchungen entdeckt werden, bevor sie zu Symptomen führen. Die Patienten sollten regelmäßig klinisch und mittels adäquater labormedizinischer Tests (Blutbild, Bluttests auf Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Leber- und Pankreasschäden und Nierenfunktion, Urinanalyse) untersucht werden, insbesondere nachdem neue Medikamente eingesetzt werden oder sich unerklärbare Symptome entwickeln.
Die metabolischen Effekte bestehen aus miteinander in Beziehung stehenden Syndromen der Fettumverteilung, Hyperlipidämie und Insulinresistenz. Subkutanes Fett wird häufig vom Gesicht und den Extremitäten zu Rumpf, Hals, Brüsten und Bauch umverteilt – ein kosmetischer Effekt (Lipodystrophie genannt), der Patienten stigmatisieren und belasten kann. Es kann kosmetisch hilfreich sein, die entstandenen Furchen im Gesicht mit injiziertem Kollagen oder Polylactaten zu behandeln, was aber nur vorübergehend wirkt.
Gewichtszunahme, zentrale Adipositas, Hyperlipidämie, und Insulin-Resistenz, die zusammen das metabolische Syndrom ausmachen, erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall und Demenz.
Antivirale Medikamente aus allen Klassen scheinen zu diesen metabolischen Effekten beizutragen, aber PIs sind am eindeutigsten beteiligt. Einige ältere ART- Medikamente, wie etwa Ritonavir und d4T, haben häufig metabolische Auswirkungen. Andere, wie etwa Tenofovir Disoproxil Fumarate, Etravirin, Atazanavir oder Darunavir (selbst wenn es mit niedrig dosiertem Ritonavir kombiniert wird), Raltegravir und Maraviroc scheinen kleine bis minimale Auswirkungen auf die Lipidspiegel zu haben.
Es scheinen vielfältige Mechanismen für die metabolischen Effekte verantwortlich zu sein; mitochondriale Toxizität ist einer davon. Das Risiko metabolischer Effekte (am höchsten mit PIs) und mitochondrialer Toxizität (am höchsten mit NRTI) variiert je nach Substanzklasse und innerhalb der Substanzklassen (z. B. unter NRTI am höchsten mit d4T).
Die metabolischen Effekte sind dosisabhängig und beginnen meist im ersten oder zweiten Behandlungsjahr. Laktatazidose ist selten, kann aber tödlich sein.
Eine nicht-alkoholische Fettleber wird zunehmend bei Patienten mit HIV erkannt. Bestimmte ART-Medikamente der frühen Generation verursachten Steatose, und mit abnehmendem Gebrauch nahm die Inzidenz von Steatose ab. Nichtsdestotrotz scheint selbst bei ART-Medikamenten der neueren Generation das Risiko einer Steatose zu bestehen.
Langfristige Auswirkungen und die optimale Behandlung metabolischer Effekte sind unklar. Lipidsenker (Statine) und insulinsensibilisierende Medikamente können helfen. Den Patienten sollte geraten werden, eine gesunde Ernährung und regelmäßige körperliche Aktivität zu pflegen, um die Gesundheit zu fördern. (Siehe auch die "recommendations of the HIV Medicine Association of Infectious Diseases Society of Amerika" und "the Adult AIDS Clinical Trials Group": Guidelines for the Evaluation and Management of Dyslipidemia in HIV-infected Adults Receiving Antiretroviral Therapy.)
Ossäre Komplikationen von ART schließen auch häufig eine asymptomatischn Osteopenie und Osteoporose mit ein. Selten kann es durch eine Osteonekrose der großen Gelenke, z. B. des Hüftgelenks und des Schultergelenks, zu starken Gelenkschmerzen und Funktionsstörungen kommen. Über die Mechanismen, die zu ossären Komplikationen führen, weiß man bisher noch kaum etwas.
Diese Bilder zeigen klinische Anzeichen einer Lipodystrophie und Lipoatrophie. Die linke Tafel zeigt die Ansammlung von Fettgewebe in den hinteren zervikalen Bereichen, bekannt als "Büffelbuckel" (roter Pfeil). Die rechte Tafel zeigt eine Zunahme des Bauchfetts. Das Bauchfett, das bei Menschen mit HIV zunimmt, befindet sich tief in der Organhöhle (viszerales Fett). Die rechte Tafel zeigt auch den Verlust von Fett unter der Haut an Armen und Beinen, die sogenannte Lipoatrophie.
Image courtesy of Dr. Edward R. Cachay.
Durch die Einnahme von antiretroviralen Medikamenten kann das Körperfett vom Gesicht und den Extremitäten (linkes Feld) auf den Rumpf, die Brüste und den Bauch (mittleres Feld) und den Hals (rechtes Feld) umverteilt werden.
© Springer Science+Business Media
Diese Bilder zeigen klinische Anzeichen einer Lipodystrophie und Lipoatrophie. Die linke Tafel zeigt die Ansammlung von Fettgewebe in den hinteren zervikalen Bereichen, bekannt als "Büffelbuckel" (roter Pfeil). Die rechte Tafel zeigt eine Zunahme des Bauchfetts. Das Bauchfett, das bei Menschen mit HIV zunimmt, befindet sich tief in der Organhöhle (viszerales Fett). Die rechte Tafel zeigt auch den Verlust von Fett unter der Haut an Armen und Beinen, die sogenannte Lipoatrophie.
Image courtesy of Dr. Edward R. Cachay.
Durch die Einnahme von antiretroviralen Medikamenten kann das Körperfett vom Gesicht und den Extremitäten (linkes Feld) auf den Rumpf, die Brüste und den Bauch (mittleres Feld) und den Hals (rechtes Feld) umverteilt werden.
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Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)
Bei Patienten, die mit einer ART beginnen, kommt es manchmal zu einer klinischen Verschlechterung, obwohl die HIV-Konzentration in ihrem Blut unterdrückt ist und ihre CD4-Zahl ansteigt, und zwar aufgrund einer Immunreaktion auf subklinische opportunistische Infektionen oder auf verbliebene mikrobielle Antigene nach erfolgreicher Behandlung opportunistischer Infektionen (siehe Immunrekonstitutionssyndrom für eine ausführlichere Diskussion).
Unterbrechung der antiretroviralen Therapie
Die Unterbrechung der ART ist normalerweise sicher, wenn alle Medikamente gleichzeitig gestoppt werden, aber Spiegel langsam metabolisierter Medikamente (z. B. Nevirapin) können hoch bleiben und somit das Resistenzrisiko erhöhen. Eine Unterbrechung kann notwendig sein, wenn eine zwischenzeitlich eingetretene Begleiterkrankungen eine Behandlung erforderlich macht, oder wenn toxische Medikamenteneffekte nicht mehr toleriert werden oder abgeklärt werden müssen. Nach einer Unterbrechung zur Bestimmung, welches Medikament für die Toxizität verantwortlich ist, können Kliniker die meisten Medikamente sicher als Monotherapie für bis zu einigen Tagen wieder starten.
Tipps und Risiken
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MERKE: Die wichtigste Ausnahme hiervon ist Abacavir; es kann bei Patienten, die während einer früheren Exposition gegenüber Abacavir Fieber oder ein Exanthem bekamen, bei einer erneuten Exposition zu schweren, potenziell tödlichen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Das Risiko für eine negative Reaktion auf Abacavir ist 100-fach höher bei Patienten mit humanem Leukozytenantigen-B*57:01, das durch genetische Tests nachgewiesen werden kann.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: 2020 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America: Evidence-based guidelines for the management of people infected with HIV
