Durch Clostridioides difficile-Stämme im Gastrointestinaltrakt gebildete Toxine verursachen eine pseudomembranöse Kolitis, typischerweise nach der Einnahme von Antibiotika. Die Symptome sind Durchfall, manchmal blutig, der sich selten zu einem toxischen Megakolon entwickelt, Kolonperforation, Sepsis und akutes Abdomen. Die Diagnose wird durch den Nachweis von C. difficile-Toxin im Stuhl gestellt. Die Erstlinienbehandlung erfolgt mit oralem Vancomycin oder Fidaxomicin.
(Siehe auch Übersicht über Anaerobe Bakterien und Übersicht über Clostridiale Infektionen.)
C. difficile stellt die häufigste Ursache einer antibiotikaassoziierten Kolitis dar, die meist nosokomial vorkommt, aber die Zahl ambulant erworbener Fälle steigt an. C. difficile–Induzierte Diarrhö.
Zu den Risikofaktoren für C. difficile-induzierten Durchfall gehören
Altersextreme
Verlängerter Krankenhausaufenthalt
Das Leben in einem Pflegeheim
Schwere Grunderkrankung
Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren und H2-Blockern
C. difficile wird asymptomatisch bei 4 bis 15% der gesunden Erwachsenen, bei bis zu 21% der hospitalisierten Erwachsenen und bei 15 bis 30% der Bewohner von Langzeitpflegeeinrichtungen übertragen (1). Es kommt häufig in der Umwelt vor (z. B. Erde, Wasser, Haustiere). Die Krankheit kann auf das Überwachsen von körpereigenen C. difficile Organismen im Darm oder auf eine Infektion von außen folgen. Eine häufige Übertragungsquelle stellt auch medizinisches Personal dar.
Ein virulenterer Stamm, BI/NAP1/027 (binary/North American pulsed-field Typ 1 [NAP1]/Ribotyp 027), hat für Ausbrüche im Krankenhaus an Bedeutung gewonnen. Dieser Stamm produziert wesentlich mehr Toxin, verursacht schwerere Erkrankungen mit größerer Rückfallwahrscheinlichkeit, ist leichter zu übertragen und reagiert nicht so gut auf eine antibiotische Behandlung.
Hinweis
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Pathophysiologie der Clostridioides difficile–induzierten Diarrhö
Der dominierende prädisponierende Faktor ist eine antibiotikainduzierte Veränderung der physiologischen Darmflora. Obwohl die meisten Antibiotika betroffen sind, stellen die folgenden das höchste Risiko dar:
Cephalosporine (insbesondere 3. Generation)
Penicilline (insbesondere Ampicillin und Amoxicillin)
Clindamycin
Fluorochinolone
C. difficileEine C. difficile-induzierte Kolitis kann auch als Folge der Anwendung bestimmter antineoplastischer Medikamente auftreten.
Der Organismus sondert sowohl ein Enterotoxin als auch ein Zytotoxin ab, die üblicherweise als Toxine A und B bezeichnet werden. Allerdings produzieren nicht alle Stämme von C. difficile Toxine, und einige Menschen sind asymptomatische Träger von toxinproduzierenden Stämmen. Die Toxine wirken hauptsächlich im Dickdarm, wo es zu einer gesteigerten Flüssigkeitssekretion und der Entwicklung der charakteristischen Pseudomembranen kommt – diskrete gelb-weiße Plaques, die leicht disloziert werden können. In schweren Fällen können die Plaques konfluieren.
Ein toxisches Megakolon entwickelt sich nur selten und kommt etwas häufiger nach der Anwendung motilitätshemmender Medikamente zustande. Nur sehr selten kommt es zu einer begrenzten Ausbreitung ins Gewebe, ebenso selten zu einer Sepsis und einem akuten Abdomen. Nach einer C. difficile-induzierten Diarrhö sind selten reaktive Arthritiden beschrieben worden.
Symptome und Anzeichen der Clostridioides difficile–induzierten Diarrhö
Symptome von C. difficile-induzierter Diarrhöe beginnen normalerweise 5 bis 10 Tage nach Beginn der Antibiotika, können aber am ersten Tag oder bis zu 2 Monate später auftreten. Die Diarrhö kann leicht sein und mit halbfesten Stühlen verlaufen, mit häufiger Stuhlfrequenz und wässrigem oder auch blutigem Stuhl einhergehen. Häufig kommt es zu Bauchkrämpfen oder -schmerzen, nur selten jedoch zu Übelkeit und Erbrechen. Der Bauch kann etwas empfindlich sein.
Patienten mit fulminanter Kolitis, die durch eine schwere akute Entzündung des Dickdarms und systemische Toxizität gekennzeichnet ist, haben mehr Schmerzen und erscheinen sehr krank, mit Tachykardie und abdomineller Distension und Empfindlichkeit. Wenn eine Kolonperforation auftritt, sind Peritonealzeichen vorhanden.
Diagnose der Clostridioides difficile–induzierter Diarrhö
Stuhluntersuchung auf Glutamatdehydrogenase (GDH)-Antigen und C. difficile-Toxin sowie Polymerase-Kettenreaktion für das Toxingen
Manchmal Sigmoidoskopie
C. difficile-induzierte Diarrhöe sollte bei jedem Patienten vermutet werden, der innerhalb von 2 Monaten nach Antibiotika-Einsatz oder 72 Stunden nach Krankenhauseintritt Durchfall entwickelt.
Glutamatdehydrogenase (GDH)-Antigen wird von allen C. difficile-Stämmen produziert. Der ELISA-Test (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) für das Antigen ist sensitiv und kann sehr schnell durchgeführt werden. Ein positiver Test zeigt jedoch nur das Vorhandensein des Organismus an, nicht aber, ob er toxisch ist (1).
Toxin-Tests mittels ELISA können ebenfalls schnell durchgeführt werden und sind sehr spezifisch für die aktive Erkrankung, aber nicht besonders sensitiv, so dass es eine beträchtliche Anzahl falsch-negativer Ergebnisse gibt.
Ein Nukleinsäure-Amplifikationstest (NAAT) mit Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zum Nachweis des Toxin-Gens ist sehr sensitiv für toxigene Stämme, kann aber nicht sagen, ob sie aktiv Toxin produzieren. Dieser Test bleibt nach erfolgreicher Behandlung oft positiv, sodass er bei Patienten mit bekannter Vorerkrankung schwierig zu interpretieren sein kann.
Aufgrund der Möglichkeit eines Trägerstatus werden Tests in der Regel nur bei symptomatischen Patienten (d. h. bei Patienten mit mehreren flüssigen Stühlen) durchgeführt. Aufgrund der Testeigenschaften werden in der Regel mehrere oder alle diese Tests entweder nacheinander oder auf einmal durchgeführt. Eine Strategie besteht darin, zuerst GDH- und Toxintests durchzuführen. Wenn diese übereinstimmend sind (d. h. beide positiv oder beide negativ), dann gilt die Erkrankung als bestätigt oder ausgeschlossen. Unstimmige Testergebnisse (d. h. ein positives und ein negatives) werden auf der Grundlage der Ergebnisse der NAAT-Tests geklärt (1).
Eine einzige Stuhlprobe ist in der Regel ausreichend. Ist die erste Probe negativ, sollten mindestens 7 Tage lang keine weiteren Proben eingereicht werden, es sei denn, es gibt eine klinische Veränderung und der Verdacht ist hoch. Fäkale Leukozyten sind oft vorhanden, jedoch nicht spezifisch.
Eine Sigmoidoskopie kann das Vorhandensein von Pseudomembranen bestätigen und sollte durchgeführt werden, wenn Patienten von Ileus betroffen sind oder wenn Toxinassays nicht zur Diagnose führen.
Wenn eine fulminante Kollitis, eine Perforation oder ein Megakolon vermutet wird, wird gewöhnlich eine Bauchröntgenaufnahme, ein CT oder beides durchgeführt.
Diagnosehinweis
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Behandlungder Clostridioides difficile–induzierten Diarrhö
Orales Vancomycin oder orales Fidaxomicin
Orales Vancomycin oder orales Fidaxomicin wird vom American College of Gastroenterology (1) für die Behandlung einer primären Episode von nichtschwerer C. difficile-induzierter Diarrhö empfohlen.
Fidaxomicin 200 mg oral alle 12 Stunden über 10 Tage wird von der Infectious Diseases Society of America (IDSA) und der Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) als Erstlinientherapie bei C. difficile-Infektionen empfohlen (2). Fidaxomicin verringert das Rezidivrisiko stärker als Vancomycin. Vancomycin 125 mg oral 4-mal täglich für 10 Tage ist eine Alternative (2).
Metronidazol wird nicht mehr als Erstlinientherapie für C. difficile-induzierten Durchfall empfohlen. Orales Metronidazol kann jedoch angewendet werden, wenn Vancomycin oder Fidaxomicin nicht verfügbar ist.
Vancomycin 500 mg oral oder über eine nasogastrale Sonde 4-mal täglich und Metronidazol 500 mg i.v. alle 8 Stunden werden von der ISDA/SHEA für fulminante Erkrankungen ohne Ileus empfohlen.
Liegt ein Ileus vor, kann ein Retentionseinlauf in einer Dosierung von 500 mg Vancomycin in 10 ml Kochsalzlösung 4-mal täglich rektal verabreicht werden (1).
Wenn möglicherweise verursachende Antibiotika verwendet werden, sollten sie so schnell wie möglich gestoppt werden, oder die Patienten sollten auf eine Antibiotika-Therapie umgestellt werden, die weniger wahrscheinlich C. difficile-induzierten Durchfall verursacht.
Cholestyraminharz, Saccharomyces boulardii- Hefe und Probiotika haben sich nicht als vorteilhaft erwiesen, werden aber häufig hinzugefügt.
Nitazoxanide scheint mit Vancomycin vergleichbar zu sein, wird aber in den USA meist nicht verwendet.
Bei wenigen Patienten war zur Heilung eine totale Kolektomie erforderlich.
Die Behandlung von Rezidiven
C. difficile-induzierte Diarrhöe wiederholt sich bei 15 bis 20% der Patienten, in der Regel innerhalb weniger Wochen nach Beendigung der Behandlung. Das Rezidiv resultiert oft aus einer Reinfektion (mit dem gleichen oder anderen Stamm), aber in einigen Fällen kann es auch bedingt sein durch persistente Sporen aus der Erstinfektion. Für Patienten mit rezidivierenden Infektionen empfehlen die ISDA-Leitlinien Fidaxomicin (Standard- oder Extended-Pulsed-Regime) anstelle einer Standardtherapie mit Vancomycin. Vancomycin in einer abgestuften und gepulsten Dosierung oder als Standardbehandlung sind Alternativen für ein erstes Rezidiv. Bei Patienten mit multiplen Rezidiven sind neben Fidaxomicin auch Vancomycin in einem abgestuften und gepulsten Regime, Vancomycin gefolgt von Rifaximin und eine Transplantation der fäkalen Mikrobiota eine Option (2).
Eine Infusion von Spenderkot (Fäkaltransplantation, in der Regel mittels Koloskopie) erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Heilung bei Patienten mit häufigen, Rezidiven; der Mechanismus ist vermutlich die Wiederherstellung einer normalen fäkalen Mikrobiota. Etwa 200–300 ml Spenderkot werden verwendet; die Spender werden auf enterische und systemische Pathogene getestet. Der Kot kann mit einem nasalen Duodenalsonde, Koloskop oder Einlauf infundiert werden, die optimale Methode ist nicht festgelegt worden.
Im Handel sind orale Mikrobiota-Transplantationskapseln und eine Mikrobiota-Suspension für die rektale Verabreichung erhältlich. Sie können einige Tage nach der antibiotischen Behandlung einer rezidivierenden C. difficile-Infektion verabreicht werden, um ein erneutes Auftreten zu verhindern.
Ein humaner monoklonaler Antikörper, Bezlotoxumab 10 mg/kg i.v., der einmalig verabreicht wird, bindet an das C. difficile-Toxin-B.und neutralisiert es. Er kann zur Vorbeugung rezidivierender C. difficile-induziertter Durchfälle zusammen mit der Standardbehandlung bei Patienten eingesetzt werden, bei denen es in den letzten 6 Monaten zu einem Rezidiv gekommen ist.
Verhinderung der Ausbreitung
Zur Vermeidung einer weiteren Ausbreitung von C. difficile auf andere Patienten und medizinisches Personal sind hygienische Maßnahmen essenziell wichtig.
Literatur zur Behandlung
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
2. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al: Clinical practice guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults. Clin Infect Dis 73(5):e1029–e1044, 2021. doi: 10.1093/cid/ciab549
Wichtige Punkte
Eine Antibiotikatherapie führt möglicherweise zu einer intestinalen Überwucherung von toxinproduzierenden C. difficile, was wiederum eine schwerwiegende und schwierig zu heilende Pseudomembrankolik verursachen kann.
Cephalosporine (insbesondere der 3. Generation), Penicilline, Clindamycin und Fluorchinolone stellen die größte Gefahr dar.
Die Diagnose erfolgt mit einem Stuhl-Test auf C. difficile-Antigen und Toxin und manchmal mit einem PCR-Test auf das Toxin-Gen.
Behandeln Sie mit oralem Fidaxomicin oder Vancomycin.
Rezidive sind häufig; erneute Behandlung mit Antibiotika und Erwägung einer Fäkaltransplantation oder Bezlotoxumab bei refraktären Rezidiven.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
American College of Gastroenterology (ACG): ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections (2021)
Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): Clinical practice guideline: 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults (2021)